11/27/2022

Factorii patologici
Biofarmacie
1
Aspecte generale:

11/27/2022
 Stările patologice pot să modifice:
- parametrii farmacocinetici
- concentraţiile de stare staţionară ale SM

 Putem realiza o posologie individualizată în

funcţie de gradul de modificare a parametrilor
farmacocinetici de către afecţiunea respectivă

2
Afecţiuni gastro-intestinale

11/27/2022
 Calea orală de administrare a medicamentelor se
bazează pe procesele naturale prin care organismul
obţine principalii factori nutritivi.
 Transferul SM prin membranele biologice poate fi
influenţat de variabilele fiziologice, specifice locului
de absorbţie: pH
secreţii digestive
motilitate gastro-intestinală
activitate enzimatică
flux sanguin
afecţiunile gastro-intestinale 3
Motilitatea gastro-intestinală

11/27/2022
 este încentinită în gastrita atrofică, stenoza pilorică,
pancreatită, ulcer gastric
 Este accelerată în colecistita calculară, ulcer duodenal,
gastroenterostomie, în stres.
 Un tranzit intestinal rapid(diaree) poate micşora absorbţia SM
 Absorbţia SM – difuzie pasivă; transferul SM este direct
proporţional cu gradientul de conc. şi coeficientul lipide/apă al
SM
 Conform teoriei partiţiei:
- absorbţia optimă - acizi slabi în stomac
- absorbţia optimă - baze slabe în intestin
 Absorbţia optimă – în intestin – suprafaţa mare
 Orice factor care accelerează evacuarea stomacului în intestin
grăbeşte absorbţia, şi invers 4
Afecţiunile stomacului – pot influenţa
absorbţia SM

11/27/2022
 Exemplu:
- aclorhidria a crescut absorbţia ASA ca urmare
a creşterii vitezei de dizolvare.
Nu influenţează absorbţia Pen.V, TC, cefalexinei

 Spasmul piloric – prelungeşte timpul de retenţie

a SM în stomac – influenţează absorbţia SM

5
 Intervenţii chirurgicale – influenţează
absorbţia SM

11/27/2022
 Direct – prin reducerea suprafeţei disponibile pt.
absorbţie
 Indirect – prin modificările ce le antrenează în
motilitatea gastro-intestinală şi secreţiile digestive
E.g. -micşorarea absorbţiei cefalexinei,nitrofurantinei,
sulfametoxazol.
- Nu sunt modificări la absorbţia ampicilinei,
digoxinei, TC.
 Şuntul intestinal în obezitate (îndepărtarea unei
părţi a intestinului subţire) nu modifică absorbţia SM
6
Afecţiunile intestinului subţire

11/27/2022
 Boala celiacă = infantilism intestinal = afecţiune
glutenică – diaree cronică recidivantă, denutriţie –
intoleranţă la gliadină, fracţiune a glutenului –
afectează sistemul imun – sindrom de malabsorbţie

 Boala Crohn – enterită regională- inflamaţia

colonului – transmitere genetică - sindrom de
malabsorbţie.

7
 Afecţiunile intestinului subţire

11/27/2022
- Grăbeşte cedarea SM pt.
absorbţie la nivelul intestinului
subţire
- Creşte transferul SM care se
absorb prin transport pasiv
Creşte viteza de
Boala celiacă - Deficienţe enzimatice vor duce
evacuare a conţinutului
la o hidroliză insuficientă a SM
stomacal
vor creşte absorbţia în stare
nemodificată
- Reducerea ciclului enterohepatic
va micşora absorbţia SM care
necesită emulsionare sau
solubilizare la absorbţie
8
 Afecţiunile intestinului subţire

11/27/2022
- Îngroşarea
peretelui - Reducerea suprafeţei de absorbţie
intestinal - Diminuarea difuziei
Boala Crohn - Reducerea vitezei de tranzit
- Floră microbiană intestinal
anaerobă

9
Afecţiunile intestinului gros

11/27/2022
 Influenţează absorbţia SM administrate pe cale
rectală
 Afecţiuni: colite, diaree, obstrucţie intestinală,
constipaţie – malabsorbţie SM
 Exemple: - micşorarea absorbţiei Ampi

 Concluzie: viteza de absorbţie SM modificată în

funcţie de evacuarea conţinutului stomacal

10
 Influenţa unor afecţiuni gastro-intestinale asupra absorbţiei SM

Afecţiunea Influenţa absorbţiei SM

Absorbţie crescută

11/27/2022
Aclorhidrie ASA
Postgastrectomie Cefalexin, alcool, Pen.V
Boala celiacă ASA,cefalexin, clindamicină, co-
trimoxazol, eritromicină, etinil-
estradiol, fusidat de Na
Boala Crohn
Clindamicină, co-trimoxazol,
eritromicină, β-blocante

Absorbţie micşorată
Aclorhidrie Pen.V, TC, Vit.B12
Postgastrectomie Acid folic, Fe
Pancreatită Vit.B12, Pen.V
Diaree Preparate cu cedare prelungită

11
Afecţiuni hepatice – vezi prezentare
Chereches Laura - rezi

11/27/2022
 ficat – organ de eliminare SM

 Eliminare hepatică – biotransformare SM

 Determină conversia SM:

 în metaboliţi mai activi (prednisolon - prednison)

 în metaboliţi mai puţin activi şi polari

12
Plasamentul ficatului

11/27/2022
13
Biotransformarea SM în ficat

11/27/2022
Faza II
Conjugarea SM
Eliminare
modificate –
ex. acetilare

Faza I
Oxidare, 14
Reducere
Hidroliză
Aspecte fiziologice ale captării hepatocitare

Ficatul influenţează și absorbţia/eliminarea SM

11/27/2022

 SM lipofile – traversează liber peretele hepatocitului
 SM hidrofile – nu sunt metabolizate în ficat,
eliminate renal
 Cantitatea SM preluată de hepatocit depinde de
tipul de transfer
 SM care difuzează liber – depinde de concentraţie
 SM care depind de transportor(T) – viteza depinde
de raportul T/SM – când este crescut hepatocitele
captează o cantitate mare de SM
 Expresia cantitativă a eliminării hepatice este
Clhepatic – Vsânge epurat de ficat/timp
15
 Efectul primului pasaj hepatic

11/27/2022
SM administrată Absorbţie Circulaţia
Ficat
oral gastrointestinală sistemică

Dacă SM este metabolizată de către enzimele hepatice, doar o parte ajunge în

circulaţia sistemică. – primul pasaj hepatic

Doza care ajunge în ficat poate fi mai mică decât cea administrată per os,
datorită - unei absorbţii incomplete
- primului pasaj intestinal.

16
Consideraţii clinice
 Afecţiunile ficatului - inflamatorii
- degenerative

11/27/2022
- neoplazice
 Se modifică - structura parenchimului

- funcţia metabolică
- excreţia biliară
- hemoperfuzarea
 În afecţiuni hepatice – acumularea SM după doze
repetate – efecte nedorite, mai ales când prin
metabolizare se formează metaboliţi activi.
 Scheme de tratament individualizate.

 Afecţiunile colestatice – întrerup excreţia biliară.

 Scor Child-Pugh - https://www.mdcalc.com/child-pugh-

17

score-cirrhosis-mortality
 Insuficienţa cardiacă

11/27/2022
Mecanismele

insuficienţei cardiace:
În terapia
- performanţa inimii scade
Incapacitatea medicamentoasă
- retenţia hidrosalină
de asigurare este influenţată
- creşterea debitului cardiac Absorbţia
a debitului sanguin
- masa miocardului creşte Şi
- creşte contractibilitatea Distribuţia SM
miocardului

18
 Absorbţia SM în insuficienţa cardiacă
Se modifică viteza şi mărimea absorbţiei SM

11/27/2022
Administrare i.m.

Micşorarea
Vasoconstricţia mediată fluxului Micşorarea vitezei de
de SNV sanguin absorbţie a SM
muscular

Administrare per os
- Reduce
motilitatea
Hipoperfuzare Absorbţia orală
Performanţa inimii Intestinală
tisulară incetinită
scade -Creşte durata
tranzitului

19
DAR, biodisponibilitatea poate să crescă sau să se diminue în funcţie de
proprietăţile SM.
Distribuţia SM în insuficienţa cardiacă

11/27/2022
SM ajunge în
creier şi miocard

Reducerea vitezei
şi mărimii SM
Modificarea debitului distribuite în ţesutul
sanguin în organe muscular
SM ajunge mai puţin
în rinichi, muşchi

20
Insuficienţa renală
 Tratamentul bolnavilor cu
afecţiuni renale printr-un regim
obişnuit de administrare a
dozelor de medicament determină
apariţia efectele nedorite.

11/27/2022
 Eliminarea renală:
- filtrare glomerulară, secreţie
tubulară, resorbţie tubulară.
 Riscul unei excreţii renale
diminuate a SM apare în cazul
celor care sunt excretate în
principal prin rinichi.
 Excreţia renală depinde de
funcţiile fiziologice:
- filtrarea glomerulară
- reabsorbţia tubulară
- fluxul sanguin renal
 Filtrarea glomerulară depinde de:
- numărul de nefroni
- integritatea
glomerulară
- greutatea SM
- gradul de legare de PP
21

SM cu GM mare nu pot fi filtrate – rămân în organism câteva săptămâni.

Eliminarea renală
 Prin glomeruli este posibilă în cazul SM libere, nelegate de PP
 Resorbţia acizilor şi bazelor se face pasiv de-a lungul nefronului.

11/27/2022
Proces influenţat de pH-ul urinar şi debitul sanguin.
 Deplasarea de pe locurile de legare a SM puternic legate (>90%) –
creşte eliminarea renală (ac. valproic)
 Secreţia renală tubulară – la nivelul tubului proximal sunt
secretate activ SM(acizi, baze).
Calcularea ratei de filtrare glomerulară (GFR):
https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator

SM acizi SM baze
Acetazolamida Amantadina
Cefalosporine Morfina
Indometacin Dopamina
Metotrexat Amilorid 22

Diuretice tiazidice
Administrarea concomitentă a SM

11/27/2022
 Determină competiţie pentru transportor
 Există un mecanism de transport activ pt unele
SM
 E.g.

- DIGOXINA – la nivelul nefronului poate avea o

eliminare modificată de prezenţa spironolactonei,
verapamilului.

23
Farmacocinetica în insuficienţa renală

11/27/2022
 Există o sensibilitate la medicamente:
- datorită modificărilor la organele ţintă induse
de uremie;
- conc.plasmatice ale SM crescute datorită
farmacocineticii modificate
 Exemplu – în uremie se modifică bariera HE –
duce la o creştere a conc. SM la nivelul SNC
(sedative, hipnotice, narcotice – efect deprimant).
 Gentamicina – la administrări repetate în
insuficienţa renală – acumulare – efecte nedorite
24
Absorbţia SM în insuficienţa renală

Bolnavii cu insuficienţă renală suferă

o serie de modificări gastrice

11/27/2022
(pH, vomă, greaţă, diaree, colite)

Absorbţia SM BD unor SM va fi
favorizată de pH influenţată de primul
gastric va fi redusă pasaj intestinal şi cel
hepatic

Exemplu:
DIGOXINA
Nivel plasmatic superior
la pecienţi uremici
25
Distribuţia SM în insuficienţa renală

11/27/2022
 Bolnavii uremici au volumul de disitribuţie modificat –
influenţat de legarea de PP
 Legarea de PP la SM acide este micşorată la pacienţii uremici
 Legarea de PP la SM bazice este normală sau poate fi ușor
micşorată
 Explicaţia
- scăderea legării de PP determinată de hipoalbuminemia
care însoţeşte uremia
- Cu cât conc.de albumină scade, creşte procentul de SM
liberă
- Efect de competiţie prin acumularea de metaboliţi acizi care
deplasează SM de la legarea de PP
- Modificări conformaţionale ale albuminelor – se micșorează
locul de legare 26
 Influenţat de edeme
Metabolizarea SM în insuficienţa renală

11/27/2022
 Cale de eliminare a SM – prin transformarea SM
în compuşi polari mai uşor de eliminat
SM

metaboliţi activi

Se excretă prin rinichi

se acumulează

27
fenomene toxice.
Observaţii

11/27/2022
 Ajustarea posologiei pe două criterii:
1. se calculează regimul de dozare spre a realiza o
anumită conc.plasmatică în stare staţionară.
2. se calculează regimul de dozare spre a realiza
aceeaşi conc. de echilibru staţionar(Css)
 Se vor folosi SM a căror farmacocinetică nu este
influenţată de afecţiuea renală şi cu domeniu
terapeutic larg
 Stabilirea unor doze cu care se începe terapia

 Observarea clinică atentă a pacientului

28
ESTIMAREA FUNCȚIEI RENALE
ECUAȚIA COCKCROFT-GAULT

11/27/2022
 https://www.mdcalc.co
m/creatinine-
clearance-cockcroft-
gault-equation#next-
steps

29
Afecţiunile pulmonare

11/27/2022
Rolul plămânului
 locul de captare, acumulare şi metabolizare a
substanţelor chimice endogene şi exogene(xenobiotice)
 au capacitatea de a metaboliza o serie de substanţe
toxice din mediul extern – metabolizare extrahepatică
 Locul de administrare a unor SM(aerosoli)

 nivel.plasmatic ≠ nivel tisular pulmonar(SM)

 Suprafaţa mare de absorbţie a SM

 Clearance-ul SM prin membranele tisulare pulmonare

depinde de starea de sănătate a plămânului(afecţiuni30
pulmonare)
Aspecte farmacocinetice
În terapia afecţiunilor pulmonare aerosolii – efect

11/27/2022

local
 Efectul aerosolilor – bronhodilatator, umectant,
fluidifiant al secreţiilor, antiinflamator,
antimicrobian
 Depunerea particulelor de SM diferit dependent
de mărimea particulelor(cele de 1 – 10 µm ajung
în alveole)
 Absenţa unei absorbţii a SM prin bariera
plămân-sânge
 Afecţiunile pulmonare – împiedică schimburile
gazoase – creşterea sau scăderea permeabilităţii 31
pt.SM