Preparate parenterale

Formularea medicamentelor injectabile

Obiective:
- obținerea efectului terapeutic
- mărirea comodității, acceptabilității și eficacității
În funcție de calea de administrare se aleg:
- forma farmaceutică: soluție, suspensie, emulsie, implant
- natura vehiculului
- pH-ul
• pentru administrarea iv și intraspinală - soluții apoase pt a se evita blocajul
capilarelor fine, în special din creier
• preparatele im, sc, intradermice: - emulsii, suspensii, forme solide
• vehicule: apa pentru injectii, glicoli, uleiuri vegetale - se evită iritația la locul
de injectare
• substanțele insolubile în apă - se preferă formularea în solvenți anhidri, în
locul suspensiilor apoase, din diferite motive :
• dozaj uniform și ușor de realizat
• absorbție mai regulata
• o mai mare stabilitate
• substanțe adjuvante (pentru a asigura stabilitatea, eficacitatea, toleranța și
sterilitatea):
• solubilizanți
• antioxidanți
• agenti chelatanți
• antifungici, antimicrobieni
• inhibitori ai hidrolizei
• antispumanți
• substanțe-tampon
• izotonizanți
În principal, formularea de preparate parenterale are ca scop realizarea de
forme dozate, care trebuie să prezinte :
• calități obligatorii :
• sterilitatea
• lipsa particulelor insolubile (soluții)
• apirogenitatea
• inocuitatea
• calități dorite :
• izotonie
• izohidrie și capacitate-tampon
• toleranța
STERILITATEA
• Este o condiţie de calitate absolut obligatorie pentru toate preparatele parenterale.
• Starea sterilă este:
• definită de absenţa completă a microorganismelor vii, în formă vegetativă sau sporulată
• o stare efemeră
• greu de realizat
• nu e posibilă decât în cazul unor măsuri speciale de protecţie.
• nu este suficientă sterilizarea finală a preparatului injectabil, ci sterilitatea se
asigură printr-o serie de măsuri care se iau pe tot parcursul procesului de producţie.
• Fenomenul de asepsie (a – fără, sepsis – infecţie) reprezintă:
• un ansamblu de măsuri utilizate pentru a evita orice aport exogen de microorganisme sau
virusuri într-un organism viu, într-un mediu inert sau preparat medicamentos
• o metodă profilactică
• se realizează prin metode fizice şi chimice şi precauţii ce se iau pentru a evita pătrunderea
microorganismelor.
• Antisepsia sau dezinfecţia (anti – contra, sepsis):
• completează asepsia
• este operaţia prin care se urmăreşte distrugerea germenilor patologici cu ajutorul
unor substanţe chimice sau agenţi fizici
• este o metodă curativă.
• Succesul sterilizării depinde de:
• natura microorganismelor
• rezistenţa lor la agentul de sterilizare.
• Nu există o metodă absolută de sterilizare practicabilă pentru toate
injectabile medicamentele.
Prevederile FR X
• Operaţia de sterilizare ce stă la baza obţinerii produselor sterile este distrugerea
sau îndepărtarea microorganismelor vii, în formă vegetativă sau sporulată.
• Medicamentele sterile trebuie să corespundă testului de sterilitate înscris în FR X.
• Preparatele injectabile sunt, în general, sterilizate după condiţionare, cu excepţia
cazurilor în care produsul datorită naturii sale nu poate fi supus sterilizării:
• 1. conţine substanţe termolabile
• 2. este o suspensie
• 3. este o emulsie
În aceste cazuri, preparatele sunt realizate în condiţii şi prin metode astfel concepute încât să
evite orice contaminare microbiană, după ce în prealabil, s-a luat măsura ca recipientele,
sistemele de închidere şi componentele preparatelor injectabile să fie supuse separat unor
metode de sterilizare. Acest procedeu se numeşte preparare pe cale aseptică.
Măsuri:
• selecţionarea materiilor prime cu un conţinut scăzut în contaminanţi microbieni. Se
stabileşte limita de contaminare la care substanţa trebuie să răspundă;
• prepararea medicamentelor injectabile trebuie făcută de către un personal calificat,
în condiţii controlate şi monitorizate cu atenţie pentru evitarea contaminării
microbiene în timpul preparării;
• selecţionarea unei metode de sterilizare corespunzătoare, bazată pe cunoaşterea
tipului de microorganisme, a rezistenţei lor şi a numărului probabil de contaminanţi
pe unitatea de produs. Metoda de sterilizare să nu aibă acţiune distructivă asupra
preparatului injectabil şi a recipientului;
• existenţa unui control intern al procesului de sterilizare (adică să se facă teste de
sterilitate asupra produsului final);
• conservarea şi folosirea corectă a produsului pentru a preveni contaminarea;
• există obligativitatea, conform FR X, ca la preparatele medicamentoase injectabile,
toate operaţiile să se efectueze într-un ciclu continuu.
• S-a căutat înlociurea termenului de sterilizare, astfel Farmacopeea elveţiană
foloseşte termenul de tratament antimicrobian care se aplică în funcţie de exigenţa
cerută produselor finite şi în funcţie de proprietăţile fizico-chimice ale preparatului.
• Condiționarea are rolul de a asigura menținerea sterilității obținute prin operația
de sterilizare.
Calitățile materialelor de condiționare pentru sterilizare sunt următoarele:
• sa mențină înainte de sterilizare un nivel minim de contaminare, inițial obținut prin
curățare
• să permită contactul cu agentul sterilizant - alegerea ambalajului depinde de modul
de sterilizare aplicat
• să asigure menținerea sterilității până în momentul utilizării
• să mențină integritatea caracteristicilor organoleptice fizice, chimice și mecanice
ale materialului
• să permită prelevarea și utilizarea acestui material în condiții aseptice.
În FR X sunt precizate următoarele metode de sterilizare:
• sterilizarea cu vapori de apă sub presiune (prin căldură umedă);
• sterilizarea prin căldură uscată;
• sterilizarea prin filtrare;
• sterilizarea cu gaze.
• produsele care nu se pot steriliza prin aceste metode se vor prepara pe cale
aseptică.
Tot FR X prevede că se pot folosi şi alte metode de sterilizare omologate:
• sterilizarea prin fierbere
• tindalizarea
Distrugerea microorganismelor poate fi efectuată prin :
• căldură
• agenți chimici
• radiații ionizante
iar eliminarea for se poate realiza mecanic prin: filtrare sterilizantă.
De obicei se asociază mai multe metode de sterilizare, pentru a crește
limitele de siguranță, deoarece nicio metodă nu poate garanta o sterilitate
absolută.
Metodele de sterilizare se clasifică după mai multe criterii.
1. În funcție de procedeul de sterilizare ales:
• procedee fizice de sterilizare:
• metode termice:
• căldura uscată
• căldura umedă
• metode netermice :
• radiații ultraviolete; radiații ionizante;
• filtrare sterilizantă;
• procedeul aseptic
• procedee chimice de sterilizare :
• sterilizarea prin gaze
• cu substanțe antiseptice
2. În funcție de natura produselor farmaceutice care urmează să fie
sterilizate:
• Procedee pentru produse care pot fi sterilizate după condiționarea
definitivă:
• sterilizarea prin caldură:
• căldura uscată
• căldura umedă
• sterilizarea prin substanțe antiseptice și gaze;
• sterilizarea prin radiații :
• radiații uv
• Radiații ionizante
• Procedee pentru produse care nu pot fi sterilizate după condiționarea
definitivă:
• sterilizarea prin filtrare
• prepararea pe cale aseptică.
Procedee de sterilizare prin căldură
• metoda cea mai sigură, economică, ce se aplică sistematic, pentru produsele
termorezistente.
• principiul: denaturarea macromoleculelor bacteriene (nucleu, pereți) sub
acțiunea oxigenului, căldurii, umidității și presiunii, care antrenează o hidroliză
parțială a lanțurilor peptidice.
Sensibilitatea microorganismelor la un tratament termic dat este în funcţie de:
• specia microbiană;
• forma în care se găseşte (vegetativă sau sporulată);
• durata tratamentului;
• temperatura de sterilizare;
• mediul în care se află microorganismele;
• nr. de germeni prezenţi în preparat înainte de sterilizare.
1. Specia microbiană :
• Deoarece sensibilitatea microorganismelor la căldură este diferită, pentru a
aprecia eficacitatea unei metode de sterilizare, trebuie luată ca etalon o
specie microbiană rezistentă la căldură. Se utilizează ca indicator biologic
spori de germeni nepatogeni – spori de Bacilus Stearotermophilus pentru
căldura umedă şi spori de Bacilus subtilis pentru căldura uscată.
• Cea mai mare parte a bacteriilor sunt distruse în forma lor vegetativă la o
temperatură de aprox 60° într-o perioadă de 5-60 minute, în mediu apos.
• Sporii necesită temperaturi mult mai înalte pentru a fi omorâţi.
2. Durata și nr de germeni:
• Urmărindu-se rezistenţa unei suspensii de microorganisme la un tratament
termic, se observă o alterare progresivă a germenilor vii de către căldură.
• În condiţii date, se produce distrugerea unei părţi din germenii prezenţi, pe
când alţii îşi păstrează proprietăţile de reproducere.
• Se observă că numărul de germeni care supravieţuiesc variază în sens invers
cu durata tratamentului, după o relaţie logaritmică.
• Grafic, apare o curbă exponenţială care tinde către 0, fără să atingă punctul
0.
• riscul de supravieţuire a microorganismelor după un tratament termic dat
este cu atât mai mic cu cât există un număr mai mic de germeni în
preparatul ce se supune sterilizării;
Numărul inițial de germeni se diminuează prin:
- utilizarea de materii prime de calitate
- materiale și echipamente de lucru foarte curate
- utilizarea, în cazul soluțiilor apoase, de apă proaspăt distilată (astfel încât
germenii aduși din aer sa nu aibă timp să se înmulțească)
- lucrul într-o atmosferă cât mai saracă posibil în germeni
Teoretic nu este posibil să se ajungă la sterilizare absolută.
• În practică se estimează că procesul de sterilizare şi precauţiile ce se iau
trebuie astfel concepute încât posibilitatea de a avea o unitate de produs
nesteril după sterilizare să fie inferioară ciferi de 10-6, adică o probabilitate
de 1 la un milion să existe o unitate nesterilă).
3. Temperatura
• este necesară trasarea curbei evoluției temperaturii în interiorul recipientelor,
în funcție de timp, numită barem de sterilizare sau ciclu de sterilizare.
• într-un ciclu de sterilizare se disting o parte ascendentă, un platou
corespunzând la menținerea la temperatura aleasa și apoi o parte
descendentă, corespunzătoare perioadei de răcire.

4. Umiditatea
• Mecanismul de acțiune:
• Oxidarea componentelor bacteriilor – căldură uscată
• Coagularea și hidroliza parțială a proteinelor – căldură umedă
5. pH-ul mediului
• Distrugerea microorganismelor este mai crescută în mediu acid sau alcalin.
Procedee de sterilizare prin căldură uscată
• flambarea
• sterilizarea cu aer cald
Flambarea:
- are ca principiu deshidratarea urmată de carbonizarea microorganismelor
- se realizează cu ajutorul becurilor de gaz și al lămpilor cu alcool sau acetonă
- se aplică pentru sterilizarea obiectelor metalice (spatule, lingurițe, ace de seringă)
sau de sticlă: gâtul flacoanelor când se transvazează soluții sterile.
• Capsulele de porțelan și mojarele se flambează cu alcool, pe suprafața lor internă
• Dezavantaje:
• sterilizează numai suprafețele care vin în contact cu flacăra
• microorganismele carbonizate, rămase pe ustensile, pot impurifica preparatele cu
substanțe pirogene
Sterilizarea cu aer cald
• procedeu oficializat de FR X
• agentul sterilizant este oxigenul din aer, adus la o temperatura crescută, care provoacă
denaturarea proteinelor bacteriene, prin oxidare
• se efectuează la o temperatură ridicată (140-180° C)
• timpul de sterilizare necesar depinde de materialul supus sterilizării, volumul recipientelor etc.
• încălzirea poate avea loc până la 250-350°C pentru o depirogenare simultană
• se efectuează în:
• cuptoare sau etuve cu aer cald
• cuptoare Pasteur
• sterilizatoare Poupinel, care sunt încălzite electric și izolate termic pentru a asigura o temperatură
constantă.
• deoarece aerul are o conductibilitate electrică slabă, repartizarea omogenă a temperaturii nu
se poate realiza decât prin convecție, ceea ce impune plasarea unui sistem de ventilație, în
circuit închis, în interiorul etuvei
• alte tipuri de etuve prezintă sisteme automate de termoreglare a temperaturii (termostat), care
comandă menținerea temperaturii afișate, pe toata durata ciclului de sterilizare.
Etuvele se clasifică în două categorii:
• modele cu convecția (transportul) aerului cald prin gravitaiție
• modele cu convecția forțată a aerului
Sterilizarea cu aer cald se aplică:
• materialelor termorezistente (sticlă și obiecte metalice);
• uleiurilor și substanțelor grase ;
• substanțelor termorezistente (ex. clorura de sodiu).
În industrie se utilizează tuneluri de sterilizare, care permit o sterilizare
continuă a recipientelor de sticlă, pentru condiționarea aseptică a
medicamentelor; ieșirea lor are loc după răcire, într-un compartiment steril.
Timpul de sterilizare trebuie să fie calculat plecând din momentul în care
obiectul a atins temperatura dorită, în interiorul incărcăturii:

20 de minute la 200°C
30 de minute la 180°C
1 oră la 170°C
2 ore la 160°C
2 ore și 30 de minute la 150°C
4 ore la 140°C
24 de ore la l25°C
Inconveniente:
• repartizarea neuniformă a căldurii, chiar în cazul unui sistem de ventilație;
• proprietățile izolante ale aerului provoacă decalaje între temperatura afișată
și temperatura din interiorul încărcăturii;
• oxidarea obiectelor metalice (fără inox);
• alterarea șarjelor;
• dezlipirea instrumentelor formate din materiale cu coeficent de dilatație
diferit
• nu permite sterilizarea unor lichide, textile, pansamente, comprese, care
trebuie sterilizate prin alte procedee.
Durata de sterilizare e variată şi mare, astfel conform FR X:
• 160°C timp de minim 3 ore;
• 170°C timp de minim 1 oră;
• 180°C timp de minim 30 minute.
Procedee de sterilizare prin căldură umedă
Prin asocierea umidității și presiunii la căldură, se poate realiza sterilizarea la
o temperatură mult mai joasă decât în cazul căldurii uscate.
Se folosesc următoarele procedee:
• sterilizarea cu vapori sub presiune (autoclavarea);
• sterilizarea continuă cu vapori sub presiune;
• sterilizarea prin încălziri repetate;
• sterilizarea prin încălzire la 100° C.
Sterilizarea cu vapori sub presiune
• Este un procedeu de sterilizare oficializat de FR X.
• alterarea microorganismelor se produce prin coagularea proteinelor
germenilor microbieni datorită acțiunii a trei factori: forța de penetrație a
umidității și temperaturii, ca urmare a presiunii la care sunt supuși vaporii
de apa.
• autoclavarea este metoda cea mai sigură și cea mai folosită dintre toate
procedeele de sterilizare.
• necesită contactul direct al obiectelor de sterilizat cu vaporii (de unde și
importanța ambalajelor permeabile la vapori pentru textile și instrumente
chirurgicale).
• un autoclav trebuie să fie întotdeauna echipat cu un manometru și un
termometru.
În funcție de modul de eliminare a aerului, autocIavele se pot clasifica în trei categorii :
• aparate echipate cu dispozitiv de evacuare a aerului plasat la partea superioară
• aparate echipate cu vană de purjare la partea inferioară, permițând evacuarea aerului prin gravitație
• autoclave echipate cu pompă de vid
Conform FR X sterilizarea cu vapori de apă sub presiune se utilizează pentru:
- soluţiile apoase
- pansamente chirurgicale şi produsele analoge.
Timpul de sterilizare variază cu temperatura:
- minim 15 min la 121°C la 1 atmosferă
- minim 30 min la 115°C la o jumătate de atmosferă.
• Pansamentele chirurgicale se sterilizează la 134-138°C, la 2 atmosfere, timp de 5 minute. Ele sunt
condiţionate în recipiente care să asigure penetrarea vaporilor de apă.
• Se pot steriliza articole de sticlă, metal, porţelan la 121-124°C timp de 20 minute.
• Durata minimă se măsoară din momentul în care s-au realizat condiţiile de temperatură prevăzute.
• Pt ca sterilizarea să fie corectă, e important ca în timpul procesului, temperatura şi presiunea să poată fi
măsurate cu o precizie de ±2°C sau ±0,1 atmosfere.
Avantaje:
• procedeu fiabil (sub rezerva unei întreținerii adecvate a aparatelor și a
manevrării lor de un personal calificat)
• simplu
• rapid
• economic
• nu lasă reziduuri toxice
Inconveniente – produsele:
- deformabile la căldură
- termolabile
- alterabile la cald, pentru care se utilizează metode.
Sterilizarea continuă cu vapori sub presiune
- sterilizatorul cu benzi hidraulice, folosit pentru flacoanele cu soluții perfuzabile
(doar pentru cantități mari)
- flacoanele intră în sterilizator pe măsură ce sunt umplute cu soluție, astfel că
formarea de substanțe pirogene este redusă la minimum
- toate flacoanele sunt supuse aceluiași regim de sterilizare

Sterilizarea prin încălziri repetate (tindalizare sau sterilizare fracţionată,

discontinuă):
- se efectuează la 60-70°C

Sterilizarea prin încălzire la 100°C timp de 60 minute

- sterilizare cu vapori fluenţi
Sterilizarea prin substanțe gazoase și antiseptice
• metoda se referă la :
• sterilizarea produsului finit în ambalaje sau a zonelor sterile cu ajutorul substanțelor
gazoase ca: formaldehida, oxidul de etilen, 2-oxipropilciclohexanolul, β-
propiolactona
• adăugarea de substanțe antiseptice în unele preparate injectabile (soluții multidoze),
care nu pot fi sterilizate cu ajutorul căldurii
• sterilizarea prin acțiune oligodinamică, cu unele metale
Sterilizarea prin substanțe gazoase (sterilizare chimică)
• procedeu oficializat și de FR X
Avantaje:
• gazele pătrund în ambalajele de hârtie și carton, prin dopurile flacoanelor
• sterilizează substanțele solide, pătrunzând prin sistemul de rețele capilare
• permit o sterilizare, la o temperatură mai scăzuta
• pentru materialele termosensibile (materiale plastice), pulberi, articole chirurgicale
• în dozele bactericide nu sunt toxice pentru macroorganisme
Mecanismul de acțiune:
• distrugerea celulei bacteriene, ca entitate biochimică, provocând o combinație
stabilă între acestea și unii constituenti structurali sau enzimatici (produc deci o
denaturare chimică a proteinelor bacteriene), înlăturând posibilitățile de
reproducere
Ideal, un gaz antiseptic trebuie:
• să fie dotat cu o putere letală pentru germeni în concentrații cât mai mici posibile;
• să difuzeze ușor în produsul de sterilizat (pulberi) și să fie rapid eliminat pentru a evita reziduurile;
• să aibă o acțiune rapidă la temperatura cea mai scazută (cazul substanțelor termostabile) ;
• să fie puțin iritante și puțin toxice pentru personalul care le utilizează;
• să nu fie corozive sau inflamabile.
Sterilizarea prin formaldehidă (sterilizarea prin vapori de apă, la temperatură joasă cu
formaldehidă)
• formaldehida se găsește în 3 stări posibile: faza gazoasa, soluție și solidă
• faza gazoasă se obține prin sublimarea paraformaldehidei solide sau prin evaporarea
formolului lichid.
Mecanism de acțiune:
- alchilarea acizilor nucleici și denaturarea proteinelor pereților bacterieni
- actionează și asupra sporilor, virușilor, fungilor
- acțiunea germicidă este împiedicată de materiile organice (deci materialul murdar)
Avantaje :
• facilitate de utilizare (aparate care pot fi mixte — vapori sub presiune sau vapori-formaldehidă) ;
• securitatea aparatului, care funcționează la temperatură joasă;
• gaz cu miros foarte puternic, ușor de identificat ;
• durata de timp foarte scurtă pentru desorbție, la majoritatea materialelor plastice;
• cost mic al operației de sterilizare.
Acidul peracetic
• un agent oxidant foarte puternic
• acționează asupra pereților celulelor și constituenților citoplasmatici bacterieni
• efectul sterilizant este maxim la o umiditate relativă de 80 %
• este foarte puțin penetrant
• acțiunea sa sterilizantă este mai puternică decât a formaldehidei
• eficacitatea sa se datorează eliberării de oxigen atomic
• se indică pentru sterilizarea izolatoarelor de material plastic utilizate pentru fabricarea sterilă de
medicamente sau pentru controale microbiologice
• acțiune de coroziune asupra metalelor
• sterilizează materialele de sticlă sau plastic.
Oxidul de etilen
• este foarte solubil în apă şi în solvenţi organici;
• formează cu multe gaze amestecuri explozive (de ex. cu aerul în proporţii 3–83%);
• pentru diminuarea caracterului exploziv se amestecă cu dioxid de carbon sau cu
freon;
• avantajul unui amestec cu freonul constă în obținerea unor concentrații de oxid de
etilen mai mari, la presiuni mai scăzute
• are o mare penetrabilitate
Mecanismul de acțiune:
• agent de alchilare susceptibil de a deschide ciclul său epoxi în contact cu mai
multe grupări chimice (fenol, alcool, tiol, amidă, acid), înlocuind un hidrogen
printr-un radical hidroxietil.
• alchilarea este practic ireversibilă și reprezintă o denaturare chimică
Eficacitatea sterilizării cu oxid de etilen depinde de unii factori:
• numărul şi natura germenilor de distrus;
• temperatura la care are loc sterilizarea, cea optimă fiind în jurul valorii de 50-60°C;
• durata tratamentului;
• natura materialului de sterilizat;
• presiunea parţială din incintă;
• umiditatea atmosferică (randamentul este maxim la umiditate 30-33%);
Se aplică pentru:
• materiale plastice
• cauciuc
• mănuși chirurgicale
• seringi (dar nu ace de seringă, cu care reacționează)
• vată
• tifon
• truse de perfuzie
• substanțe și perfuzii în pungi sau flacoane de plastomeri.
- este absorbit, câteodată în cantitate apreciabilă, la suprafața materialului,
mai ales de elastomeri și plastomeri
- OE rezidual poate fi originea de iritații tisulare locale
- este importantă eliminarea gazului din material după sterilizare, iar uşurinţa
eliminării depinde de natura materialului de sterilizat, astfel se eliberează
mai rapid din gaze şi ţesături, mai greu din polietilenă şi foarte greu din
policlorură de vinil, silicon, cauciuc;
- desorbţia la temperatura camerei durează zile (15 zile), iar pentru a grăbi
eliminarea oxidului de etilen rezidual se recurge la acţiunea combinată a
căldurii şi vidului;
- eficienţa sterilizării se testează pe culturi de bacterii (B. stearothermophilus
şi B. subtilis)
Trietilenglicolul (TEG)
• Se utilizează tot sub forma de vapori pentru dezinfecția aerului din camere și a
diferitelor preparate farmaceutice.
2-oxi-propil-ciclohexanolul
- asemănător cu TEG
Sterilizarea prin substanțe antiseptice
• constă în introducerea în medicamentul injectabil de substanțe cu proprietăți
bactericide sau bacteriostatice, care distrug, împiedică înmulțirea sau reduc
vitalitatea microorganismelor
• adaosul de substanțe antiseptice este permis de unele farmacopei, mai ales
pentru preparatele multidoze, termolabile
• Substanțele antiseptice se adauga pentru a asigura conservarea sterilă a
medicamentelor preparate aseptic și care nu pot fi supuse unei sterilizări finale.
Acțiunea bactericidă a unei substanțe depinde de:
- natura și structura ei chimică
- de mediul în care se găsește
- rezistența microorganismelor
Mecanisme de acțiune:
• prin blocarea reproducerii : blocare definitivă (acțiune bactericidă) sau printr-o blocare momentană
(acțiune bacteriostatică)
• pot fi adsorbite prin fixare pe anumite locuri ale membranei celulare bacteriene sau prin penetrare
• prin modificarea permeabilității membranei celulare și punerea în libertate a constituenților
celulari
• în concentrații ridicate, produc o coagulare totală a constituenților citoplasmatici
• pot influența metabolismul bacteriilor, acționând asupra constituenților enzimatici
• acționează în condiții optime în soluții apoase
• mai puțin în alcool, uleiuri, solvenți anhidri (membrana microorganismelor nu se hidratează și
antisepticul nu poate pătrunde în celula microbiană).
• astfel se explică acțiunea antiseptică mai puternică a alcoolului diluat (50-70 %), față de cel
concentrat (95 %).
Nu se admite adaosul conservanților în cazul preparatelor :
• folosite într-un volum mai mare de 15 mL, indiferent de calea de
administrare;
• care se administrează: intracardiac, intraocular, intrarahidian, peridural,
intracisternal, indiferent de volumul acestora;
• administrate prin perfuzare (soluții apoase și emulsii L/H).
Sterilizarea prin acțiune oligodinamică
• Cantități infime de metal, cupru, zinc, nichel, dar în special argint, de ordinul
gamma, foarte fin dispersate în apă, într-o anumită zonă, din jurul lor, au
acțiune bactericidă
Procedee de sterilizare prin radiații
• cunoscute și sub denumirea de „sterilizare la rece” spre deosebire de sterilizarea la cald
• pentru sterilizare se folosesc:
• radiaţii de natură electromagnetică (U.V., IR, gamma)
• radiaţii de natură corpusculară (particule beta sau electronii cu energie înaltă)
• mai rar undele elastice (ultrasunete).
Sterilizarea prin radiații ultraviolete
• sunt bactericide atunci când au lungimea de undă 1000 Å;
• putere bactericidă mare
• penetrație foarte slabă;
• ele pot fi oprite de sticlă cu 0,1 mm sau de un strat de apă de 1,5-2 cm
• se folosesc pentru sterilizarea aerului şi uneori pentru menţinerea sterilizării apei proaspăt distilate
care este în strat subţire pentru a permite penetrarea radiaţiilor sau introducerea sursei ce
generează radiaţii direct în vasul de păstrare
• pentru a avea acţiune sterilizantă asupra aerului nu trebuie să existe obstacole între sursă şi obiect,
adică acţionează prin radiere directă
• ca măsuri pt protejarea ochilor se folosesc ochelari fumurii
Sterilizarea prin radiații infraroșii
• numite și raze calorice, raze electromagnetice invizibile (optic)
• sunt produse de oglinzi speciale, care transformă energia electrică în
energie calorică
• se aplică la sterilizarea fiolelor de sticla și a seringilor

Sterilizarea prin ultrasunete

• sunt vibrații sonore
• efectul ultrasunetelor asupra microorganismelor este mecanic
• distrug membrana celulară
Sterilizarea prin radiații ionizante (radiosterilizarea)
• pentru sterilizarea:
• materialului medico-chirurgical nereutilizabil, în special pentru materialul termosensibil
(articole de pansament, de sutură, truse de perfuzie, seringi din material plastic, rinichi
artificial)
• unele antibiotice, vitamine, hormoni, extracte vegetale, sub formă de pulberi.
• se efectuează în ambalaj etanș, definitiv
Radiaţiile gama:
• cu lungimi de undă foarte scurtă
• foarte penetrante
• puternic bactericide
• provin din izotopi radioactivi cobalt 60 (obţinut prin expunerea cobaltului la
neutroni într-un reactor) şi cesiu 137 (produs prin dezintegrarea uraniului) care
are putere mai scăzută;
Mecanismul de acțiune:
- radioliza apei din microorganisme
• ionizarea și excitarea atomilor componenți ai celulei și mediului său, prin
eliminarea de electroni periferici, cu formarea de radicali liberi foarte
reactivi, de molecule excitate, care se vor recombina între ele
• în cazul moleculelor proteice are loc ruperea legăturilor de hidrogen,
formarea de punți disulfurice, alterând bazele de acizi nucleici
Sensibilitatea la radiații variază de la un microorganism la altul șidepinde de :
• natura germenului;
• mediul în care este iradiat (virusurile sunt mai rezistente decât levurile și acestea
decât bacteriile);
• oxigenul creste radiosensibilitatea, în timp ce reducătorii și deshidratarea o scad.
Sterilizarea prin electroni accelerați
- provin din acceleratorii de electroni și sunt particule accelerate la energie
foarte înaltă, având o capacitate de penetrare satisfăcătoare şi acţionând cu
viteză mai mare decât radiaţiile gamma
Avantajele radiosterilizării:
- procedeu de sterilizare la rece - pentru materiale termolabile
- procedeu continuu și permite tratarea simultană a unor cantități
importante
- permite garantarea conservării și sterilității în timp, materialul fiind deja
condiționat în ambalajul definitiv
- procedeu ușor: automatizarea și funcționarea instalațiilor industriale
asigură o mare Securitate
- nu produce compuși nocivi, remanența este inexistentă.
Inconveniente:
- instalații grele și foarte costisitoare, cu dispozitii legislative și reglementări
specific
- nu toate materialele sunt compatibile cu radiațiile
- pot produce variații în proprietățile fizico-chimice ca:
• formarea de legături (în polimeri)
• degajarea de gaze: polietilena degajă hidrogen, clorura de polivinil — acid clorhidric,
poliacrilonitrilul acid cianhidric
• colorații - sticla și plastomerii capătă o culoare galben-închis până la brun
• miros rânced la polietilena
• se modifică masa moleculară, vâscozitatea, solubilitatea: polimerii se pot reticula; o rețea
liniară se transformă în tridimensională; crește masa moleculară a polimerului, apare
tendința la rigiditate, devine infuzibil și insolubil în solvenții obișnuiți
• variații ale proprietăților mecanice: polimerii devin casanți.
Procedee pentru produse care nu pot fi sterilizate după condiționare definitivă
• aceste metode se aplică la produsele care nu suportă un tratament sterilizant final, prin unui
din procedeele descrise anterior, datorită sensibilității la căldură, apă, gaze sau radiații.
Sterilizarea prin filtrare (filtrare sterilizantă)
• este o metodă de eliminare a germenilor microbieni prin trecerea fluidului de sterilizat printr-
un material poros, cu pori foarte fini, sub influenţa unei diferenţe de presiune;
Se aplică:
- soluţiilor apoase (mai ales cele termolabile)
- pentru sterilizarea aerului, necesară în incintele în care se prepară aseptic medicamente.
• diferă de celelalte tipuri de sterilizare prin aceea că microorganismele sunt îndepărtate fizic,
nu sunt distruse;
• microfiltrare - porii filtrelor au diametrul intre 0,1 -5 µm
• ultrafiltrare – 5 – 300 nm
• osmoză inversă - 0,3 - 10 nm
• diametrul eficace al porilor este 0,22 µm, pentru a reține formele vegetative și sporii.
Mecanismul filtrării prin microfiltre:
- fenomenul de strecurare sau crenere (mecanic) - sunt reţinute
microorganismele cu dimensiuni mai mare decât dimensiunea porilor –
membrane filtrante (fitre ecrane);
- adsorbţie - reţinerea particulelor în interiorul canaliculelor filtrului, prin
fixarea pe pereți când intervin fenomenele: tensiune superficială,
capilaritate, adeziune, sarcini electrice – filtre de profunzime
• prin acest fenomen sunt îndepărtate şi particulele mai mici decât dimensiunea porilor;
• au structură spongioasă
• în acelaşi timp se face şi o clarificare a soluţiei;
• eficacitatea sterilizantă a filtrelor e influenţată de caracteristicile soluţiei: pH, forţa ionică,
polaritate, prezenţa unor substanţe tensioactive ce intră în competiţie cu particulele de adsorbit.

- pentru a reduce timpul de filtrare se aplică filtrarea sub presiune sau

filtrarea în vid
Tipuri de filtre:
Filtre din rețele poroase solide: ceramice, de porțelan:
• sunt cele mai vechi;
• au formă cilindrică (se numesc bujii filtrante);
• au fost concepute de Chamberland, Pasteur, Berkefield;
• filtrarea se efectuează folosind vidul (de la exterior la interior) sau folosind
presiunea (de la interior la exterior);
• dimensiunea porilor este între 0,6...2...3,5 μm
• reţinerea microorganismelor se face prin adsorbţie;
• după folosire necesită curăţare specială şi regenerare prin calcinare;
• se folosesc mai ales pentru prefiltrare clarifiantă.
Filtrele de sticlă sinterizată (sau fritată):
• se obţin prin sudarea la topire a particulelor de sticlă neutră, calibrul acestor
particule condiţionând porozitatea;
• au o mare inerție chimică
• sunt sub formă de discuri care se aplică pe pâlnii de formă şi dimensiuni
corespunzătoare;
• porii filtrelor variază ca dimensiuni şi sunt notate cu diferite cifre;
• cele mai cunoscute sunt filtrele Schott sau Jena, notate G (G0.....G7 care au porii
cei mai mici);
• pentru filtrarea sterilizantă se foloseşte G5 cu dimensiunea porilor de 1,5 μm;
• ca dezavantaje: sunt subţiri, fragile, scumpe;
• filtrarea se realizează sub vid;
• trebuie curăţate prin tratamente chimice cu acid sulfuric concentrat şi acid
azotic.
Filtrele de azbest şi celuloză (Seitz):
• sunt plăci aglomerate adsorbante, obţinute prin comprimare din azbest şi
celuloză;
• au o porozitate mică, de aproximativ 1 μm;
• au o mare suprafaţă specifică;
• au putere adsorbantă (reţinere prin adsorbţie şi prin cernere);
• filtrarea se face cu ajutorul vidului;
• denumirea comercială (Seitz): EK şi EKS;
• dezavantajele constau în faptul că pot ceda din fibrele de azbest în soluţia filtrată
şi au acţiune cancerigenă.
Filtrele cu membrană (membranele filtrante):
• sunt adevăratele filtre sterilizante;
• sunt constituite pe bază de esteri ai celulozei (acetat sau nitrat) şi polimeri sintetici (policlorură de
vinil, nylon);
• se prezintă sub formă de discuri subţiri şi foarte suple, compuse dintr-o peliculă foarte fină de film
care prezintă pori cilindrici sau rectangulari, perpendiculari pe suprafaţă şi de dimensiuni egale, iar
fiecare cm² conţine milioane de pori ce ocupă aproximativ 80% din volumul total al membranei;
• se realizează într-o gamă largă de porozităţi ce variază între 14.....0,025 μm. (FR X recomandă 0,22
μm);
• grosimea membranei este de 150 μm;
• pot fi sterilizate la autoclav;
• se aplică pe suporturi rezistente (metalice, de sticlă sinterizată sau de material plastic), iar pentru a
se evita colmatarea se recomandă o prefiltrare prin filtre cu dimensiunile porilor mai mari;
• acţionează în special prin cernere;
• având un număr mare de pori, viteza de filtrare e mare, tendinţa de adsorbţie e minimă, iar pericolul
ca microorganismele reţinute să se dezvolte în interiorul filtrului este minim;
• denumireile comerciale: Millipore, Szygmondi, Sartorius, Gelmann;
• de obicei filtrarea se face sub vid;
• au avantajul că nu influenţează soluţiile.
Asupra tuturor filtrelor trebuie să se facă un control:
• se studiază porozitatea şi debitul de filtrare;
• se verifică eficacitatea filtrării cu o suspensie de microorganisme mici ce sunt trecute prin filtru;
• filtratul nu trebuie să dezvolte microorganisme după ce e însămânţat pe mediile de cultură
corespunzătoare.
Filtrarea este în general asociată cu înfiolarea aseptică a soluţiilor în flacoane sau fiole sterilizate în
prealabil. Pentru a asigura asepsia:
• materialul de filtrat trebuie să fie sterilizat;
• soluţia supusă sterilizării trebuie să fie săracă în microorganisme, iar pentru aceasta, materiile
prime trebuie să fie cât mai puţin contaminate;
• se asociază cu adaosul de bacteriostatice;
• trebuie să se asigure un debit regulat de filtrare, evitându-se suprapresiunea şi o durată mare de
filtrare;
• proprietăţile sterilizante ale filtrelor trebuie controlate pe toată durata filtrării;
• filtrele reutilizabile trebuie controlate în ceea ce priveşte porozitatea, deoarece aceasta se
modifică în timp.
Prepararea în condiții aseptice
• utilizată pentru a preveni accesul micro- rganismelor vii și particulelor
contaminate în produsele parenterale și oftalmice.
Procedeul de preparare aseptică se aplică la:
• pulberi de uz parenteral
• prepararea perfuziilor
• prepararea agenților citotoxici, utilizați în tratamentul cancerului
• asocierea componentelor pentru nutriția parenterală
• producția de forme radiofarmaceutice
• unele vaccinuri
• unele ligaturi resorbabile
• unii reactivi de laborator.
Necesită precauții speciale:
• zone de lucru sterile cu sisteme de ventilație (săli albe, vitrine, boxe sterile)
• suprafețe interioare unor de decontaminat
• menținerea spatiilor de producție în suprapresiune
• atmosferă controlată și sterilă: elemente filtrante ale aerului întreținute și controlate (filtre cu flux laminar);
contaminarea este limitată de o perdea de raze UV pe care o traversează personalul la intrarea în zona sterile
• absența canalelor de scurgere, în încăperi
• material ușor de sterilizat
• personal calificat, echipat steril în zonele de preparare și repartizare în recipient
• materii prime sterile
• echipament de producție steril
• recipiente de condiționare primară curate și sterilizate înainte de repartizarea soluției în ele
• procedeu de fabricare studiat special, apoi descris precis, pentru a putea fi reprodus exact
• necesitatea unui studiu calitativ și cantitativ prealabil al riscurilor de contaminare microbiană a fiecărei faze de
fabricare
• în unele cazuri, produsele pot fi supuse unui tratament final, la cald, compatibil cu termostabilitatea, dacă acesta este
justificat
• se pot asocia substanțe antiseptic
• controlul procedeului de fabricare pe tot parcursul fazelor de producție : microbiologic și optic, pentru pudre și soluții
injectabile
• aplicarea de etichete cu mențiunea : „preparat asep-tic” și termenul de valabilitate
Procedee de dezinfecție
Se referă la:
• personal
• spațiile de producție
• echipamentele de producție
• o metoda de decontaminare, prin care sunt distruse microorganismele
patogene (bacterii, inclusiv sporii, virusuri, fungi) dintr-un mediu sau de pe
obiecte, cu ajutorul unor substanțe chimice (bactericide, agenți
dezinfectanți).
• Agenții dezinfectanți sunt substanțe chimice care au capacitatea de a
distruge sau inactiva, în mod normal, la temperatura camerei, în cursul unei
perioade de contact reprezentative, microorganisme și viruși, cu o
probabilitate de 99,9-99,999 % .
În alegerea unui dezinfectant adecvat se va ține seama de următorii factori:
• timpul necesar de acțiune
• concentrația dezinfectantului
• umiditatea relativă a aerului
• pH-ul soluției dezinfectante
• Interacțiuni : o serie de dezinfectanți, mai ales sărurile de amoniu cuaternar sunt
influențate de interacțiunea cu albuminele (sânge, ser, caseină), detergenți și
substante amfifile
• temperatură
• spectrul de acțiune și activitatea microbicidă
• gradul de contaminare microbiană.
Cei mai multi dezinfectanți nu distrug sporii în timpul unei perioade de
contact.
Suprafețele netede sunt mai ușor de dezinfectat decât cele poroase.
De exemplu alcoolul pentru igienizarea mâinilor:
• numai de la o concentrație mare se atinge o acțiune pe termen scurt.
• etanolul 20-30 % este bun numai pentru conservare, distrugerea bacteriilor gram
negative având loc numai după o perioadă de câteva zile
• în concentrațiile cuprinse între 60-80 % , acțiunea dezinfectantă a alcoolului are loc
în câteva secunde.
Prin combinarea agenților fizici și chimici de sterilizare, crește eficiența
procedeului de sterilizare, comparativ cu agenții singuri.
Lipsa particulelor insolubile
• Soluțiile injectabile trebuie să fie perfect limpezi și practic lipsite de
particule - aceasta condiție este asigurată prin operația de filtrare
clarifiantă.
• Sursele de impurificare a soluțiilor injectabile pot fi:
• spațiul de producție
• apa distilată, substanțele medicamentoase și alte substanțe auxiliare. Nu se vor folosi apa
clarificată cu cărbune, apa demineralizată; ele pot conține particule subvizibile de cărbune,
schimbători de ioni sau pirogene
• sacii din material plastic, perfuzoarele
• fiole și flacoane de sticlă
• dopurile de cauciuc
• echipamentul de protecție, halatele, bonetele poluează atmosfera cu fibre
• cântărirea substanțelor trebuie să se efectueze pe sticlă de ceas sterilă, lipsită de scuame pe
suprafață
• introducerea de particule în momentul deschiderii fiolei sau flaconului
Apirogenitatea
• Absența pirogenelor este o condiție obligatorie pentru preparatele
injectabile administrate în volum de peste 15 mL, pentru acelea care poartă
mențiunea „apirogen” și pentru produsele de perfuzare.
• Pirogenele sunt substanțe responsabile de reacții febrile, observate la om
după injectarea de preparate parenterale. Ele sunt substanțe secretate de
microorganisme, care pot să se afle în soluțiile injectabile și pe care
fabricantul trebuie să le elimine din acestea sau, mai bine, el trebuie să
evite prezența lor în aceste soluții.
• Dupa o oră de la injectare, la om apar următoarele fenomene: frisoane
intense, cianoză, puls rapid, dispnee, temperatura urcă la 40°C, cefalee și
tulburari lombare.
• în principal la injectarea iv, fie de soluții de volum mare (perfuzii), fie de mici
cantități de biopreparate.
Endotoxinele - provenite de la germenii gram-negativi sunt toxine lipopolizaharidice, cu
masa moleculară mare
Exotoxinele - provin de la bacteriile gram-pozitive, secretate de acestea în mediu și sunt
toxine proteice
Endotoxinele:
- sunt părți din membrana celulară, care conțin 30-40 % din masa lor lipopolizaharide (LPS)
și fosfolipide, provenite din straturile externe ale pereților celulari
• prezinta următoarele proprietăți:
• sunt termostabile și rezistente la sterilizarea prin autoclavare, pot fi distruse de căldura uscată, la
temperaturi ridicate: 180—200° C
• trec prin cea mai mare parte a filtrelor utilizate pentru soluțiile injectabile
• pot fi absorbite de unele substanțe
• au pirogenitate
• sunt toxice, au activitate serologică și imunogenitate
• stimulează rezistența specifică a organismului prin stimularea producerii de interferon
• provoacă leucopenii urmate de leucocitoză
• induc toleranță.
Pirogenele pot avea drept sursă:
• contaminarea apei distilate stocate în condiții necorespunzătoare sau a altui
solvent folosit la fabricare
• contaminarea materiilor prime
• contaminarea utilajelor tehnologice
• personalul operator
• aeromicroflora spațiilor de producție
• recipientele de condiționare primară: fiole, flacoane nespălate sau
nesterilizate, fisurate sau închise defectuos
Metode de depirogenare
Se cunosc metode și măsuri preventive care se referă la pregătirea materiilor prime,
recipientelor, igiena personalului, pregătirea echipamentului de producție, aerului etc. și
metode curative, aplicate asupra moleculelor substanțelor pirogene, din soluții. Acestea se
împart în două grupe:
- metode de depirogenare prin inactivarea endotoxinelor
• hidroliza acidă sau alcalină
• hidroliza spontană: prin păstrare prelungită la + 4°C (serumalbumina)
• alchilarea cu aldehidă acetică, succinică sau ftalică
• caldura uscată este metoda cea mai utilizată
• căldura umedă: autoclavarea este ineficace, deoarece prezența umidității protejează
endotoxinele
• Vibrațiile ultrasonice: timp de 10-15 minute
• alte metode, ca hidroliza enzimatică (amilazele), tratamentul cu oxid de etilen, se aplică
în special pentru depirogenarea materialului medico-chirurgical
- metode de depirogenare prin eliminarea pirogenelor:
• adsorbtia fizică, cu cărbune activ, sulfat de bariu, caolin
• atracția electrostatică: medii filtrante încărcate electric și schimbători de
ioni
• interacțiuni hidrofobe -utilizarea de polimeri hidrofobi: polietilena,
polipropilena, teflonul, care au afinitate pentru endotoxine
• distilarea, metoda cea mai veche, pentru obținerea apei
• filtrarea și ultrafiltrarea, prin fibre de sticlă, celuloză, nylon, acril etc. ,
• procedeul de osmoză inversă
Inocuitatea
• proprietatea de a fi netoxic, nevătămător, inofensiv,
• apa este singurul solvent care îndeplinește condiția de inocuitate
• depinde de puritatea materiilor prime, a căror calitate trebuie să
corespundă cerințelor impuse pentru preparatele sterile (substanțe străine
prezente și absența produselor de degradare).
Izotonia
Soluţiile injectabile care intră în contact cu lichidele tisulare după administrare, trebuie să aibă
aceeaşi presiune osmotică cu aceste lichide pentru a fi:
• compatibile cu eritrocitele din sânge;
• bine tolerate (nedureroase);
• resorbabile.
• Soluţiile injectabile a căror presiune osmotică este diferită de cea a plasmei produc dureri
musculare şi modificări ale sângelui.
• Presiunea osmotică este una din cele 4 proprietăţi coligative ale soluţiilor (adică care depind de
nr. de particule, ioni sau molecule dizolvate în soluţie şi nu depind de natura substanţelor, ci de
concentraţia molară) şi este cea mai importantă dpdv farmaceutic.
• Compoziţia serului sanguin îi conferă o anumită valoare a proprietăţilor coligative şi a presiunii
osmotice, care e greu de determinat şi e aprox. egală cu cea a unei soluţii de NaCl 9 ‰.
• Prin administrarea unei soluţii înjectabile, în organism apar o serie de modificări în
metabolismul apei şi electroliţilor. Acestea se manifestă prin fenomenul de osmoză, în care
intervine presiunea osmotică.
• Procesul de osmoză se referă la difuziunea spontană a solventului (apei) din
soluţia de concentraţie mai mică într-o soluţie cu concentraţie mai mare,
printr-o membrană semipermeabilă care separă cele 2 soluţii şi care e
permeabilă doar pentru solvent.
• Se cunoaşte importanţa pe care o are presiunea osmotică în biologia
celulară, membranele biologice comportându-se ca membrane
semipermeabile (schimbă conţinutul cu mediul exterior).
• Izotonia provine de la izo – acelaşi, aceeaşi şi tonus – presiune.
• Izotonia soluţiilor administrate parenteral sau plasate în contact direct cu
mucoasele (soluţii oftalmice, soluţii pentru irigaţii) e de dorit să se realizeze
ori de câte ori este posibil.
• Condiţia de izotonie e deosebit de importantă în cazul soluţiilor parenterale
administrate i.v.
• Frecvent se utilizează termenul de izoosmotic şi izotonic, considerându-se că
soluţiile izoosmotice sunt şi izotonice.
• Totuşi membranele biologice nu funcţionează totdeauna ca membrane perfect
semipermeabile. Ele permit pătrunderea unor particule de substanţă dizolvată,
alături de apă. De aceea, trebuie făcută distincţia între izoosmoză şi izotonie.
• În sens biologic, o soluţie este izotonică cu serul sanguin când nu modifică
dimensiunea şi forma eritrocitelor.
• Practic, izotonizarea se realizează prin aducerea unei solţii la o concentraţie în
particule dizolvate (molecule, ioni) egală cu cea a sângelui.
Soluţiile care au aceeaşi:
• concentraţie molară la temperatură constantă;
• presiune osmotică
• punct de congelare
sunt considerate izotonice.
• Soluţiile mai diluate (ce au presiunea osmotică mai mică) se numesc hipotone sau hipotonice
şi cele care au concentraţia mai mare, hipertone sau hipertonice.
Pentru a demonstra importanţa izotoniei la administrare i.v. se urmăreşte comportamentul
globulelor roşii în soluţii de NaCl de diferite concentraţii:
• eritrocitele introduse în sol de NaCl 9‰ nu se modifică, nici forma, nici volumul;
• eritrocitele introduse în sol mai diluate de NaCl (4‰) suferă o mărire a volumului, adică o
turgescenţă, se umflă rapid, pentru că apa din soluţie intră în eritrocite, provocând o
presiune intracelulară, ele plesnesc (membrana celulară nu rezistă mecanic), hemoglobina
difuzând în lichidul exterior, astfel are loc hemoliza globulelor roşii; Introducerea de lichide
hipotonice în exces conduce la invazia de apă în celulele corpului, anemie hemolitică, icter
hemolitic, anurie, edeme și convulsii.
• eritrocitele introduse în sol. mai concentrate de NaCl (50‰) se aplatizează, se contractă, se
crenelează, pt că apa internă trece în exteriorul hematiei (deshidratare). Fenomenul se
numeşte plasmoliză. Administrarea iv de soluții hipertonice în exces conduce la complicații
grave; astfel, soluțiile hipertonice de glucoză provoacă hiperglicemie, glicozurie,
deshidratare celulară, diureză osmotică, pierderea apei și electroliților, deshidratare
generală, ajungându-se la comă.
Se recomandă ca:
- soluţiile injectabile hipotonice să se izotonizeze
- obligatoriu se izotonizează sol. ce se administrează i.v. în volume mari (5 ml sau mai mari) – FR X
- soluțiile coloidale, suspensiile și soluțiile uleioase injectabile sau cu solvenți anhidri nu se izotonizează
- pentru perfuzii, izotonizarea este obligatorie.
Uneori conc. izoosmotice sunt şi izotonice (nu afectează globulele roşii), dar de obicei, aceste concentraţii sunt diferite.
Izotonia este egală cu izoosmoza în cazul următoarelor substanţe:
• NaCl 9‰;
• Sorbitol 5,5 % (55‰);
• Lactat de Na 18‰.
Alte substanţe se comportă diferit, astfel:
• unele traversează membranele hematiilor (NH4Cl);
• soluţiile altor subsatnţe nu exercită niciun fel de presiune osmotică (uree, aminofilină);
• o categorie de substanţe prezintă o presiune osmotică inferioară la concentraţia izotonică calculată teoretic, de
exemplu glucoza: - teoretic e izoosmotică cu serul la conc de 50‰, 5%, practic soluţia izotonică e de 10% (100‰).
• unele substanţe acţionează asupra permeabilităţii membranei hematiilor
• altele acţionează ca hemolitice
• altele precipită proteinele plasmatice.
Determinarea concentraţiei izoosmotice
• determinarea conc izoosmotice prin măsurarea directă a presiunii osmotice
este greu de efectuat.
• se evaluează indirect prin determinarea scăderii punctului de congelare,
care este tot o proprietate coligativă.
• alt mod de determinare a concentraţiei osmotice se bazează pe formulele
ce cuprind coeficienţii de disociere stabiliţi de De Vriès. Metoda de calcul
este oficializată de FR X, formulele de calcul au fost stabilite pe baza
observaţiilor efectuate asupra compoziţiei (sau asupra observării
comportamentului) soluţiilor injectabile cu presiuni osmotice diferite faţă
de globulele roşii.
• în practică s-a constatat că o soluţie de glucoză care are concentraţia
procentuală 41,544‰ glucoză este izoosmotică cu serul (şi nu 50,2g‰).
Rezultă:
Concentraţia molară = 41,544/180 = 0,2308 = fracţiunea dintr-un mol de neelectrolit care
prin dizolvare în 1000 ml apă dă o soluţie izoosmotică cu serul sanguin.
Pt neelectrolit:
g‰ = 0,2308 · M
Pt electroliţi, De Vriès a stabilit coeficienţii de disociere, care sunt folosiţi în FR:
• 1 – pt neelectroliţi
• 1,5 – pt subst care disociază în 2 ioni
• 2 - ...............................................3 ioni
• 2,5 - .......................................4 ioni
•
Pt NaCl:
g‰ = 0,2308/1,5 · 58,45 = 9‰
c‰ = 0,2308 . M / i
• La formularea soluţiilor injectabile nu se foloseşte concentraţia izoosmotică,
ci o conc terapeutică a subst medicamentoase.
• Un nr. mare de soluţii injectabile vor fi hipotonice.
• Pt izotonizare se adaugă o substanţă izotonizantă, inertă dpdv terapeutic şi
compatibilă cu s.a., cel mai frecvent NaCl sau glucoza.

• c este conc moleculară şi este raportul dintre concentraţia ‰ şi masa

moleculară a subst din soluţia de izotonizat
• pt mai multe substanţe:
- Pentru determinarea concentraţiei izotonice a soluţiilor injectabile se
folosesc metode biologice
• Sol de NaCl 9‰ e izotonică.
• Glucoza e izotonică la conc de 100‰.
Formele de calcul direct al cantității de izotonizant:
• formule cu coeficienții de disociere stabilite de DE VRIES
• formula lui LUMIERE—CHEVROTIER, pe baza punctului crioscopic
• formule de calcul bazate pe valoarea punctelor crioscopice ale soluțiilor
• metoda echivalentului în clorura de sodiu
• nomograme
Ajustarea pH-ului sau izohidria
• pH-ul condiționează:
• toleranța în organism a medicamentelor și în particular aceea a hematiilor,
• stabilitatea soluțiilor
• activitatea
• nu se realizează decât în anumite cazuri
• izohidria preparatelor injectabile înseamnă să aibă acelaşi pH cu a serului sanguin (pH-ul
sângelui, limfei şi LCR este 7,35 – 7,40).
• adesea, pH-ul de 7,35 (~7) nu este compatibil cu stabilitatea unor s.a.
Ex:
- soluţia injectabilă de epinefrină este stabilă la pH 3,5-4;
- soluţia injectabilă de acid ascorbic la pH 5-6
- unii alcaloizi bază precipită la pH 7.
• Toleranţa şi stabilitatea unui produs variază cu pH-ul şi cele 2 calităţi nu sunt întotdeauna
maxime la acelaşi pH.
• FR X menţionează: pH-ul trebuie să asigure stabilitatea medicamentului
• Uneori, aducerea la neutralitate micşorează stabilitatea, astfel se recurge la un compromis:
se alege un pH nu atât de greu de tolerat şi care să asigure o stabilitate acceptabilă
medicamentului.
• Această valoare de pH, la care stabilitatea fizico-chimică, microbiologică sau biologică a unei
substanțe medicamentoase este optimă, poarta denumirea de euhidrie sau valoare
euhidrică.
• Toleranţa organismului la variaţii de pH este în funcţie de prezenţa sau absenţa unor
substanţe tampon în formulare.
• FR X prevede un interval larg de pH pentru soluțiile injectabile (2,5-9,5), funcție de
stabilitatea diferitelor substanțe medicamentoase.
• Prin studii experimentale, s-a stabilit faptul că ţesuturile organismului şi sângele posedă o
capacitate de tamponare care face ca ele să suporte relativ bine preparatele injectabile
netamponate, având un pH între 4 şi 10, chiar la pH 4 şi 10, durerea este uşoară şi trecătoare.
• Tamponul extracelular cel mai important, la nivelul plasmei și lichidelor interstițiale, este
sistemul H2CO3 / HCO3-, iar la nivelul intracelular, un rol important îl are tamponul H 2PO4- /
HPO42-
În cazul preparatelor injectabile tamponate, reacţiile sunt diferite:
- soluţiile injectabile tamponate la un pH nefiziologic sunt mai puţin tolerate decât
soluţiile netamponate la acelaşi pH
- ţesuturile care au o putere de tamponare aduc mai rapid la neutralitate soluţiile
injectabile netamponate
- dacă soluţia injectabilă e tamponată, cele 2 sisteme tampon, din soluţie şi din
ţesut, intră în competiţie şi restabilirea neutralităţii în organism se face mai lent,
durerea e mai durabilă şi ţesuturile pot fi lezate.
• dacă stabilitatea substanţei active cere un pH nefiziologic, este prefereabil să nu
se foloseasască un sistem tampon, ci pH-ul să fie ajustabil cu un acid sau cu o
bază. De exemplu, soluţia injectabilă cu adrenalină cu acid tartic sau HCL, de
atropină cu HCl.
• dacă e absolut necesar să se tamponeze soluţia, pentru că substanţa e foarte
sensibilă, soluţia se va tampona cu un sistem tampon cu o slabă putere de
tamponare şi care acţionează în concentraţii mici.
În cursul timpului, pH-ul unei soluții injectabile poate fi modificat din trei
cauze:
• se formează produși de degradare (prin hidroliză sau prin oxidare)
• recipientele din sticlă pot ceda din componenții alcalini, iar dopurile din
elastomeri conțin adesea produși de schimb (silicați, carbonat de calciu),
care pot reacționa cu soluția injectabilă
• CO2 din aer poate difuza în soluția injectabilă păstrată în recipiente din
plastomeri (polietilenă) sau în sticle închise cu dopuri din plastomeri.
Când nu se poate recurge nici la folosirea sistemelor tampon, substanţa activă
e condiţionată sub formă de pulbere sterilă în flacoane unidoză urmând să fie
dispersată în solvent, apă sau ser fiziologic, în momentul administrării.
• În cazul volumelor mari de soluţie perfuzabilă se evită folosirea
tampoanelor.
Cele mai utilizate sisteme tampon sunt:
• fosfat monosodic şi fosfat disodic care permit tamponarea la valori de pH între 5,4 şi
8, puterea fiind maximă la 6,8;
• acid citric – citrat de Na;
• acid acetic – acetat de Na;
• carbonat monosodic – carbonat disodic.
La alegerea unui anumit tampon se ţine seama de compatibilitatea cu alţi constituienţi
ai preparatului.
• Administrarea i.m. a unor cantităţi mici de soluţie injectabilă cu pH diferit de 7, nu
prezintă probleme pt că pH-ul va fi reglat de sistemele tampon din lichidul interstiţial.
• Dacă se administrează cantităţi mari, apar senzaţii de durere, proteinele de la locul
de injectare sunt coagulate, se poate forma o pungă ce împiedică resorbţia
medicamentului.
• Organismul suportă mai greu soluţiile alcaline.
Stabilitatea medicamentului
- alterări fizice, prin formarea de precipitate insolubile
- alterări chimice, prin reacții de hidroliză, racemizare, epimerizare,
decarboxilare, oxidare.
În funcție de rezultatele testelor de stabilitate, se fixează
termenul de valabilitate a medicamentului injectabil.