COMPRIMATE:

Aspecte practice moderne privind formularea,

prepararea și condiționarea comprimatelor în
scopul asigurării calității lor

Profesor coordonator Farmacist rezident

Conf. univ. dr. farm. pr. Nicolescu Lorena
Florentina Roncea
 COMPRESSI. TABULETTAE.
COMPRIMATE

• Conform FRX, comprimatele sunt preparate farmaceutice solide care conțin

doze unitare din una sau mai multe substanțe active; se obțin prin
comprimarea unui volum constant de substante active, asociate sau nu cu
substanțe auxiliare și sunt destinate administrării pe cale orală.
• Comprimatele pentru administrare pe cale orală se înghit (ca atare sau după
dizolvare sau dispersare prealabilă în apă, cu sau fără efervescență) sau se
mențin în gură.
Clasificare:
Comprimatele se clasifică în funcție de diferite criterii:
- Dependent de numărul de substanțe medicamentoase, se deosebesc comprimate simple și compuse;
- În funcție de solubilitatea în apă și permeabilitatea substanțelor active, pot fi:
- Comprimate cu substanțe active din clasa I (sistemul de clasificare biofarmaceutică): cu solubilitate mare și
permeabilitate mare: teofilină, ketoprofen, propranolol clorhidrat, verapamil;
- Comprimate cu substanțe active din clasa II: cu solubilitate mică și permeabilitate mare: naproxen, piroxicam,
griseofulvină, ciclosporină;
- Comprimate cu substanțe active din clasa III: cu solubilitate mare și permeabilitate mică: ranitidină, cimetidină,
captopril, atenolol;
- Comprimate cu substanțe active din clasa IV: cu solubilitate mică și permeabilitate mică: furosemid,
hidroclorotiazidă, mebendazol.
- În funcție de formă, se deosebesc comprimate: rotunde, ovale, oblonge, mai rar: pătrate, hexagonale, triunghiulare sau
dreptunghilare
- În funcție de modul de formulare FRX:
- Comprimate neacoperite (compressi);
- Comprimate acoperite (compressi obducti).
- În funcție de viteza de eliberare a substanței active:
- Comprimatele cu eliberare convențională (clasică);
- Comprimate cu eliberare modificată.
- În funcție de modul de administrare:
- Comprimate care se administrează ca atare prin înghițiere;
- Comprimate pentru soluții;
- Comprimate pentru dispersii;
- Comprimate efervescente;
- Comprimate orodispersabile;
- Comprimate masticabile;
- Comprimate care se sug.
FORMULAREA COMPRIMATELOR

Formularea urmărește, în principal, realizarea de comprimate care sa indeplineasca urmatoarele criterii:

1. exactitate si uniformitate a continutului de substanta activa pe fiecare unitate de dozare si de la un lot de fabricare la altul;
2. dizolvarea optima a substantei active, deci disponibilitate din forma farmaceutica pentru absorbtie, compatibila cu calea de
utilizare destinata(de exemplu, eliberare imediata sau prelungita).
3. stabilitate fizico-chimica, ce include stabilitatea substantei active, dezagregarea, viteza si timpul de dizolvare a substantei
active din comprimate pentru o perioada de timp lunga;
4. acceptabilitatea pacientului:pe cat posibil, produsul final trebuie sa aiba un aspect atractiv, forma,marime adecvata,culoare,
gust etc. ,in scopul de a mari complianta cu regimul de dozare prescris;
5. posibilitati de fabricare avantajoasa: formularea trebuie sa permita o productie eficienta, practica, cu randament bun si la un
pret de cost mic
FACTORI CARE INFLUENTEAZA
FORMULAREA COMPRIMATELOR

In etapa de formulare a comprimatelor, se vor avea in vedere:

- tipul,marimea si forma comprimatelor;
- calea de administrare a comprimatelor;
- proprietatile materiilor prime;
- procedeul de fabricare, ambalare,depozitare a comprimatelor;
- utilizarea inteligentei artificiale.
OBIECTIVELE FORMULARII
COMPRIMATELOR
Pentru a indeplini criteriile de calitate, formularea comprimatelor are ca obiective
urmatoarele aspect principale
- comprimarea amestecului de pulberi, granule sau pelete si obtinerea unui compact
solid cu rezistenta mecanica adecvata, numit comprimat sau tablet;
- asigurarea stabilitatii fizice, chimice si microbiologice a comprimatelor in timp;
- realizarea caracterelor subiective;
- inocuitate, toleranta si eficacitate terapeutica.
COMPRIMAREA MATERIALULUI SI OBTINEREA COMPACTULUI
SOLID CU REZISTENTA MECANICA CORESPUNZATOARE

• Scopul principal al formularii il reprezinta comprimarea materialului solid, sub forma de

pulbere, granule sau pelete si obtinerea unui compact solid, coerent, de forma
determinate, cu rezistenta mecanica.
• Procesul de comprimare este, de fapt, format din doua procese fizice:
• - compresibilate ce reprezinta capacitatea unei pulberi de a-si micsora volumul sub
actiunea unei presiuni si
• -compactibilitate, capacitatea materialului pulverizat de a fi presat intr-un compact solid,
cu rezistenta mecanica mare la ambalare, transport, depozitare
 ASIGURAREA STABILITATII FIZICO-CHIMICE
SI MICROBIOLOGICE A COMPRIMATELOR IN
•
TIMP
Ca forme farmaceutice solide, compacte, comprimatele sunt mai stabile din punct de vedere fizico-chimic decat pulberile, deoarece
acestea expun o suprafata de contact mica la actiunea agentilor atmosferici.
• Comprimatele stabile trebuie sa-si mentina calitatile initiale:forma, marimea,greutatea, culoarea,aspectul, in conditii normale de
transport si depozitare
• Cu toate acestea, in timp, comprimatele pot suferi modificari fizico-chimice, care afecteaza calitatea produsului si, implicit,
eficacitatea, sub influenta actiunii unor factori ca: umiditate, lumina, caldura, oxigen din aer etc.
• Instabilitatea fizica se evalueaza prin determinarea rezistentei la sfaramare, inca din etapa de formulare, cat si pe produsul industrial,
cu ajutorul aparatelor care testeaza pierderile de material prin abraziune.
• Duritatea comprimatelor etermina cu aparate adecvate
• Instabilitatea chimica poate fi urmarita prin aprecierea modificarilor culorii, aparitia de pete, pe suprafata comprimatelor sau in
interiorul lor. Umiditatea poate influenta schumbarea culorii, favorizeaza lipirea comprimatelor intre ele si degradarea substantelor
active, prin hidroliza si oxidare. Oxigenul si lumina actioneaza nefavorabil asupra comprimatelor cu substanta fotosensibile si
produc aparitia de pete, colorarea comprimatelor, in urma degradarii substantelor active. Evitarea actiunii luminii si oxigenului se
asigura prin conditionarea comprimatelor in recipient de sticla de culoare bruna, plastomer opac, inchise etans sau folii de aluminiu
ori plastomer opac.
• Testul de dezagregare a comprimatelor se poate utiliza pentru a detecta periodic schimbarile in caracteristicile fizico-chimice ale
acestora, care se vor corela cu vitezele de dizolvare in vitro
REALIZAREA CARACTERELOR SUBIECTIVE

• Acest obiectiv al formularii are ca scop obtinerea unor caractere subiective, care sa creasca complianta,
mai ales, in cadrul comprimatelor orale, administrate pe mucoasa buco-faringiana, comprimatele
efervescente sau cu dizolvare rapida in apa, inainte de administrare:
- aspect
- gust
- miros
- culoare
• In formulari se asociaza aromatizanti, edulcoranti si coloranti, care sa acopere gustul neplacut al unor
componente sau sa confere un gudt atractiv
INOCUITATE, TOLERANTA, EFICACITATE
TERAPEUTICA
• Toate materiile prime utilizate in formularea si fabricarea comprimatelor trebuie sa corespunda
conditiilor de calitate impuse de normele in vigoare; in plus, trebuie sa fie netoxice si nealergenice
• Aceste da se obtin din etapa de preformulare. Deoarece majoritatea comprimatelor se administreaza
pe cale perorala, se impune evaluarea sigurantei atat a noilor substanta active, cat si a excipientilor
noi, prin control toxicologic
• Formulele farmaceutice din generatii mai noi(cu viteza de cedare controlata), din care fac parte si
comprimatele, pot fi fabricate doar cu excipienti cu proprietati noi care sa le asigure caracteristicile
de cedare dorite. In categoria excipientilor noi, sunt incluse trei tipuri de substante auxiliare:
- excipienti: entitati chimice noi, cum ar fi ciclodextrinele, lactitolul;
- excipienti traditionali modificati: carboximetil amidon, croscarmeloza, crospovidona
(superdezagreganti)
- combinatii de excipienti (excipienti coprocesati)
INTELIGENTA ARTIFICIALA SI FORMULAREA
COMPRIMATELOR

• In formarea clasica a comprimatelor, se efectueaza numeroase experiente

pentru a selecta formula de comprimate optimizata.
• Scopul inteligentei artificiale consta in programarea calculatoarelor pentru
efectuarea unor sarcini care necesita inteligenta ca in procesele cognitive
umane.
MATERIILE PRIME
Pentru formularea și fabricarea comprimatelor, se utilizează:
• Substanțe medicamentoase;
• Substanțe auxiliare;
• Materiale și recipiente de condiționare – ambalare
Substanțe medicamentoase
Marea majoritate a substanțelor medicamentoase solide pot fi supuse presării și
transformate în comprimate.
Unele dintre substanțele solide, cum ar fi substanțele delicvescente, se presează mai dificil.
Substanțele lichide (tincturile, extractele fluide, uleiurile volatile etc.) pot fi formulate și
obținute sub formă de comprimate numai în cantități mici și asociate cu substanțe auxiliare
solide adecvate. Dintre substanțele medicamentoase cu doză terapeutică mare, doar câteva
dintre ele pot fi comprimate fără o prelucrare anterioară, de exemplu: clorura de sodiu sau
de potasiu, bromura de sodiu, metenamina.
SUBSTANȚE AUXILIARE
Excipienții utilizați pntru fabricarea comprimatelor pot fi clasificați
în următoarele clase:
- diluanți sau de umplere;
- agenți lianți, adezivi sau de legare;
- agenți dezagreganți și agenți superdezagreganți;
- agenți antifricționali (lubrifianți, glisanți, antiaderenți);
- agenți modificatori ai dizolvării sau agenți pentru eliberare
controlată;
- agenți formatori de film;
- agenți absorbanți;
- aromatizanți;
- edulcoranți;
- coloranți;
- umectanți;
- antioxidanți;
- conservanți.
FAZELE PROCESULUI TEHNOLOGIC DE
FABRICARE A COMPRIMATELOR

• In functie de proprietatile materialului utilizat, metodele de comprimare se

pot clasifica astfel:
• Metoda de comprimare directa
• Metode de comprimare indirecte:
- prin granulare uscata(brichetare)
- prin granulare umeda( granulare, sferonizare)
AVANTAJELE COMPRIMARII DIRECTE

- este un procedeu economic, cu un numar redus de operatii farmaceutice

- calitatea superioara a comprimatelor obtinute prin aceasta metoda privind rezistenta mecanica,
densitatea, stabilitatea fizico-chimica si eliberarea substantei medicamentoase, comparativ cu alte
metode de comprimare;
- imbunatatirea stabilitatii comprimatelor, datorita excluderii umiditatii si caldurii in procesul tehnologic;
- utilizarea unei zone largi accesibile de substante auxiliare: diluanti, aglutinanti, dezagreganti;
- optimizarea dezagregarii comprimatelor: substanta active se dizolva mai bine dintr-un comprimat
fabricat prin metoda comprimarii directe;
- procedeul comprimarii directe este o metoda de electie pentru fabricarea comprimatelor efervescente
Comprimarea directa se utilizeaza pentru trei tipuri de formulari:
1. Formulari de comprimate numai din substante cristaline.
Acest grup de substante include
- sarurile anorganice:
- saruri de potasiu: cloratul, clorura, iodura, bromura,azotatul si permanganatul
- alte substante: clorura de sodiu, clorura de amoniu, acidul boric, boraxul, bicarbonatul de sodiu

- substante organice: metenamina, unele extracte vegetale

2. Formulari de comprimate cu substante medicamentoase in cantitati mari

Un alt grup de substante medicamentoase ca: aspirina, paracetamolul, ropifenazona,acidul ascorbic,

prezente in cantitati relative mari in masa comprimatului, pot fi comprimate direct, dupa ce au fost, mai
intai amestecate cu substante auxiliare

3. Formulari cu comprimate in care substanta activă este componentul minor

METODA DE COMPRIMARE DIRECTA

• Reprezinta procesul tehnologic prin care comprimatele se obtin prin presarea unui amestec solid, format din
substante medicamentoase si substante auxiliare(diluanti, lianti,dezagreganti, lubrifianti)
• Etapele procesului tehnologic, prin comprimare directa
- livrare materii prime
- cantarire
- pulverizare
- cernere
- amestecare
- comprimare
În mare, in procesul de comprimare directă, care este simplu, componentele sunt amestecate impreuna si apoi
presate. Uneori este necesară adaugarea unor substante auxiliare - lubrifiant, aglutinant, dezagregant, alături
de diluant.
Procesul nu implica utilizarea unui lichid si deci elimina etapa de uscare si evita cheltuielile mari de energie
In scopul de a obtine amestecuri omogene, particulele de substante medicamentoase si excipienti, trebuie sa aiba
marimea si densitatea cat mai apropiate, pentru a nu separa
Pentru a realiza o uniformitate optima a pulberii, este necesara o amestecare de cel putin 15 minute
Metode de comprimare indirectă

Metoda de comprimare prin intermediul granulării uscate

Granularea uscata este o metoda de granulare preferabila in cazul materialelor termolabile sau sensibile la
umiditate, deoarece, in acest tip de granulare, nu se utilizeaza caldura si nici umidittatea.
Metoda de granulare uscată se mai numește precomprimare, comprimare dură sau brichetare.
Avantajele granulării uscate:
- După procedeul de comprimare directă, metoda de comprimare prin intermendiul granulării uscate este
procedeul cel mai economic de fabricare al comprimatelor, deoarece necesdită mai puțin timp decât pentru
fabricarea prin intermediul granulării umede;
- Este un proces tehnologic continuu, alcătuit din câteva etape și necesită un consum de energie redus, datorită
eliminării perioadei de uscare;
- Se poate aplica și pentru componentele care mnu prezintă proprietăți suficiente de legare sau coeziune, prin
asociere cu excipienți solizi, adecvați;
- Este o metodă de elecție pentru granularea substanțelor hidrolizabile și a celor termolabile

Dezavantaje:
- Eroziunea particulelor și fenomenul de segregare în timpul amestecării, cu consecințe asupra uniformității
compactului;
- Formarea unui volum mare de pulbere reziduală ce necesită reciclare;
- Randament scăzut, în special în cazul prelucrării prin brichetare
Dintre produseșe care sunt supuse granulării, prin această metodă amintim:
- Acidul acetilsalicilic, acetaminofen, acid ascorbic, clorhidratul de tiamină, hidroxidul de magneziu și alți
compuși antiacizi;
- Pulberile pentru comprimatele efervescente;
- Produsele colorate

Granularea uscată se realizează prin compactarea pulberii sub acțiunea unei presiuni mari când se manifestă
forță de legătură între particule, prin contactul diresct între suprafețele acestora. Fazele procesului
tehnologic, prin metoda de granulare uscată:
- Livrarea materiilor prime;
- Cântărire;
- Pulverizare, cernere;
- Amestecare / omogenizare;
- Prima comprimare (brichette sau compactare);
- Sfărâmarea brichetelor, cernere, selecționare;
- Amestecare cu excipienți (lubrifiere);
- A doua comprimare;
- Condiționare / ambalare.
Substanța activă se amestecă cu excipientul diluant și o parte din lubrifiant; unul din componente – substanța
activă sau diluantul trebuie să prezinte proprietăți coezive. Amestecul de pulberi conține o cantitate mare de
aer; sub presare, aerul este eliminat și se obține un compact dens. În granularea uscată, se folosesc aceeași
excipienți utilizați și în granularea umedă sau comprimarea directă, cu mențiunea că în granularea uscată, de
cele mai multe ori, substanța medicamentoasă este componentul majoritar al compactului, în timp ce
dezagreganții și lubrifianții apar în cantități foarte mici.
Metoda de comprimare prin intermediul granulării umede

Majoritatea puberilor nu pot fi comprimate direct, deoarece ele nu au proprietăți caracteristice de legate
împreună într-o unitate comună, nu posedă proprietăți de lubrifiere și dezagregare necesare pentru
comprimare.
În principal, în amestecul de pulberi, se adaugă diferiți excipienți solizi, lichizi care au rolul de a lega
particulele împreună, cu formarea de granule, în care substanța medicamentoasă este localizată în interiorul
acestora și nu mai separă; în plus se reduce și formarea de praf.
În procesul de legare, sunt implicate următoarele fenomene:
- Formarea de punți cristaline cu ajutorul liantului în timpul uscării;
- Formarea structurii rezistente prin solidificarea liantului după uscare;
- Distrugerea și legarea particulelor în timpul comprimării

Granularea umedă oferă următoarele avantaje:

- Se obține un amestec omogen, prin care se previne separarea componentelor;
- Crește densitatea masei de pulbere și astfel se asigură volumul de pulbere necesar care să umple matrița;
- Îmbunătățește curgerea prin creșterea mărimii particulelor, deoarece particulele mari curg mai rapid decât
cele mici;
- Coeziunea și compresibilitatea pulberilor este îmbunătățită datorită soluției de liant, care acoperă
particulele pulberilor individual, contribuind la aderarea lor în granule;
- Substanțele active, care au doze mari și curgere slabă și/sau compresibilitate joasă, por fi granulate prin
metoda granulării umede pentru a obține curgerea și coeziunea corespunzătoare pentru comprimare;
- O mare varietate de pulberi poate fi prelucrată împreună într-o singură serie și, în acest mod, proprietățile
lor fizice individuale sunt modificate pentru a facilita comprimarea
Dezavantajele granulării umede:
• fiecare fază a procesului tehnologic este complicată;
• cel mai mare dezavantaj al granulării umede constă în costurile înalte de fabricare, deoarece necesită spațiu,
timp, echipament de producție complicat;
• dificultăți de control și validare;
• efecte adverse potențiale la temperatură, timp și viteză de uscare asupra stabilității substnțelor active și
distribuției în timpul uscării;
• sunt posibile pierderi însemnate de produs pe parcursul fabricării;
• există o posibilitate de contaminare microbiană, mai mare decât la comprimarea directă;
• Prezintă probleme de transfer a materialului, implicând prelucrarea masei lipicioase de liant;
• Poate întârzia dizolvarea materialului substanțelor active din granule, după dezintegrarea comprimatului, dacă
materialul nu a fost corect formulat și procesat.

În metoda granulării umede, componentele formulării sunt procesate astfel: substanțele solide sunt pulverizate și
prelucrate sub formă de pulbere compusă, care apoi este umectată cu un lichid aglutinant care va aglomera
pulberea. Masa umedă este transformată în granule care sunt uscate și selecționate. Se adaugă librifiantul și
dezagregantul, apoi amestecul solid este comprimat.
Fazele procesului de fabricare sunt:
- livrarea materiilor prime;
- cântărirea substanțelor solide, pulverizare, cernere;
- amestecarea componentelor, formarea pulberii compuse;
- prepararea soluției de aglutinant;
- granularea umedă care are patru faze;
- amestecarea granulelor selecționate cu agenții: lubrifiant, glisant, dezagragant, antiaderent și aglutinant
solid pentru a forma un produs „curgător” și compactabil;
- comprimarea amestecului.

Substanțele medicamentoase și auxiliare sunt cântărite, pulverizate, separat prin măcinare și uscare.
Deasemena, substanța activă, în doze mici poate fi suspendată sau dizolvată într-un lichid și adaugată în
excipientul diluant.
Componentele se amestecă în timp optim; prelungirea amestecării poate avea ca rezultat obținerea unui
produs nedorit, mai ales dacă s-a adăugat și o cantitate de lubrifiant.
În această etapă, substanța activă se amestecă inițial cu un diluant. Unele substanțe se administrează în doze
mici, de câteva miligrame sau mai puțin, care sunt dificil de preparat sub formă de comprimate, de aceea
este necesară creșterea masei de pulbere. Creșterea celui mai frecvent diluant utilizat este lactoza, urmată de
fosfatul de calciu dibazic.
Etapa de granulare umedă are patru faze principale:
1. Aglomerarea (umectarea) masei de pulbere compusă;
2. Granularea propriu-zisă;
3. Uscarea granulelor umede;
4. Selecționarea granulelor uscate (măcinare, sortare).

1. Aglomerarea (umectarea) masei de pulbere compusă, cu soluția de liant sau cu solventul de granulare. Aceasta
se efectuează sub agitare.
Factorii care afectează umectarea sunt:
- Solubilitatea pulberii;
- Dimensiunea relativă și forma particulelor pulberii;
- Gradul de finețe al pulberii;
- Vâscozitatea liantului;
- Tipul de agitare.
În granularea umedă, procesul de mărire a particulelor se poate obține prin două mecanisme diferite:
- Primul caz și cel mai utilizat îl constituie adăugarea unei soluții de liant, aglutinant, numit și agent de
granulare, peste amestecul de pulberi solide;
- În al doilea caz, solidul poate fi dizolvat în lichidul de granulare, operație urmată de evaporarea fazei lichide.
2. Granularea propriu-zisă constă în trecerea masei umede prin sită, cu formarea de granule.
Masa umedă se transformă în granule prin diferite procedee. Comun tuturor metodelor este masa umedă care este granulată
mecanic prin site sau prin discuri perforate, pentru a forma granule.
Se utilizează, în general, trei procedee de obținere a granulelor, prin: presare, tăiere și agitare.

3. Uscarea granulelor umede constituie cea de a treia etapă a procesului de granulare umedă.
Granulele obținute sunt umede și din ele trebuie eliminat lichidul, deoarece apa, mai ales, influențează negativ stabilitatea
fizico-chimică a acestora, dar scade și proprietățile de curgere, granulele fiind lipicioase.
Pentru a evapora apa, este nevoie de energie prin furnizarea de căldură. Timpul de uscare va fi mai scurt, dacă granulele
sunt mici și stratul lor este mai subțire.
Substanțele termolabile trebuie uscate la o temperatură scăzută. În general, temperatura de uscare este de 50 0C, dar se poate
ajunge și la 80-900C pentru substanțele termostabile preocesate în granule.

4. Selecționarea granulelor
Această fază este necesară, pentru că granulele formate după uscare pot fi aglomerate și conțin și o cantitate mare de
pulbere aderentă. Acest exces de pulbere determină un dozaj neuniform în matriță și rezulta comprimate cu rezistență
mecanică slabă. Granulele mici conduc la comprimate cu masa mai uniformă și rezistență mecanică înaltă, dar cu un timp
de dezagregare lung și o friabilitate redusă.
În general, forma sferică a granulelor conduce la comprimate adecvate.
Pe lângă forma și mărimea granulelor, exigențele de calitate se referă la:
- Capacitatea de curgere în matriță;
- Conținutul de apă;
- Porozitatea;
- Factorul de umplere (raportul dintre greutatea granulelor în grame și volumul ocupat în cm 3).
CONDIȚIONARE – AMBALARE

Aceasta reprezintă ultima etapă a procesului tehnologic de fabricare a comprimatelor.

Ambalajele trebuie să îndeplinească o serie de condiții:
- rezistență mecanică în timpul depozitării și manipulării;
- să protejeze medicamentul pe toată durata de valabilitate până la administrare, față de factorii externi: aer,
oxigen, temperatură, umiditate, lumină;
- flexibilitate;
- prelucrare facilă în procesul de formare;
- inerție față de componentele comprimatelor și impermeabilitate;
- identificarea produsului.

Pentru recipiente și ambalaje, se utilizează materiale variate: hârtie, carton, sticlă, plastomeri, metal: aluminiu și
staniol, singure sau asociate în complecși.
Există două tipuri principale de condiționare a comprimatelor:
1. condiționare multidoze: comprimatele sunt introduse în recipiente de sticlă, plastomer, metal sau pungi de
hârtie;
2. Condiționare unidoză. Se utilizează, în principal, două tipuri de condiționare unidoză:
- Folii de tip blistere cu alveole pe bază de: aluminiu, staniol, hârtie, plastomeri;
- Folii de tip benzi obținute prin termosudare, din hârtie cerată, plastomeri sau hârtie.
BIBLIOGRAFIE

1. Iuliana POPOVICI, Dumitru LUPULEASA: „Tehnologie farmaceutică volumul 3” – editura POLIROM

2009, pag. 385 – 508;
2. „Farmacopeea Română” – ediția a X-a, editura MEDICALĂ, București 2008.