SISTEME CU ELIBERARE LA ŢINTĂ

A SUBSTANŢELOR
MEDICAMENTOASE

1
 Considerente ce impun eliberarea
la ţintă a SM
• Farmaceutice - Instabilitatea SM la
eliberarea din ff convenţionale
• Biofarmaceutice - Solubilitatea redusă,
Absorbţia scăzută, Legarea în proporţie
mare de membrană, Instabilitate
biologică
• Farmacocinetice - T½ scurt, Vd - mare
• Farmacologice - IT mic, Bariere
anatomice ori celulare

2
Obiectivele terapiei la ţintă
• creşterea concentraţiei SM la locul de acţiune
(vizat), concomitent cu reducerea prezenţei
sale în alte părţi ale organismului - pentru
îmbunătăţirea efectului terapeutic şi
micşorarea riscului apariţiei efectelor toxice
asupra restului organismului;
• optimizarea disponibilizării SM prin
concentrarea (izolarea) ei în vecinătatea
receptorilor farmacologici specifici sau prin
penetrare intracelulară

3
 Caracteristicile sistemelor
cu eliberare la ţintă:
• să asigure transportul SM la locul său de acţiune, şi
să o elibereze într-o manieră care să furnizeze un
maxim de activitate terapeutică (prin cinetici de
eliberare controlate şi pre-determinate);
• să prevină degradarea sau inactivarea SM în drumul
spre locul de acţiune;
• să protejeze organismul faţă de reacţiile adverse;
• să fie inert din punct de vedere fiziologic, stabil
chimic şi fizic;
• transportorul trebuie să fie biodegradabil, sau să
poată fi eliminat cu uşurinţă;
• tehnologia de preparare a sistemului de eliberare a
SM să fie reproductibilă, realizabilă la costuri
acceptabile şi simplă.
4
Mecanismele biologice – implicate în
activitatea terapiei la ţintă

• preluarea de către celule (prin difuziune,

endocitoză, difuziune pasivă, fuziunea
membranelor, legarea de regiuni specifice
sau nespecifice ale celulei);
• transportul prin barierele epiteliale (orală,
intestinală, nazală, vaginală, rectală);
• extravazarea (bazată pe permeabilitatea
pereţilor capilarelor);
• preluarea limfatică

5
Căi anatomice şi fiziologice folosite pentru eliberarea la ţintă

6
 Sisteme de eliberare la ţintă bazate pe
transportori medicamentoşi

• utilizează macromolecule inerte din

punct de vedere biologic pentru a dirija
SM la locul - ţintă din organism.
• Există două tipuri de sisteme:
- sisteme macromoleculare particulate
- sisteme bazate pe macromolecule
solubile.

7
Eliberarea la ţintă poate fi dirijată:
• prin alegerea unui sistem transportor
adecvat, sau
• prin modificări ale proprietăţilor fizico-
chimice ale transportorului.
Ţintirea prin intermediul acestor
sisteme poate fi împărţită în trei
categorii: pasivă, activă şi fizică.

8
Ţintirea pasivă

• se bazează pe modelul distribuţiei naturale a

sistemului transportor – SM
• De exemplu, la administrarea parenterală, particulele
de 5 µm sau mai mici sunt rapid îndepărtate din
sânge de către macrofagele sistemului reticulo-
endotelial (SRE).
• oferă astfel posibilitatea eliberării în macrofage a SM
încorporată în/conjugată cu un transportor adecvat.
• sistemele de vectorizare pasivă se pot folosi pentru
tratamentul unor maladii ale macrofagelor.
• aducerea sistemului transportor al SM direct la unele
organe greu accesibile din corp (tract gastrointestinal,
plămân, etc.)

9
Ţintirea activă
• presupune utilizarea unui transportor modificat
capabil să recunoască şi să interacţioneze cu locul-
ţintă.
• Modificările sistemului de transport constau în:
- schimbarea dimensiunii moleculare,
- modificarea proprietăţilor superficiale (hidrofobie,
hidrofilie, încărcătură electrică, etc.),
- încorporarea de anticorpi cu specificitate pentru
antigeni, sau
- ataşarea unor liganzi specifici pentru anumiţi
receptori celulari.

10
Ţintirea fizică
• se întâneşte la sistemele apte de a o
elibera numai atunci când sunt expuse
unui microclimat specific:

- la o schimbare de pH sau de temperatură

sau
- la folosirea unui câmp magnetic extern.

11
 Clasificarea sistemelor de transport şi
eliberare la ţintă
-după ţinta vizată, mărime şi mecanism de acţiune,
se disting trei generaţii de transportori:
Generaţia 1 2 3

Ţinta Ţesut Ţesut Celula

Diametrul > 1µm < 1µm < 1µm

Exemple Microsfere Transport pasiv transport activ Anticorpi

Microcapsule Lipozomi Lipozomi monoclonali
Nanosfere Nanosfere Lipozomi
Nanocapsule Nanocapsule Nanoparticule
magnetizabile ghidate de
sau anticorpi
termosensibile monoclonali

Principii Embolizare Ghidaj exterior Recunoaşterea

ţintei

12
 Clasificarea sistemelor de transport şi
eliberare la ţintă
• după natura lor, se pot clasifica în:
• sisteme lipidice: lipozomi, nano-emulsii, lipoproteine;
• sisteme microparticulate: microsfere şi microcapsule;
• sisteme nanoparticulate: nanosfere şi nanocapsule;
• transportori celulari: eritrocite, leucocite, plachete.
• după modul de formulare, pot fi:
• monolitice (conţinând un amestec intim de s.m. şi
materialul nucleului),
• încapsulare (substanţa medicamentoasă este înconjurată
de materialul de transport), sau
• emulsii (în care substanţa medicamentoasă este
dispersată într-o suspensie a materialului de transport).

13
Prima generaţie de transportori:
• sunt sisteme alcătuite din microparticule
(microsfere, microcapsule) destinate
administrării pe cale intravasculară (de
obicei intraarterială) cât mai aproape de
ţesutul dorit.
• Moleculele de SM sunt eliberate
progresiv şi difuzează în ţesutul ţintă.
• Se folosesc în tratamentul unor tumori

14
Reprezentarea schematică a microcapsulelor şi microsferelor

Microsfere cu quercetin pe bază de alginat de Na și chitosan

Imediat după preparare După uscare 15

A doua geraţie de transportori
• sunt reprezentaţi de microparticule transportoare
cu dimensiuni < 1μm (coloidali) care se
administrează pe căi diferite, inclusiv
intravasculară.
• Sunt capabili să modifice ditribuţia SM în
organism prin proprietăţile lor fizico-chimice.
• În cazul lor mărimea joaca un rol considerabil în
distribuţia tisulară sau celulară, în special în
vectorizarea pasivă prin filtrare în patul vascular
al unui anumit organ.

16
Încărcarea substanţelor active în lipozomi

17
Clasificarea lipozomilor- după mărime şi
organizare:
• - lipozomi multilamelari - alcătuiţi din mai multe
starturi duble (lamele) concentrice; au diametru 0,4 -
3,5 m.
• - lipozomi unilamelari - există o singură structură
bistratificată.
În cadrul acestui grup se distiting subcategorii - funcţie
de mărime:
• lipozomi unilamelari mici - 20 - 40 nm, cu o utilizare
redusă ca sisteme de eliberare a s.m.
• lipozomi unilamelari medii – 40 - 80 nm;
• lipozomi unilamelari mari, cu un nucleu intern apos
mare, 10 - 1000 nm.
• lipozomi unilamelari giganţi (GUV – giant unilamellar
vesicles)>1000 nm, şi care sunt, probabil, cei mai
instabili, din considerente fizico-mecanice.

18
Schema lipozomilor

19
 Exemplu:
Sistemul de absorbţie Lypo-Spheric™
• maximizează absorbţia API (IAF) prin utilizarea lipozomilor.

• Rolul structurilor lipozomale:

- protejează API de-alungul TGI
- permite livrarea în totalitate API către celulele organismului.
- În câteva minute de la administrarea lipozomii încărcaţi cu API intră în
sistemul circulator sanguin intacţi şi eliberează API.

• Tehnologia de încapsulare Lypo-Spheric™ oferă înalt grad de absorbţie a

API pe cale orală, surclasând toate celelalte formulări ale suplimentelor
alimentare.

20
Exemplu:
Caelyx pegylat liposomal 2 mg/mL
• conţine Doxorubicină HCl încapsulat în lipozomi legaţi la suprafaţa lor
cu metoxipolietilenglicol (MPEG).
Excipienți: α-(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfo-oxi]etilcarbamoil)-
ω-metoxipoli(oxietilen)- 40 sare de sodiu (MPEG-
DSPE)- fosfatidilcolină din soia hidrogenată (HSPC)
Colesterol
Sulfat de amoniu
Histidină
Apă pentru preparate injectabile
Preparare: entrapare în liposomi + polietilenglicare
• Scopul = protejează detectarea lipozomilor de către sistemul
mononuclear fagocitar (SMF), crescând astfel timpul acestora de
circulaţie în sânge.
• Rezultă – eficiență terapeutică + minimizarea efectelor adverse ale
Doxorubicinei
21
Ilustrarea unor lipozomi disimulaţi (nedetectabili)
cu doxorubicină

F-cin = Lipozomii polietilenglicaţi conţin pe suprafaţa lor segmente ale

polimerului hidrofilic metoxipolietilenglicol (MPEG).
Aceste grupuri liniare de MPEG se extind de pe suprafaţa lipozomului,
formând un înveliş protector care diminuă interacţiunile dintre membrana lipidică
bistratificată şi componentele plasmatice.
Aceasta permite lipozomilor de Caelyx pegylated liposomal să circule în sânge
perioade îndelungate de timp.

* Lipozomii polietilenglicaţi sunt suficient de mici (diametru de aprox. 100 nm)

pt. a putea trece intacţi (prin extravazare) prin vasele sanguine lezate care irigă tumorile.

22
A treia generaţie de transportori
• Sunt anticorpii monoclonali - recunosc ţinta
dorită, celulară sau intracelulară, ceea ce le
sporeşte specificitatea de acţiune.
• Anticorpii monoclonali se pot cupla cu:
- citostatice (rezultă imunotoxine)
- micro- sau nanoparticule (microsfere,
lipozomi, nanosfere) încărcate cu un citostatic
- pilotarea lor spre antigenul specific al
celulelor tumorale.
• Fixarea anticorpului are loc prin intermediul
unui braţ intercalar (spacer), un agent de
legare heterofuncţional (hidroxi-succinimidil-
3-2-piridil-ditio-propionat).
23
Factori care influenţează eliberarea s.m. din transportorii
sub formă de micro- şi nanoparticule

• Factori dependenţi de substanţa medicamentoasă

 Poziţia în particulă
 Masa moleculară
 Proprietăţile fizico-chimice
 Concentraţia
 Interacţia SM - transportor
 Difuziune
 Desorbţia de la suprafaţă
 schimbul ionic

24
Factori care influenţează eliberarea SM din transportorii
sub formă de micro- şi nanoparticule

• Factori dependenţi de particule:

Tipul şi cantitatea de material matriceal
Mărimea şi densitatea particulei
Forma sa: capsulară sau monolitică
Gradul de reticulare
Denaturarea polimerului
Prezenţa adjuvaţilor
Eroziunea de suprafaţă; difuzia particulelor
şi scurgerea lor
Dezintegrarea totală a particulelor

25
Factori care influenţează eliberarea s.m. din transportorii
sub formă de micro- şi nanoparticule

• Factori dependenţi de mediu:

Concentraţie în ioni de hidrogen

Polaritatea
Tăria ionică
Prezenţa enzimelor
Temperatura
Microunde
Magnetism

26
Eliberarea SM din microsfere
• SM încorporate în microsfere pot fi eliberate
prin:
- difuziune sau prin erodarea suprafeţei, -
- dezintegrare,
- hidratare
- desfacere – pe baza unei reacţii chimice
sau ezimatică a particulelor.
• Eliberarea SM din microsfere se face printr-
un mecanism în două faze:
I. Faza iniţială - o eliberare rapidă
II. Faza a doua - o eliberare lentă.
• Cu cât solubilitatea SM în apă este mai mare,
cu atât viteza de eliberare va fi mai mare.
27
Mecanismele eliberării din microsfere
• În două faze:
I. Faza iniţială - o eliberare rapidă
II. Faza a doua - o eliberare lentă.
• Cu cât solubilitatea SM în apă este mai
mare, cu atât viteza de eliberare va fi
mai mare.

28