Biofarmacia (BF)

Introducere

1
Definiţie
 Studiază relaţiile între proprietăţile fizico-
chimice ale SM şi a ff precum şi efectele
biologice observate după administrarea
medicamentului, ţinându-se cont de o serie de
factori fiziologici/patologici care pot modifica
răspunsul biologic al acestuia.
 Bios = viaţă(lb.greacă) + farmacie
 Ramură a ştiinţelor farmaceutice.
 Reprezintă bazele teoretice ale tehnologiei
farmaceutice
 În 1960 – direcție independentă
2
 Biofarmacia moleculară
 BF se focalizează pe interrelațiile proprietăților
fizico-chimice ale SM, ale ff dozate și
caracteristicile căii de administrare.
 Rezultatul = viteză și suprafața absorbției
= eficiența medicamentului administrat.
 Se răsfrânge direct în cercetarea SM prin
caracterizarea la nivel molecular, eliberarea SM
din ff dozată, evaluarea constituienților ff.
 Relevantă pt. preformularea la nivel predictiv,
experimental, la nivel industrial și pt. ff.
3
Obiective

 Optimizarea efectului terapeutic al SM

 Obţinerea unei performanţe în formulare unor
ff noi, numite sisteme terapeutice
 Îmbunătăţirea formulării şi preparării a.î. să
obţinem o BD mărită + prin administrarea
raţională a medicamentelor, în funcţie de
proprietăţile farmacocinetice ale SM +
caracteristicile individuale ale organismului
să obţinem un efect terapeutic dorit.
4
Medicaţia

 Are de rezolvat problema asigurării eficienţei

şi siguranţei clinice prin 2 modalităţi:
1. optimizarea medicaţiei bazat pe principii
farmacocinetice şi clinice;
2. transport specific la locul de acţiune.
 Farmacocinetica – utilizează modele
matematice pentru a descrie şi prevedea
modificările în timp a concentraţiilor şi
cantităţilor de SM în diferite părţi ale
organismului.
5
Distribuţia compartimentată a unei SM în organism, de la locul de
administrare până în momentul eliminării

6
 MODELUL FARMACOCINETIC COMPARTIMENTAT

SM în lichidele
biologice

Distribuţie
SM în urină,
fecale,etc.

SM la locul Absorbţie
SM în sânge
absorbţiei

Distribuţie
Metaboliţi în urină,
fecale, etc.

SM în organe

7
Transformarea medicamentelor
 Indiferent de calea de administrare, între momentul administrării şi al
apariţiei efectului terapeutic, SM trebuie să străbată o serie de etape(faze)
=> TRANSFORMAREA

Faza biofarmaceutică (farmaceutică)

- eliberarea(cedarea) SM din ff
- dizolvarea SM în lichidele biologice
Faza farmacocinetică
- absorbţia
- distribuţia, biotransformarea(metabolizarea)
- eliminarea
Faza farmacodinamică
- obţinerea răspunsului terapeutic

8
Efectul unui medicament

Din valoarea conc.plasmatice →

dacă SM difuzează rapid din plasmă
spre locul de acţiune

Conc. sub intervalul terapeutic nu

determină efecte.
Conc. peste intervalul terapeutic
provoacă apariţia de efecte.

9
Modificarea conc. SM în fiecare compartiment al organismului

Modificarea în
Absorbţia Distribuţia compartimentele
SM SM organismului

Procentul de doză în funcţie de timp:

a. Locul absorbţiei
b. În organism şi eliminat
c. Sub formă de metaboliţi
d. Sub formă neschimbată

10
Bariere biologice faţă de transportul SM în
organism

 Obiectivul sistemului farmaceutic –

asigurarea absorbţiei SM de la locul de
administrare în circulaţia sistemică –
realizarea de conc.terapeutice, încât o
fracţiune să ajungă în biofază, în vecinătatea
receptorilor spre a obtine efectul terapeutic.

11
 Structura membranelor biologice
 Conţin: proteine, lipide,
glucide, ioni, apă – structuri
glicoproteice şi glicolipidice
 Moleculele lipidice –
fosfolipide, steroli.
 Fosfolipidele – structură
amfifilă, formarea unui strat
dublu, cu grupări hidrofile
spre suprafaţa externă şi cu
lanţurile acizilor graşi spre
interior.
 Suprafaţa externă – un strat
difuz glicolipidic
 O fracţiune din membrană –
de natură proteică.
12
Transferul moleculelor de SM în organism.
Absorbţia SM
 Prin membranele biologice
 Traversarea pe 2 căi: transcelular şi
intercelular
 Pasajul transcelular – moleculele sunt
transportate în şi prin celulele epiteliale şi
tranferate în circulaţia sistemică.
 Pasajul intercelular – trecerea moleculelor
direct în circulaţia generală prin joncţiunile
dintre celulele epiteliale.
13
 Mecanismele transcelulare
 Difuzia pasivă
Moleculele mici (ca şi apa) şi unele SM nepolare cu moleculă mică –
pot trece în celulele epiteliale prin transport pasiv.
- Viteza transportului depinde de solubilitatea SM în strat dublu
lipidic şi este crescută pt. SM care prezintă coeficientul de
repartiţie lipide/apă mare
- Legea I a lui Fick (viteza de difuzie dQ/dt sau dm/dt)
dQ/dt = - DS(dc/x)
Unde D – coeficientul de difuzie
S – suprafaţa prin care loc trasferul SM
c – concentraţia
x – grosimea membranei
- În difuzia simplă – sensul transferului este de la compartimentul
mai concentrat spre cel mai puţin concentrat în care difuzează
substanţa .

14
Difuzia moleculară pasivă
 Calea trasncelulară de transfer – teoria pH-partiţiei
 Moleculele SM – acizi sau baze slabe
 Sunt uşor ionizabile
 În funcţie pka al acidului sau bazei slabe şi pH-ul mediului are loc
ionizarea.
 Formele neionizate (fiind mai puţin polare) se absorb mai uşor prin
membranele biologice care sunt predominant lipofile – prin difuzia
pasivă.
 E.g.1 - la nivelul stomacului ar trebui să avem cea mai bună absorbţie.
DAR:
 Absorbţia este parţială – perioada scurtă de retenţie gastrică şi
suprafaţa mică de absorbţie (faţă de intestin).

 E.g. 2 – colir cu sare solubilă a unui alcaloid – la pH aproape de

neutralitate pt o mai bună absorbţie la nivelul corneei – forma
neionizată traversează mai uşor epiteliul de natură predominant lipidică.

15
Mecanismele transcelulare
 Difuzia facilitată
 Ionii nu pot traversa
membrana lipofilă dar pot fi
transportaţi prin canalele de
transport hidrofil, facilitat de
proteinele din stratul dublu
lipidic.
 Transferul se realizează în
funcţie de gradientul de
concentraţie.
 Prezenţa transportorului
determină fenomenul de
saturaţie şi competiţia
pentru acesta.
 Nu necesită energie.
16
 Mecanisme transcelulare – Transport activ
 Se realizează împotriva
gradientului de concentraţie
 Este nevoie de o pompă – un
cărăuş (transportor, enzimă) care
face transferul de pe o parte pe
alta a membranei şi necesită
energie din partea organsimului
(hidroliza ATP, acţiunea unei
enzime).
 Prezintă specificitate
 Există competiţia pentru
transportor
 Viteza nu depinde de
concentraţie
 Se regăseşte în procesele în care
intervin enzimele – metabolizare,
absorbţie, excreţie.

17
 Mecanisme transcelulare (transport vesicular)
 Endocitoza: Pinocitoza, Fagocitoza, Endocitoza mediată de receptori
 Pentru transferul moleculelor mari
 Pinocitoza – procesul prin care o picătură de lichid este înconjurată prin
invaginarea membranei care în final se internalizează ca o veziculă
intracelulară. Conţinutul poate fi evacuat în citosol (vit.A, D, E, K)
 Fagocitoza – transport transmembranar al unor particule solide

Transcitoza – transportul spre anumite regiuni ţintă 18

Exocitoza

= proces de transport vezicular,

având sens invers endocitozei

19
Mecanisme intercelulare

 Între celule există legături stânse dar nesudate.

 Permit trecerea apei, electroliţilor şi a unor molecule
mici, cu sau fără sarcină electrică.
 Mărimea “porilor” permite la nivelul tractului
gastrointestinal , trecerea PEG cu diferite mase
moleculare, oligozaharide sau peptide mici.
 La nivelul vaselor capilare există spaţii mici, care
permit unor molecule mici(<30 nm) să părăsească
compartimentul vascular.

20
Concluzie:

 Absorbţia SM este dependentă de o serie de

factori:
- Mucusul hidrofil
- Membranele hidrofobe
- Procesele de transport
- Joncţiunile celulare
- Bariere fiziologice

21
Căile de administrare ale medicamentelor.
Aspecte farmacocinetice
 Administrarea medicamentelor se poate
efectua:

1. local (direct, la locul de acţiune)

2. sistemic (în circulaţia generală)

22
 Căile de administrare parenterală
 Medicamentele administrate
parenteral – destinate
obţinerii unui efect sistemic.
 Medicamente cu grad înalt
de puritate
 Căi reprezentative
- intravascular(i.v. sau i.a.)
- extravascular(i.m., s.c.,i.d.)
- altele – intraspinal,
peridural, intracardiac,etc.

23
Calea intravenoasă

 Administrarea unei soluţii apoase, în volume mici,

încet pentru a fi diluate în torentul circulator sau în
volume mari (perfuzii);
 Se obţine efect rapid sau pentru a evita iritarea
ţesuturilor;
 După administrare i.v., doza SM este BD
 Riscuri:
- iritaţie,
- realizarea unor conc. mari la organul ţintă,
- instalarea şocului medicamentos,
- dificultatea contracarării efectului nedorit sau toxic
prin supradozare.

24
Calea intravenoasă

 Durata acţiunii – depinde de doza

administrată şi propr. farmacocinetice SM;
 t½ SM depinde – structura chimică, de
eliminare, şi nu de doza administrată;
 SM cu t½ scurt nu pot fi menţinute în circulaţia
sanguină → se administrează prin perfuzare
(administrare cu viteză constantă).

25
Calea intrarterială

 Administare directă, în circulaţia sistemică;

 Mai periculoasă, rar folosită;
 În clinică, după plasarea cateterului sub
observaţie radiologică, după descoperirea
arterei;
 Efect medicamentos instantaneu.

26
Calea intramusculară

 A doua cale (după i.v.) în ce priveşte

rapiditatea manifestării efectului terapeutic;
 Risc – iritarea muşchiului sau terminaţiilor
nervoase la administrare defectuoasă;
 Se administrează toate tipurile de preparate
farmaceutice lichide sau solide (pt.soluţii ex-
tempore).

27
Calea intramusculară - caracteristici
Formarea depozitului
la locul injectării

Cedarea SM din depozit

Concentraţia max.plasmatică –
1 -2 ore după injectare.
Absorbţia SM cu viteze
diferite în funcţie de tipul
de sistem dispers

Factorii care influenţează absorbţia - vâscozitatea preparatului

- conc.SM
- dimensiunea particulelor SM la suspensii
- natura vehiculului
- volumul lichidului injectat
- circulaţia capilară în ţesut

28
Calea subcutanată
 Se realizează la nivelul ţesutului subcutanat
 La nivelul capilarelor – preluare în circulaţia
venoasă
 SM se absorb cu o viteză mai mică decât i.v.
sau i.m.
 E.g. – administrarea insulinei - s-a demonstrat
că insulina glargin şi insulina umană NPH adm.
i.v. sunt echipotente la aceleaşi doze.

29
DAR prin Tehnica clampului euglicemic
 prin perfuzia adaptată de glucoză
 efectul insulinei exogene este evaluat indirect
prin parametri: cantitatea de glucoză
necesară și ritmul de administrare pentru a
menține euglicemia.
 Deși există un decalaj temporal între
dinamica concentrațiilor plasmatice ale
insulinei și dinamica glicemiilor, prin această
tehnică se poate explora și farmacocinetica
insulinelor.
30
Rezultatele unui studiu:
- voluntari sănătoşi
sau la pacienţi cu DZ
1, acţiunea insulinei
glargin injectate s.c.
a debutat mai târziu
decât pentru insulina
umană NPH, profilul
efectului său a fost mai
aplatizat şi fără
vârfuri, iar durata
efectului a fost
prelungită.

31
Insulina glargin (RCP)
 analog de insulină umană, recombinată cu
solubilitate mică la pH neutru.
 Este complet solubilă la pH-ul acid al soluţiei
injectabile (pH 4).
 După injectarea în ţesutul subcutanat, soluţia acidă
este neutralizată și formează microprecipitate
 Astfel, cantităţi mici de insulină glargin sunt
eliberate continuu, asigurând o curbă
concentraţie/timp aplatizată, fără vârfuri, previzibilă
şi o durată prelungită de acţiune
32