BIOECHIVALENŢA MEDICAMENTELOR

 Industria farmaceutica pune la dispozitia medicului numeroase produse

medicamentoase  prescrierea medicamentului convenabil sub aspectul
substantei chimice, formei farmaceutice, denumirii comerciale.
 eliberarea, dizolvarea si absorbtia SM dintr-o forma farmaceutica poate fi
variabila la acelasi subiect, la diferite momente din zi, dar si la pacienti cu
aceleasi afectiuni.

 Produsul original este protejat de un patent pe o anumită piaţă ce aparţine

producătorului.
 După expirarea patentului, produsul poate intra în circulaţie în paralel cu
produse reproduse după formulări asemănătoare, numite produse generice
(multisursă).
 În prezent, sunt folosiţi termeni care argumentează calitatea, eficacitatea şi
siguranţa unui produs multisursă (generic) fata de produsul inovator, original,
brevetat, de marcă.
 Substituirea unui medicament eficace clinic cu un produs cu o
compoziţie identică sau echivalentul lui generic nu poate fi
făcută numai pe baza echivalenţei chimice sau farmaceutice, ci
trebuie demonstrată echivalenţa farmacologică, constatată
prin echivalenţa efectelor clinice.

 Medicamentele echivalente chimic şi farmaceutic administrate

în aceeaşi doză pe aceeaşi cale de administrare pot produce
concentraţii de SM identice în sânge.

 Echivalenţa chimică şi/sau farmaceutică nu sunt suficiente

pentru a declara bioechivalenţa a două medicamente.
 Termeni farmaceutici

 Formă farmaceutică - produs medicamentos, produs farmaceutic, preparat

farmaceutic: produsul final care reprezintă o formulare a SM cu substanţe
auxiliare specifice formei de administrare (comprimate, capsule,
supozitoare, etc), prelucrate printr-o tehnologie corespunzătoare.
 Produs medicamentos inovator (iniţial, original)- produsul care a fost
primul autorizat în terapeutică (ca medicament brevetat) pe baza
documentaţiei privind eficacitatea, siguranţa şi calitatea.
 Produse farmaceutice alternative - produse farmaceutice care conţin
aceeaşi SM, dar care diferă în privinţa formei chimice a SM (sare, ester
etc.), a tipului de formă farmaceutică (capsule, comprimate cu cedare
imediată), sau a cantităţii de SM pe doză unitară.
 Produs generic - produs medicamentos multisursă
 Atunci când este utilizat, va avea înţelesul de produs medicamentos care poate fi
interschimbabil cu produsul inovator.
 În condiţiile în care practica farmaceutică oferă numeroase produse multisursă,
se impune ca pe baza DCI să se aleagă medicamentul convenabil, rămânând ca
pacientul să sugereze produsul comercial pe care îl doreşte??? (Hotărâre nr.
14/14.10.1999 – ANM, privind evaluarea echivalenţei terapeutice a produselor
medicamentoase multisursă).
 Produse medicamentoase multisursă (produse echivalente farmaceutic
care pot fi sau nu echivalente terapeutic).
 Produsele medicamentoase multisursă care sunt echivalente terapeutic sunt
interschimbabile.
 Produs medicamentos interschimbabil - produsul care este echivalent
terapeutic cu un produs de referinţă.
 Medicament original vs Medicament generic

Medicament original Medicament generic

- Protejat de patent - Intra pe piata dupa
expirarea patentului
- Denumire - Denumire
Sermion Nicergolina
Norvasc Amlodipina
Cordarone Amiodarona

- Pret de cost ridicat - Mai ieftin decat originalul (30 – 85%)

 Echivalenţă farmaceutică- produsele sunt echivalente farmaceutic dacă ele
conţin aceeaşi SM, in aceeasi cantitate si formă farmaceutică şi sunt
administrate pe aceeaşi cale.
 Echivalenţa farmaceutică nu implică obligatoriu echivalenţa terapeutică,

deoarece diferenţele între excipienţi şi/sau în procesul de fabricaţie pot

conduce la diferenţe în ceea ce priveşte performanţele produsului.

 Echivalenţa terapeutică - două produse medicamentoase sunt echivalente

terapeutic dacă, după administrarea în aceeaşi doză molară, efectele lor
determinate prin studii adecvate sunt în mod esenţial aceleaşi, cu
respectarea eficacităţii şi siguranţei.
 Echivalenta farmaceutica

Diferente posibile
Produs de referinta Produs de testat
o Marimea particulelor
o Excipienti
o Echipamentele de
fabricatie
o Procedeul de fabricatie
o Locul de fabricatie

Pot determina diferente in ceea ce priveste

performantele in vivo
 Biodisponibilitatea - proporţia de SM ajunsă în circulaţia sistemică dintr-o
formă farmaceutică şi viteza cu care aceasta este atinsă; se determină cu
ajutorul curbei concentraţie-timp, pe baza măsurătorilor în circulaţia
sistemică sau urină.
 Produs de referinţă - produs medicamentos faţă de care se dovedeşte
echivalenţa terapeutică a noului produs medicamentos multisursă pentru
autorizare.
 Produsul de referinţă trebuie să fie produsul inovator (iniţial) pentru care

eficacitatea, siguranţa şi calitatea au fost stabilite.

 În anumite situaţii, ANMDM poate indica ca produs de referinţă un

produs medicamentos interschimbabil autorizat şi a cărui siguranţă,

eficacitate şi calitate au fost dovedite.
 Bioechivalenţa - două produse medicamentoase sunt considerate
bioechivalente dacă ele sunt echivalente farmaceutic, iar biodisponibilităţile
lor după administrare în aceeaşi doză molară sunt similare, astfel încât
efectele lor să fie în mod esenţial aceleaşi.
 Caracteristici ale produselor multisursă (generice)
Produsele generice (multisursă) prezinta urmatoarele caracteristici:
 sunt echivalente cu produsele originale prin calitate, eficienţă şi siguranţă;
 procesele de optimizare pot conduce la produse care devin competitive cu produsul
original;
 în faza de dezvoltare se pot simplifica unele etape de cercetare;
 preţurile mai scăzute cu 20% până la 80% favorizează economia costurilor de
sănătate;
 accesul mai larg la produsele moderne;
 se pot comercializa în paralel cu produse de brand cu marca de comerţ ®, produse
care prezintă numai denumirea comună internaţională (DCI), care se referă la
substanţa medicamentoasă (ex. Cordarone® - Amiodaronă).
 Reproducerea unui medicament după cel original este susţinută de regulile
stabilite la nivel internaţional (Reguli de bună practică farmaceutică, Reguli
de bună practică de laborator, Reguli de bună practică clinică) şi naţional care
asigură calitatea acestora.
 In Romania autorizatia de punere pe piata a unui medicament este certificata
de ANMDM.
Autorizatia de punere pe piata este obligatorie pentru toate produsele
medicamentoase fabricate industrial.
Autorizatia de Punere pe Piata (APP) este obligatorie in urmatoarele cazuri:

Produse ce contin SM cunoscute

Produse medicamentoase ce contin entitati chimice noi

Reautorizarea produselor medicamentoase

Autorizarea produselor fitoterapeutice, apiterapeutice, dietetice,
stomatologice, homeopate, cosmetice, parafarmaceutice

APP este valabila 5 ani - posibilitatea de a fi reinnoita dupa expirare.

 ANMDM stabileste conditiile pentru respectarea regulilor ce asigura
calitatea tuturor proceselor.

 Exigenţele se referă la:

 calitatea SM şi a substanţelor auxiliare (caracteristici,

impurităţi);
 formularea şi prepararea formei farmaceutice;

 caracterizarea formei farmaceutice (fizico-chimică,

stabilitate, etc);
 echivalenţa terapeutică cu produsul original

(bioechivalenţa).
 Studiile de bioechivalenta compara produsul nou (generic, multisursa) cu
produsul original (inovator, de referinta) privind viteza si cantitatea de SM
absorbita dupa administrare.
 Concentratii medicamentoase plasmatice similare presupun concentratii
similare la locul de actiune si aceleasi efecte terapeutice.
 Determinarea BD unui produs farmaceutic nou in raport cu produsul
original trebuie sa confirme aceeasi calitate biologica.

 Bioechivalenta intre doua produse farmaceutice realizate de producatori

diferiti asigura dupa administrare aceleasi efecte biologice si pot fi
considerate interschimbabile.

 Se apreciaza ca dupa administrarea la un pacient a doua produse

farmaceutice bioechivalente, se obtin concentratii plasmatice similare 
acelasi efect terapeutic si siguranta clinica.
 Studii de bioechivalenţă

 Studiile de bioechivalenta - determinate de posibilitatea ineficientei

terapeutice a unui medicament formulat cu aceeasi SM ca si a produsului
de referinta, in aceeasi doza, aceeasi forma farmaceutica, administrat pe
aceeasi cale de administrare.

 În determinarea bioechivalenţei se prevede respectarea urmatoarelor

conditii:
 biodisponibilitatea egală între cele două produse;

 absenţa unor diferenţe semnificative a mărimii şi vitezei de absorbţie a

unei SM din forme farmaceutice echivalente sau alternative

administrate în aceeaşi doză şi condiţii similare.
 Cauze ale bioinechivalenţei medicamentelor

 Factorii responsabili de bioinechivalenţa unui medicament sunt determinaţi

de SM, excipienţi, procesul de producţie a formei farmaceutice,
caracteristicile locului de administrare şi absorbţie în condiţiile patologice.
 Proprietăţile fizico - chimice ale SM: mărimea particulelor, starea cristalină,
polimorfismul, aranjamentul atomilor, moleculelor, forma chimică (sare,
ester) pot fi cauze ale ineficienţei terapeutice.
 Excipienţii prezenţi în unele forme farmaceutice solide de uz oral (ex.diluanţi,
aglutinanţi, dezagreganţi, lubrifianţi, incluşi în formularea comprimatelor) pot
influenţa bioechivalenţa medicamentului.
 Între SM şi substanţele auxiliare asociate se pot produce reacţii de adsorbţie
reversibile uneori, urmate de o reacţie chimică, ce scad acţiunea.
 Exemple de substanţe care produc reacţii de adsorbţie (alginaţii, bentonita,
caolinul, tensioactivi) pot modifica procesul de absorbţie, distribuţia din
organism si actiunea terapeutica.
 Substanţe de uz farmaceutic
 Pentru a asigura bioechivalenţa preparatelor testate în raport cu produsul de
referinţă s-au impus exigenţe privind calitatea SM şi auxiliare/vehicul/excipient
(diluanţi, lianţi, dezagraganţi, lubrifianţi, stabilizanţi, etc.) din formularea
cercetată, în scopul realizării unei forme farmaceutice care sa produca efectul
terapeutic propus.
 Farmacopeea Europeana ed. a V-a prevede in monografia “Substante de uz
farmaceutic” (Corpora ad usum pharmaceuticum) – definitia acestora, functia
intr-o formulare, procesele la care pot fi supuse.

 Substante de uz farmaceutic – oricare din substantele organice sau anorganice

utilizate ca substante active sau excipienti pentru obtinerea medicamentelor de
uz uman sau veterinar si se obtin din surse naturale sau prin extractie din materii
prime, prin fermentatie sau prin sinteza.
 Substanţele de uz farmaceutic - calitate specială; sunt destinate obtinerii tuturor
formelor farmaceutice, cu exceptia cazurilor cand in monografiile individuale
sunt specificate anumite indicaţii sau restricţii.
 Provenienţa substanţelor de uz farmaceutic (organice sau anorganice) din surse
naturale, prin extracţie din materii prime sau sinteză este completată cu
monografii generale pentru produse obţinute prin tehnologia ADN recombinat,
produşi de fermentaţie.
 Substantele de uz farmaceutic sunt supuse metodelor de control conform
specificatiilor din monografii  calitati corespunzatoare obtinerii tuturor
formelor farmaceutice.

 Impurităţile organice trebuie declarate, identificate şi calificate daca sunt

foarte active sau produc efecte farmacologice.
 Polimorfismul unei SM este menţionat numai dacă biodisponibilitatea
substanţei este influenţată.
 Gradul de hidratare este menţionat în titlu (unde este cazul) cu specificarea
monografiei substanţei anhidre şi a celei hidratate.
 Alte calităţi speciale ale substanţelor de uz farmaceutic (lipsa pirogenelor şi
a endotoxinelor bacteriene, sterilitatea) sunt indicate pentru prepararea
formelor sterile.
 Caracteristici referitoare la solubilitatea sau temperatura de descompunere
a unei substanţe sunt menţionate în scopul cunoaşterii unor proprietăţi cu
influenţa în aprecierea cineticii de dizolvare, stabilitatea în diverse condiţii.
 Mărimea particulelor este prevăzută în cazul prelucrării substanţelor solide
prin tratamente ca acoperirea, compactarea, granularea, respectiv
pulverizarea.

 Substantele de uz farmaceutic pot fi utilizate ca atare sau ca materii prime intr-

o formulare pentru obtinerea de medicamente.
 Metode pentru
testarea echivalenţei terapeutice

 Medicamentele care conţin doze identice de substanţă

medicamentoasă, cu aceeaşi structură chimică, în acelaşi tip de formă
farmaceutică şi cu aceeaşi biodisponibilitate sunt considerate
bioechivalente.
 Pentru ca produsele medicamentoase multisursa echivalente
farmaceutic sa fie considerate interschimbabile trebuie demonstrata
echivalenta terapeutica.
 Echivalenţa terapeutică se testează prin următoarele metode:
I. studii de bioechivalenţă in vivo;
II. studii farmacodinamice comparative la om;
III. studii clinice comparative;
IV. teste de dizolvare in vitro.
 Alegerea metodei pentru a determina echivalenta terapeutica depinde
de:
 caracteristicile SM

 forma farmaceutica

 Cand un produs medicamentos realizeaza concentratii semnificative intr-

un lichid biologic accesibil (plasma, ser, sange, urina) se preferea studiile
de bioechivalenta in vivo.
 Cand medicamentul nu produce concentratii masurabile intr-un lichid
biologic accesibil se impun studii farmacodinamice sau studii clinice
comparative.
 Studii de echivalenţă terapeutică nu se impun în urmatoarele cazuri:
a. produse destinate administrării parenterale (i.v., i.m., s.c. sau
intratecal), sub formă de soluţii care conţin aceeaşi SM, în aceeaşi
concentraţie şi aceiaşi excipienţi în concentraţii comparabile cu
produsul de referinţă;
b. soluţii pentru administrare orală, care conţin SM în aceeaşi
concentraţie cu a produsului de referinţă şi nu conţin nici un excipient
cunoscut sau suspectat a interfera cu tranzitul intestinal sau absorbţia
SM;
c. gaze cu utilizare medicală;
d. pulberi pentru reconstituirea unor soluţii, când soluţia îndeplineşte
criteriile de la punctul a. sau b.;
e. produse de uz otic sau oftalmologic sub formă de soluţii apoase care
conţin aceeaşi SM în aceeaşi concentraţie şi au aceiaşi excipienţi, în
concentraţii comparabile cu produsul de referinţă;
f. produse topice sub formă de soluţii apoase care conţin aceleaşi SM în
aceeaşi concentraţie şi au aceiaşi excipienţi, în concentraţii
comparabile cu produsul de referinţă;
g. produse pentru inhalat sau sprayuri nazale, preparate sub formă de
soluţii apoase şi care conţin aceleaşi SM în aceeaşi concentraţie şi au
aceiaşi excipienţi, în concentraţii comparabile cu produsul de
referinţă, fie că se administrează sau nu cu ajutorul aceluiaşi tip de
sistem dozator.
 Pentru punctele e, f, g producatorul are obligatia sa faca dovada ca

excipientii folositi pentru produsul multisursa sunt aceiasi si in

concentratii comparabile cu ale produsului de referinta.
 Daca aceste informatii nu sunt prezentate in documentatie se impune

efectuarea de studii in vivo.

 Studiile in vivo sunt necesare pentru următoarele forme farmaceutice:
a. forme farmaceutice orale cu cedare imediată, cu acţiune sistemică,
când sunt îndeplinite următoare condiţii:
-indicaţii terapeutice care necesită un răspuns terapeutic cert;
-indice terapeutic mic sau curbă doză - efect abruptă;
-farmacocinetică complicată prin: absorbţie variabilă sau incompletă;
eliminare presistemică; metabolizare masivă la primul pasaj hepatic (>
70%);
-proprietăţi fizico-chimice dezavantajoase (ex. solubilitate mică,
instabilitate, modificări metastabile, permeabilitate redusă);
-ridică probleme de BD;
-proporţie mare a excipienţilor în formulă faţă de SM.
b. produse medicamentoase în forme farmaceutice altele decât cele orale sau
parenterale şi care acţionează prin absorbţie sistemică (ex. supozitoare, STT-
uri);
c. produse medicamentoase - forme farmaceutice cu cedare modificată, care
acţionează prin absorbţie sistemică;
d. produse medicamentoase - combinaţii cu absorbţie sistemică;
e. produse medicamentoase destinate altui uz decât cel sistemic (oral, nazal,
ocular, rectal, vaginal, etc.), prezentate în alte forme farmaceutice decât
soluţii.
 În aceste situaţii, conceptul de bioechivalenţă nu este aplicabil; pentru a

dovedi echivalenţa terapeutică se cer studii clinice comparative sau studii

farmacodinamice.
 Nu se exclude determinarea concentratiilor plasmatice ale pricipiului activ

in vederea aprecierii unei eventuale absorbtii partiale.

 Pentru produsele de la punctele a-d determinarea bioechivalentei este

suficienta pentru a dovedi eficacitatea si siguranta.

 Pentru produsele de la punctul e, deoarece nu se pot face studii de

bioechivalenta, se impun studii clinice comparative sau studii
farmacodinamice.
 I. Studii de bioechivalenţă la om (in vivo)

Protocolul studiului de bioechivalenţă

 Scopul - compararea performanţei in vivo a unui produs medicamentos multisursă
(produs test) cu cea a unui produs medicamentos de referinţă.
 Protocolul studiului cuprinde urmatoarele etape principale:
 alegerea subiectilor,

 evaluarea bioechivalenţei,

 raportul de validare.

 Aceasta metoda presupune administrarea produselor test şi referinţă la subiecţi

voluntari în două perioade.
 A doua administrare este separată de prima printr-un interval a cărui durată
trebuie să asigure eliminarea totală a medicamentului administrat în prima
perioadă, înainte de administrarea celui de-al doilea tratament.
 Inainte de administrare si pe parcursul unei perioade de timp post administrare
adecvat determinata, se recolteaza probe de sange si/sau urina si se determina
concentratia SM si/sau a unuia sau mai multor metaboliti.
 Alegerea subiecţilor

 Lotul de subiecţi ales pentru studii de bioechivalenţă trebuie să fie cât

mai omogen:
 numar: 18-24

 ambele sexe

 voluntari sănătoşi

 vârstă: 18-55 ani

 greutatea corporală în limite normale, în acord cu tabelele de

greutate în funcţie de vârstă acceptate internaţional

 nefumători şi fără antecedente în ceea ce priveşte abuzul de

alcool sau medicamente

 fenotipul şi/sau genotipul subiecţilor trebuie luat în considerare

din raţiuni de siguranţă.

 Utilizarea pacienţilor aflaţi în tratament în locul voluntarilor sănătoşi se acceptă
dacă:
 SM este cunoscută ca având efecte adverse severe;

 efectele farmacologice ale SM sau riscurile sunt considerate ca

inacceptabile pentru voluntarii sănătoşi.

 Pe tot parcursul studiului se efectueaza monitorizarea starii de sanatate a
voluntarilor astfel incat aparitia efectelor adverse, reactii toxice sa fie
inregistrate si sa poate fi luate masuri corespunzatoare.
 Studiul se desfasoara sub supravegherea medicului care conduce studiul clinic.
 Ca produs de referinţă este preferat produsul inovator (iniţial) care este cel mai
bine studiat din punct de vedere al eficacităţii şi siguranţei, atât în cadrul
studiilor clinice, cât şi în cadrul monitorizării post-marketing.
 Mostrele utilizate în studiile de bioechivalenţă trebuie să fie identice cu
produsul propus pentru obţinerea autorizaţiei de punere pe piaţă (compozitia,
caracteristicile de calitate, procesul tehnologic de fabricatie).

Evaluarea bioechivalentei se bazeaza pe masurarea concentratiilor SM activa

farmacologic si a metabolitului (metabolitilor) activ, daca exista.
 În cercetarea bioechivalenţei se va folosi o metodă analitică
reproductibilă, specifică, suficient de sensibilă, precisă şi adecvată,
validată pentru dozarea SM şi/sau a metabolitului (metaboliţilor)
activ din plasmă (sânge sau ser) sau urină, în funcţie de timp.
 În cazul administrării unui precursor medicamentos bioreversibil
(pro-drug), se va măsura componentul activ.

 Raportul de validare a metodei analitice utilizate trebuie să conţină

date privind:

 specificitatea metodei;
 regăsirea SM în timpul preparării probelor;
 curba de etalonare;
 precizia şi acurateţea (exactitatea) în aceeaşi zi şi în zile de
determinare diferite;
 controlul calităţii probelor în care s-a adăugat SM.
 Documentaţia privind studiul de bioechivalenţă trebuie să conţină
protocolul aprobat de ANMDM şi de Comisia de Etică, desfăşurarea
studiului clinic în acord cu RBP în studiul clinic, raportul analitic,
farmacocinetic şi statistic, semnate de către investigatorul respectiv.

 Raportul va conţine:
1. numele şi afilierea investigatorului responsabil, locul unde s-a
desfăşurat studiul, perioada de timp în care a fost executat;
2. numele şi seria lotului, precum şi compoziţia produselor
medicamentoase utilizate în studiu (test şi referinţă);
3. protocolul de experimentare clinică;
4. raportul de validare a metodei analitice;
5. raportul clinic, farmacocinetic şi statistic;
6. raportarea reacţiilor adverse semnalate pe parcursul studiului;
7. rezultatele testului de dizolvare in vitro.
 II. Determinări farmacodinamice comparative

 Determinările farmacodinamice pot fi efectuate pe voluntari sănătoşi

sau pacienţi şi se indică în următoarele situaţii:
 medicamentul şi/sau metaboliţii săi în plasmă sau urină nu pot fi
determinaţi cantitativ cu suficientă acurateţe şi sensibilitate;
 măsurarea concentraţiilor unui medicament nu poate fi relevantă
pentru demonstrarea eficacităţii şi siguranţei unui anumit tip de
produs medicamentos; de exemplu, pentru un produs topic, care
nu se absoarbe în circulaţia sistemică.

 Studiile farmacodinamice trebuie riguros controlate si trebuie sa se

supuna “Regulilor de buna practica in studiul clinic”
 Pentru planificarea, desfăşurarea şi interpretarea rezultatelor unui
studiu farmacodinamic, se impun următoarele cerinţe:
 răspunsul măsurat trebuie să fie un efect farmacologic sau

terapeutic relevant din punct devedere al eficacităţii şi/sau

siguranţei;
 metodologia trebuie validată din punct de vedere al preciziei,

acurateţei, reproductibilităţii şi specificităţii;

 nici produsul test, nici referinţa nu trebuie să producă un răspuns

maxim în timpul studiului, întrucât este dificil de observat

diferenţele dintre cele două produse medicamentoase
administrate în doze care determină efecte maxime sau aproape
maxime;
 subiecţii la care nu apare efectul scontat, trebuie excluşi din studiu

în cadrul unui screening anterior, iar criteriile pe baza cărora

subiecţii sunt încadraţi “cu răspuns” sau “fără răspuns” trebuie
declarate în protocol;
 când se estimează un efect placebo important, studiul va cuprinde

o a treia fază – tratament placebo.

 III. STUDIUL CLINIC COMPARATIV

 Numărul pacienţilor incluşi în studiu

 mai mare decât cel necesar în studiile in vivo

 depinde de variabilitatea răspunsului terapeutic

investigat şi de domeniul de echivalenţă acceptat.

 Studiul se realizeaza cu respectarea “Regulilor de buna
practica in studiul clinic”.

 Un produs medicamentos multisursa nou care, comparat

cu un produs medicamentos de referinta, are o BD in
afara domeniului de echivalenta acceptat, nu este
interschimbabil.
 Autorizaţia de punere pe piaţă nu poate fi emisă pentru un produs
având o BD mai mică în comparaţie cu produsul de referinţă datorită
consecinţelor asupra eficacităţii, respectiv pentru un produs cu o BD
mai mare (suprabiodisponibilitate) din considerente de siguranţă.
 Dar, in cazul unei BD mai mari există două opţiuni:
 produsele suprabiodisponibile vor putea fi acceptate ca

interschimbabile cu produsul de referinţă numai după ce

producătorul va face modificările care se impun (excipienţii din
formulă, procesul tehnologic etc.) şi va dovedi bioechivalenţă faţă
de produsul de referinţă;
 un produs suprabiodisponibil poate fi acceptat ca un produs nou

(îmbunătăţit), decizie care trebuie să fie susţinută de rezultele

studiilor clinice; un asemenea produs medicamentos nu poate fi
acceptat ca interschimbabil cu produsele existente pe piaţă; el
devine produs de referinţă pentru viitoarele produse
medicamentoase cu o compoziţie identică.
 Biodisponibilitatea devine un parametru important deoarece permite
compararea mai multor medicamente cu aceeaşi substanţă
medicamentoasă dacă sunt bioechivalente (prezentând o
biodisponibilitate identică) ceea ce le va face interschimbabile pentru
bolnav.
 În acest mod se reduce costul tratamentului introducând în terapie
medicamente multisursă (generice) a căror similaritate cu produsul
inovator a fost demonstrată.
 IV. Studiile in vitro

 Studiile in vitro se realizeaza pentru produse medicamentoase multisursă fabricate

de acelaşi producător, în acelaşi loc de producţie, dar în concentraţii diferite.
 Trebuie îndeplinite următoarele condiţii:
 compoziţia calitativă să fie aceeaşi;

 existenţa proporţionalităţii între SM şi excipienţi pe de o parte şi între excipienţi

pe de altă parte;
 un studiu de echivalenţă adecvat a fost efectuat pentru cel putin una din

concentraţiile produsului (de obicei din raţiuni de siguranţă este preferată conc.
cea mai mare);
 farmacocinetica produsului se mentine în domeniul dozelor terapeutice.
 Testul de dizolvare este util pentru:
 demonstrarea identitatii si uniformitatii produsului medicamentos;

 obtinerea de informatii asupra produsului testat si de referintã în

studiile de bioechivalentã /biodisponibilitate;

 demonstrarea similaritãtii între medicamentele de referintã din diferite

tãri;
 demonstrarea similaritãtii între diferite formulãri ale unei substante

(medicament generic) si medicamentul de referintã ;

 obtinerea de informatii cu privire la identitatea si uniformitatea seriilor

de medicamente de testat si de referintã , pentru selectionarea

medicamentului în studiul in vivo.

 Studiile de dizolvare in vitro comparative pot fi utile în demonstrarea

echivalenţei între două produse multisursă, dar nu pot fi acceptate ca unica
documentatie pentru demonstrarea echivalentei terapeutice dintre doua
produse.