FORME FARMACEUTICE STERILE
Calitatea microbiologică
Categoria
Puritatea microbiologică şi tipul preparatului
farmaceutic
recomandată pentru Categoria 1
-preparate obligatoriu sterile
produse farmaceutice Categoria 2
-preparate pentru aplicare locală
-preparate pentru administrare
pe cale respiratorie
Categoria 3
-preparate administrate pe cale
orală sau rectală
-preparate administrate pe cale
orală care conţin materii prime
de origine naturală (animală,
vegetală sau minerală)
Categoria 4
-medicamente pe bază de plante
compuse exclusiv din unul sau
mai multe produse vegetale
cărora:
-înainte de utilizare li se
adaugă apă fierbinte
-nu li se adaugă apă
fierbinte înainte de utilizare
Determinări de calitate
impuse
(nr. microorganisme pe gram
-determinarea sterilităţii
-microorganisme aerobe
viabile
-enterobacterii şi alte bacterii
gram-negative
-microorganisme aerobe
viabile
-enterobacterii şi alte bacterii
gram-negative
-microorganisme aerobe
viabile
-enterobacterii şi alte bacterii
gram-negative
Rezultat admis
sau pe mililitru produs)
-lipsa totală a
microorganismelor
-maxim 102 bacterii aerobe, fungi
şi levuri
-maxim 101 enterobacterii
-Pseudomonas aeruginosa absent
-Staphylococcus aureus absent
-maxim 103 bacterii aerobe
-maxim 102 fungi şi levuri
-Escherichia coli absent
-maxim 104 bacterii aerobe
-maxim 102 fungi şi levuri
-maxim 102 enterobacterii
-salmonele absente
-Escherichia coli absent
-Staphylococcus aureus absent
-maxim 107 bacterii aerobe
-maxim 105 fungi şi levuri
-Escherichia coli absent
-maxim 105 bacterii aerobe
-maxim 104 fungi şi levuri
-maxim 103 enterobacterii
-Escherichia coli absent
-salmonele absente
Clasificarea medicamentelor sterile după calea de administrare

Calea de
Tipul preparatului Administrare Observaţii
administrare
-injectabilă
-numai de
1. Preparate parenterale -perfuzabilă
uz parenteral
I. -implantare
PARENTERALĂ
2. Vaccinuri şi seruri -injectabilă -cuprind şi
-uneori perfuzie intravenoasă forme orale
3. Forme radiofarmaceutice
-picături pentru ochi sau -cuprind şi
1. Preparate oftalmice unguente administrate extern forme
pe mucoasa oculară parenterale
-preparate apoase, de volum
mare, destinate irigării
cavităţilor, leziunilor şi
2. Preparate pentru irigaţii suprafeţelor corporale, de
exemplu în timpul -numai de
II.
procedurilor chirurgicale (uz uz extern
LOCALĂ
extern)
3. Preparate administrate pe
-suspensii, pulberi, unguente
plăgi, pe arsuri sau pe pielea
etc. (uz extern)
sugarilor
-cuprind şi
4. Preparate care conţin forme orale,
-uz extern
antibiotice respectiv
parenterale
 Principiile de bună fabricaţie
(GMP–“Good Manufacturing Practice”)
a preparatelor sterile includ:

spaţii de producţie special amenajate şi pregătite înainte de

fiecare ciclu de producţie
utilizarea unor echipamente de producţie proiectate a fi uşor
curăţate şi sterilizate
 luarea tuturor măsurilor necesare pentru a reduce la minimum
contaminarea microbiană în timpul etapelor de preparare,
înainte de etapa sterilizării
 aplicarea unor proceduri de fabricaţie şi de sterilizare validate
şi bine controlate în toate etapele producţiei
recipiente de condiţionare primară preparate din materiale
rezistente la sterilizare, pregătite înainte de utilizare
implicarea unui personal calificat şi bine pregătit
 STERILITATEA. ASIGURAREA STERILITĂŢII

 Starea sterilă este definită de absenţa microorganismelor vii în

formă vegetativă sau sporulată

Sterilitatea produselor farmaceutice se asigură prin aplicarea

unor procedee de producţie corespunzătoare şi validate, care
includ în mod obligatoriu cel puţin o etapă de sterilizare

Procedeul de sterilizare se alege astfel ca produsul farmaceutic

obţinut în final să-şi păstreze integritatea şi eficacitatea terapeutică

 Se recomandă ca, atunci când este posibil, să se efectueze o

“sterilizare finală” adică o sterilizare a produsului condiţionat în
recipientul de eliberare.
 METODE DE STERILIZARE

Prin sterilizare (FR X, monografia „Sterilizare”) se înţelege

distrugerea sau îndepărtarea microorganismelor vii în formă
vegetativă sau sporulată
 Metoda de sterilizare se alege în funcţie de proprietăţile fizico-
chimice ale produselor, pentru evitarea eventualelor modificări în
calitatea acestora
1. Sterilizare cu vapori de apă sub presiune
2. Sterilizare prin căldură uscată -aceste metode permit şi
I. Metode 3. Sterilizare cu radiaţii ionizante sterilizarea în recipentul final
oficinale 4. Sterilizare cu gaze
5. Sterilizarea prin filtrare
6. Prepararea pe cale aseptică
-sterilizarea prin încălziri repetate sau tindalizare (3-4 încălziri la 70 0C, timp de 30-
60 de minute, la intervale de 24 ore)
II. Alte -sterilizarea prin încălzire la 100 0C cu vapori fluenţi (timp de 1 oră)
metode de -sterilizarea cu ultrasunete
sterilizare -sterilizarea cu raze ultraviolete (numai pentru sterilizarea încăperilor de preparare;
omologate razele UV nu penetrează sticla)
-sterilizarea cu substanţe chimice (la dezinfectarea suprafeţelor sau în compoziţia
preparatelor multidoză ca şi conservanţi)
 1.Prepararea pe cale aseptică
Acest procedeu este mai mult o metodă de prevenire a
contaminării preparatelor decât o metodă sterilizare
În cazul preparatelor care nu se pot steriliza în recipientul final,
asepsia riguroasă este o cerinţă importantă în tot timpul preparării
echipamentul de lucru al personalului, substanţele, solvenţii,
ustensilele, recipientele trebuie sterilizate în prealabil, iar operaţiile
se vor efectua în spaţii de producţie special amenajate (zone sterile)
care pot fi boxe sau blocuri sterile.

2.Procedee de dezinfecţie
Dezinfecţia este o metodă de decontaminare prin care sunt
distruse microorganismele patogene dintr-un mediu sau de pe
obiecte, cu ajutorul unor substanţe chimice (agenţi dezinfectanţi)
Aceste procedee completează prepararea pe cale aseptică şi se
referă la: personal, spaţiile de producţie şi echipamentele de
producţie
Un dezinfectant trebuie să aibă un spectru larg de acţiune, iar
concentraţia şi timpul de acţiune prevăzute trebuie să fie riguros
respectate

Se utilizează frecvent:

-soluţii în concentraţie de 2% de germicizi fenolici pentru
suprafeţele spaţiilor de lucru (pereţi, tavan, podele)
-pentru obiectele metalice se recomandă o soluţie de azotat de
sodiu 0,2% care se adaugă la soluţiile de săruri de amoniu
cuaternar şi o soluţie de bicarbonat de sodiu 0,5% care se adaugă
la germicizi fenolici, în scopul de a preveni coroziunea metalelor
-pentru dezinfecţia mâinilor se poate utiliza alcool de 60-80º

Prin combinarea agenţilor dezinfectanţi cu agenţi fizici

sterilizanţi (ultrasunete, radiaţii UV), creşte eficienţa procedeului
de sterilizare
 3.Sterilizare prin căldură uscată

Agentul sterilizant este oxigenul din aer, adus la o temperatură

crescută, care provoacă denaturarea proteinelor bacteriene, prin
oxidare

Aparat: etuvă
-încălzită electric
-izolată termic
-sistem interior
de ventilaţie
a aerului
Circulaţia aerului într-o
etuvă cu convecţie
naturală

Etuvă cu convecţie forţată

a aerului
 metoda se aplică:
-materialelor termorezistente (sticlă şi obiecte metalice);
-uleiurilor şi substanţelor grase;
-produselor rezistente la căldură (clorura de sodiu)
Produsele de sterilizat se introduc în recipiente închise
etanş, pentru a împiedica o eventuală contaminare ulterioară
Condiţiile de sterilizare (FR X):
-30 de minute la 180ºC
-1 oră la 170ºC
-3 ore la 160ºC
Timpul de sterilizare se consideră din momentul în care s-a
atins temperatura indicată de metodă
Inconveniente:
-repartizare neuniformă a căldurii;
-oxidarea obiectelor metalice (excepţie inoxul);
-alterarea şarjelor, etc.
 4.Sterilizare cu vapori de apă sub presiune

Alterarea microorganismelor se produce prin coagularea

proteinelor germenilor microbieni datorită acţiunii a trei factori:
forţa de penetraţie a umidităţii şi temperaturii, ca urmare a presiunii
la care sunt supuşi vaporii de apă
Este metoda cea mai sigură şi cea mai folosită dintre toate
prodedeele de sterilizare
 Sterilizatorul cu vapori se numeşte autoclav
-o cameră de sterilizare cu închidere etanşă;
-un generator de vapori;
-un condensator,
-o pompă de vid;
-aparate de măsură (manometre, termometre);
-o serie de componente electrice (programare, organe de comandă şi
control, înregistrator, dispozitiv de securitate).
 dispozitiv de eliminare a aerului
în faza premergătoare sterilizării
-la partea superioară
-la partea inferioară
-cu vid
  Metoda se foloseşte în special pentru:
-preparatele apoase;
-pansamente chirurgicale şi produse analoage;
-aticole din sticlă, porţelan metal.
 Procedeul necesită un mediu apos şi contactul direct al
obiectelor de sterilizat cu vaporii de apă, motiv pentru care
produsele de sterilizat se ambalează în ambalaje permeabile la
vapori, atunci când se sterilizează produse textile şi instrumente
chirurgicale.
 Între presiune şi temperatură există o strânsă corelaţie în
condiţiile în care atmosfera este saturată cu vapori de apă:
- 100ºC (0 atm)- 1 oră; 112ºC (0,5 atm)- 30 minute; 121ºC (1 atm)- 15
(20) minute; 128ºC (1,5 atm)- 10 (15) minute; 134ºC (2 atm)- 5
minute; 139ºC (2,5 atm)- 5 minute. Durata minimă a sterilizării se
măsoară din momentul în care se realizează condiţiile prevăzute
pentru sterilizare ( în practică, timpul de sterilizare se dublează).
 Inconveniente: nu se pot steriliza produse deformabile la
căldură, termosensibile sau alterabile la cald.
 5.Sterilizare cu radiaţii ionizante

se folosesc două tipuri de radiaţii: radiaţii catodice (electroni),

respectiv radiaţii de natură electromagnetică (raze )
 unitate de măsură pentru exprimarea intensităţii radiaţiilor:
“rad”-ul (un rad este egal cu energia de 100 ergi absorbită de 1 gram
de substanţă; 1 Mrad = 1 megarad = 106 rad)
 surse de radiaţii care emit radiaţii : izotopii radioactivi (ex:
60Co, 137Cs). Ca doză sterilizantă se indică 2,5 Mrad, care asigură o
sterilizare asemănătoare cu cea efectuată la autoclav la 120ºC timp
de 20 minute.
 metoda necesită instalaţii speciale: într-o astfel de instalaţie,
materialul de sterilizat, împachetat, este transportat de 2 ori, pe o
bandă rulantă, în faţa sursei de radiaţii care se află într-un spaţiu
protejat cu pereţi groşi de beton, după care părăseşte instalaţia.
razele ionizante pot influenţa însă şi stabilitatea unor substanţe
active.
 6. Sterilizare cu gaze
Este o metodă chimică de sterilizare
Agenţi gazoşi de sterilizare: oxidul de etilen (FR X),
aldehida formică, oxidul de propilenă
Produce alchilarea proteinelor, ADN –ului si ARN-ului.
 oxidul de etilen
-gaz iritant şi vezicant (echipament de protecţie şi aerisirea încăperii
de lucru), cu aerul poate forma amestecuri explozive (se foloseşte în
amestec cu alte gaze inerte); concentraţiile utile sunt: 20-1000 mg/l,
la temperaturi între 20-60ºC; în timpul sterilizării este favorabilă o
umiditate de 30-33%, care măreşte starea de hidratare a
microorganismelor
 Metoda se foloseşte pentru produsele care nu rezistă la
temperaturi ridicate şi care sunt compatibile cu gazul sterilizant (în
special pentru materiale plastice, cauciuc, mănuşi chirurgicale,
seringi, vată, tifon, truse de perfuzie şi perfuzii condiţionate în pungi
sau flacoane de material plastic). Pentru medicamente metoda este
limitată datorită unor posibile reacţii de alchilare.
7. STERILIZAREA CU UV

Radiatia ultravioleta este o componenta invizibila a radiatiei solare situata, ca lungime de unda,
intre infrarosii si radiatia X. Exista trei tipuri de lumina ultravioleta, care difera ca lungime de
unda si au efecte diferite asupra organismelor vii:
•- UV tip C - de la 100nm la 280nm;
•- UV tip B - de la 280nm la 315nm;
•- UV tip A - de la 315nm la 400nm.

•Pentru a distruge microorganismele, radiatiile UV penetreaza membrana celulelor, strabate

continutul celulei si distruge ADN-ul celular, determinand leziuni care impiedica activitatea
bacteriei si capacitatea acesteia de a se reproduce. Asadar, razele UV afecteaza materialul
biologic, fara a produce reactii chimice, doar prin intermediul energiei, de putere mare,
livrate celulelor. Microorganismele inactivate nu sunt indepartate din mediul din care se
gasesc. Deasemenea, UV nu modifica particulele sau substantele chimice din mediu, fie ele
organice sau anorganice. Efectul este dezinfectant iar la doza mare, chiar sterilizant.
 8. Sterilizarea prin filtrare
 Metoda se foloseşte în cazul soluţiilor termolabile şi este o metodă
de îndepărtare a microorganismelor din produs
 Toate operaţiile se efectuează în condiţii aseptice

 Instalaţiile de filtrare:
-filtru (material filtrant),
-suport pentru filtru
-recipiente pentru soluţia de filtrat
şi pentru soluţia filtrată

 Măririrea vitezei de filtrare:

-suprapresiune deasupra lichidului
-vid în vasul de filtrare
Tipuri principale de filtre:

-filtre din reţele poroase solide:

materiale ceramice, porţelan poros,
caolin, pământ de infuzorii, kieselgur
-bujiuri (lumânări filtrante)
-pori cu dimensiuni de 0,6-3,5 m
-exemple: filtre Pasteur, Selas, Chamberland, Berkefeld, Mandler;
ultimele duă se pot folosi pentru operaţia de prefiltare clarifiantă.

-filtre de sticlă fritată (sinterizată): sunt filtre poroase pe bază de

sticlă; au ca suport pâlnii de sticlă de care se sudează placa poroasă;
exemple comerciale: Schott, Jena, notate G-G7, M, F; cel mai
frecvent filtrarea se face sub vid
-filtre cu membrană:
-material filtrant pe bază de derivaţi
de celuloză asociaţi cu polimeri sintetici;
-au forma unor discuri subţiri
şi fine cu pori de 14-0,025 m;
-sunt de diferite diametre
-se aplică pe suporturi rezistente;
-denumiri comerciale: Millipore, Sartorius, Gelman, Holder,
Szigmondy; filtrarea se efectuează sub vid.

Integritatea filtrelor se controlează atât înainte cât şi după

filtrare. Uneori este necesară o prefiltrare pe un filtru clarifiant
înaintea filtrării sterilizante, pentru a evita fenomenul de colmataj.
Produsul filtrat se introduce, în condiţii aseptice, în recipiente în
prealabil sterilizate, care apoi se închid etanş.
 VERIFICAREA EFICACITĂŢII
PROCEDEULUI DE STERILIZARE

-tuburi de control: sunt tuburi de sticlă închise la ambele capete,

umplute cu substanţe chimice care topesc la o anumită
temperatură (ex: acidul benzoic la 120ºC); nu dau indicaţii cu
privire la timpul în care s-a menţinut această temperatură

-indicatori biologici (FR X):

-culturi de spori ale unor microorganisme test
-suspensii de spori în apă, medii de cultură însămânţate sau
purtători de spori (spori inoculaţi pe benzi de hârtie de filtru)
-preparate comerciale: benzi Spordi, benzi Oxoid, tuburi Attest
- sunt caracterizaţi prin valoarea D care reprezintă valoarea unui
parametru de sterilizare (durată sau doză absorbită) necesare
pentru a obţine o reducere de 90% a numărului iniţial de
microorganisme viabile.
 PREPARATE PARENTERALE
(PARENTERALIA)

1. DEFINIŢII ŞI GENERALITĂŢI
sunt preparate sterile destinate administrării prin injectare,
perfuzare sau implantare în corpul uman
gr. “par” = în afară de, “enteron” = intestin
gr. “parenthitenai” = a injecta
Categoria medicamentului Forma farmaceutică Administrare

-soluţii sterile
1. Preparate injectabile -emulsii sterile -injectabilă
-suspensii sterile
-soluţii apoase sterile
2. Preparate perfuzabile -emulsii sterile în care -perfuzie intravenoasă
apa este faza externă

3. Concentrate pentru
preparate injectabile sau -soluţii sterile -după diluare sau
perfuzabile dispersare într-un
solvent adecvat se
4. Pulberi sau administrează
comprimate pentru -pulberi sterile injectabil sau
preparate injectabile sau -comprimate sterile perfuzabil
perfuzabile
-preparate solide
-sunt forme solide
sterile de mărime şi
dozate cu cedare
5. Implante formă adecvată
controlată care se
implantării
administrează sub piele
parenterale
 CONDIŢII DE CALITATE FARMACEUTICĂ SPECIFICE
MEDICAMENTELOR PARENTERALE

 condiţii obligatorii de calitate: sterilitate, apirogenitate, lipsa

particulelor insolubile (în cazul soluţiilor) şi inocuitate
 când este cazul: stabilitate, izotonie, izoionie, izohidrie,
capacitate tampon şi toleranţă la locul administrării.

Sterilitatea şi apirogenitatea preparatelor parenterale

sunt direct dependente de:
-puritatea materiilor prime: substanţe medicamentoase,
substanţe auxiliare (solvenţi, vehicule, adjuvanţi, aditivi);
-puritatea recipientelor de condiţionare primară;
-condiţii de fabricare: spaţii de producţie special amenajate cu
zone sterile;
-procese tehnologice adecvate, în flux continuu;
-metoda de sterilizare utilizată.