SCHIZOFRENIA

FIZIOPATOLOGIA
• Schizofrenia = deliruri, halucinații, gândire și vorbire dezorganizată, tulburări motorii, afect anormal, simptome negative și disfuncție
psihosocială
• Antipsihoticele nu vindecă boala și nu elimină complet tulburarea de gândire, dar scad intensitatea halucinațiilor și permit pacientului să
funcționeze într-un mediu în care este sprijiit
• S-au evidențiat: lărgirea ventriculilor cerebrali (nu este clar dacă tulburările psihice duc la lărgirea ventriculilor cerebrali, sau dacă lărgirea
ventriculilor cerebrali cauzează tulburări psihice)
reducerea volumului substanței cenușii
• Ipoteze privind cauzele:
 predispoziție genetică
 traumatisme obstetricale cu hipoxie fetală
 tăiere sinaptică excesivă
 anomalii ale sistemului imunitar
 tulburări de neurodezvoltare
 teorii neurodegenerative
 disfuncții ale R dopaminergici și anomalii cerebrale regionale asociate cu hiper- sau hipoactivitate dopaminergică la nivelul cortexului
prefrontal
• Simptomele pozitive: hiperactivitatea R dopaminergici la nivelul nucleului caudat, iar simptomele negative și cognitive sunt legate de
hipoactivitatea R dopaminergici la nivelul cortexului prefrontal
• Disfuncție glutamatergică: reducerea activității glutamatergice produce simptome similare celor cauzate de hiperactivitatea dopaminergică și,
probabil, simptome de schizofrenie
 TABLOU CLINIC

• Simptome ale episodului acut:

 pierderea contactului cu realitatea
 halucinații (în special auzirea unor voci)
 deliruri (convingeri false, fixe)
 idei de influență (acțiunile controlate de influențe externe)
 tulburări de gândire (slăbirea asociațiilor), conversațiile ilogice (alogie), ambivalența (idei contradictorii)
 afectul tocit, inadecvat sau labil
 gândire autistă (retragere și gânduri îndreptate spre interior)
 lipsă de cooperare, ostilitatea și agresivitatea verbală sau fizică
 deteriorarea capacității de autoîngrijire, tulburări de somn și de alimentație
• După remisiunea episodului psihotic acut: simptome reziduale (anxietate, suspiciune, lipsa motivației, tulburări de percepție a
propriei persoane, deteriorarea capacității de judecată, retragere socială, dificultăți de învățare din experiențe și deteriorarea
capacității de autoîngrijire
• Abuzul concomitent, patologic, de substanțe și non-aderența la tratament sunt des întâlnite
• Simptome pozitive: deliruri, vorbire dezorganizată (slăbirea asociațiilor), halucinații, tulburări de comportament (dezorganizat sau
catatonic) și iluzii
• Simptome negative: alogie (sărăcirea limbajului), avoliție, aplatizare afectivă, anhedonie, izolare socială
• Disfuncții cognitive: alterări ale atenției, ale memoriei de lucru și ale funcției executive
 DIAGNOSTIC
Ediția a cincea a DSM-5:
• Simptome continue care durează cel puțin 6 luni, cu minimum o lună de fază acută (criteriul A) și care pot
include simptome prodromale sau reziduale
• Criteriul A: cel puțin două dintre următoarele simptome, fiecare prezent majoritatea timpului într-o perioadă
de o lună: deliruri, halucinații, vorbire dezorganizată, comportament catatonic sau flagrant dezorganizat,
simptome negative
cel puțin unul dintre simptome trebuie să fie: deliruri, halucinații, vorbire dezorganizată
• Criteriul B: funcționalitate alterată semnificativ
 TRATAMENT
• Obiective:
 ameliorarea simptomelor țintă
 evitarea reacțiilor adverse
 îmbunătățirea funcționării psihosociale și a productivității
 obținerea complianței la tratamentul prescris
 reintegrarea pacientului în comunitate
 prevenirea recăderii și implicarea pacientului în planificarea tratamentului

• Presupune găsirea unui echilibru între beneficiul ameliorării simptomelor și riscul de ra. problematice
• Înainte de începerea tratamentului se efectuează:
 examinarea statusului mental
 examenul fizic și neurologic
 se obține istoricul familial și social complet
 interviul de diagnostic psihiatric
 investigațiile de laborator (hemoleucogramă completă, ionogramă, teste ale funcției hepatice, teste ale funcției renale,
electrocardiogramă, glicemie, profilul lipidic, teste ale funcției tiroidiene, test de urină pentru depistarea consumului de
droguri)
 PRINCIPII GENERALE

• Antipsihoticele de generație a doua (APG2) eficacitate superioară în tratamentul simptomelor negative sau
cognitive față de APG1(antipsihoticele din prima generație/tipice)
• APG1 sunt clasificate ca: antipsihotice cu potență redusă sau înaltă, dar această clasificare nu indică
eficacitatea clinică, ci afinitatea față de R D2, care influențează profilul ra.
• APG2 nu determină/doar într-o măsură mică efecte adverse extrapiramidale precoce și diskinezie tardivă, au
eficacitate crescută în tratarea simptomelor negative și cognitive și un efect mai redus asupra nivelului seric
de prolactină, comparativ cu antipsihoticele din prima generație (APG1) (antipsihoticele tipice); singurul
APG2 care îndeplinește toate aceste criterii este clozapina
• Incidența ra. neurologice (în special tulburări motorii) mai scăzută în cazul APG2, dar riscul de apariție a ra.
metabolice (creșterea în greutate, dislipidemii, diabet zaharat) mai crescut
• Studiul CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness): olanzapina superioritate modestă
față de quetiapină, risperidonă, ziprasidonă, perfenazină în ceea ce privește persistența terapiei de
întreținere, dar are mai multe ra. metabolice
• Alegerea antipsihoticului se face în funcție de: necesitatea evitării unor ra., afecțiuni medicale sau psihiatrice
concomitente, istoricul personal sau familial de răspuns terapeutic
• Clozapina eficacitate superioară în cazul comportamentului suicidar
 APG1

Medicament DC Doza inițială (mg/zi) Doza uzuală (mg/zi) Observații

Clorpromazină R Thorazine 50-150 300-1000 APG1 cu cel mai

marcat efect de creștere
ponderală
Flufenazină C Prolixin 5 5-20
Haloperidol C Haldol 2-5 2-20 Rată de renunțare mai
crescută în primul
episod
Loxapină C Loxitane 20 50-150
Loxapină inhalatorie Adasuve 10 10 Max. 10 mg/24 ore
C Doar program REMS
Perfenazină C Trilafon 4-24 16-64
Tioridazină R Mellaril 50-150 100-800 Prelungirea
semnificativă a QT
Tiotixen C Navane 4-10 4-50
Trifluoperazină C Stelazine 2-5 5-40
 APG2

Medicament DC Doza inițială Doza uzuală Observații

(mg/zi) (mg/zi)
Aripiprazol Abilify 5-15 15-30
Asenapină Saphris 5 10-20 Doar sl., nu se
consumă nimic 10
min după adm.
Brexpiprazol Rexulti 1 2-4
Cariprazină Vraylar 1,5 1,5-6 t½ lung, Tss doar
după câteva săpt.
Clozapină Clozaril 25 100-800 Se determină Cp
înainte de a depăși
600 mg/zi
Iloperidonă Fanapt 1-2 6-24 Prudență la
metabolizatori lenți
CYP2D6
Lurasidonă Latuda 20-40 40-120 Se adm. cu alimente
 APG2

Medicament DC Doza inițială Doza uzuală Observații

(mg/zi) (mg/zi)

Olanzapina Zyprexa 5-10 10-20 Se evită în primul

episod psihotic din
cauza creșterii în G

Paliperidona Invega 3-6 3-12 Adm. cu alimente

crește BD

Quetiapina Seroquel 50 300-800

Quetiapină XR Seroquel XR 300 400-800

Risperidonă Risperdal 1-2 2-8

Ziprasidonă Geodon 40 80-160 Se adm. cu alimente

 PRINCIPII GENERALE

• În primul episod schizofrenic: tratamentul antipsihotic se inițiază cu doze minime

risperidona cu durată lungă de acțiune administrată injectabil este mai eficace
decât risperidona administrată oral în prevenirea recăderii pe o perioadă de 1 an
• În stadiul 4: asocierea dintre ziprasidonă 80 mg/zi și clozapină poate reduce simptomele psihotice, inclusiv
cele negative
pe baza unor dovezi limitate, pot fi luate în considerare și strategiile de augmentare, prin asocierea
clozapinei cu un alt antipsihotic, un timostabilizator, sau cu terapie electroconvulsivantă (controversate)
• Predictorii unui răspuns antipsihotic favorabil: răspuns anterior pozitiv la medicamentul ales, absența
abuzului de alcool sau de droguri, început acut și durata scurtă a bolii, factorii precipitanți, vârsta mai
înaintată la apariție, simptomele afective, istoricul familial de tulburare afectivă, complianța la tratament,
existența unui loc de muncă și adaptarea premorbidă bună
• În general simptomele negative răspund într-o măsură mai mică la tratament
• Un răspun inițial disforic, adică o atitudine negativă față de tratamentul medicamentos sau agravarea stării
pacientului, combinat cu anxietate sau acatizie, predictor de răspuns terapeutic slab, ra. și non-aderență
• Acatizia: sindrom de neliniște motorie caracterizat prin nevoia pacientului de a se mișca în permanență
 FARMACOCINETICĂ

• Antipsihoticele: lipofilie crescută, se leagă în procent crescut de proteinele membranare și plsmatice, au volum
de distribuție mare, sunt intens metabolizate de enzimele CYP450 (cu excepția ziprasidonei)
metabolizate de izoenzima CYP2D6: risperidona și metabolitul activ 9-OH-risperidona,
flufenazina, perfenazina, aripiprazolul, brexpiprazolul, iloperidona
polimorfismul acestei izoenzime: apariția ra. în cazul pacienților tratați cu doze mici
• Polimorfismul CYP1A2 poate reduce (iar fumatul poate crește) rata de metabolizare a clozapinei
• Consumul de alimente sau băuturi în primele 10 minute de la administrarea sublinguală a asenapinei reduce
biodisponibilitatea
• Majoritatea antipsihoticelor au un t½ de cel puțin 24 de ore, cu excepția quetiapinei șia ziprasidonei; după
stabilizarea dozelor, majoritatea antipsihoticelor (exceptând quetiapina și ziprasidona) pot fi administrate o
dată/zi
• O concentrație serică de cel puțin 350 ng/ml la 12 ore după administrarea clozapinei este asociată cu eficacitate
terapeutică; concentrația serică de clozapină trebuie monitorizată înainte de a depăsi 600 mg/zi în cazul
pacienților cu ra. severe sau neobișnuite, al celor aflați în tratament simultan cu medicamente care pot
interacționa cu clozapina, în cazul celor cu farmacocinetică alterată din cauza vârstei sau a unor schimbări
fiziopatologice și al celor suspectați de non-aderență la tratament
 TERAPIE INIȚIALĂ

• Obiectivele tratamentului în primele 7 zile: reducerea agitației, a ostilității, a anxietății și agresivității și

normalizarea somnului și a apetitului
• Pentru pacienții cu primul episod psihotic: dozele recomandate sunt jumătate din cele administrate la
pacienți cronici
• În primele zile se ajustează doza treptat până la o doză medie eficientă
• Dozele de iloperidonă și clozapină se cresc treptat, lent din cauza riscului de hipotensiune; dacă nu apare o
ameliorare în câteva săptămâni de tratment cu doze terapeutice, trebuie înlocuit antipsihoticul
• Pentru pacienții cu răspuns parțial care tolerează bine antipsihoticul, poate fi ajustată doza peste valorile
uzuale pentru 2-4 săptămâni, sub monitorizare atentă
• Nu se recomandă creșterea rapidă a dozelor de antipsihotic
 TERAPIE INIȚIALĂ

• Calmarea pacienților agitați: administrarea im. a antipsihoticului (ex. aripiprazol 5,25-9,75 mg,
ziprasidonă 10-20 mg, olanzapină 2,5-10 mg sau haloperidol 2-5 mg), dar această abordare nu
îmbunătățește calitatea răspunsului terapeutic și nu reduce timpul de atingere a remisiunii sau durata
spitalizării
administrarea im. de lorazepam (2 mg la nevoie) asociată tratamentului
antipsihotic de întreținere : opțiune rezonabilă la antipsihoticele injectabile
nu se asociază lorazepam im. cu olanzapină sau clozapină din cauza riscului de
hipotensiune, deprimare SNC și deprimare respiratorie
• Loxapina sub formă de pulbere de inhalat: aprobată de FDA pentru tratamentul agitației acute în cazul
pacienților adulți cu schizofrenie sau tulburare bipolară de tip I
se administrează doar în instituții medicale înregistrate în programul
REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy)
utilizarea ei se limitată la o singură doză de 10 mg/24 de ore
pacienții cu orice afecțiune pulmonară asociată cu bronhospasm
(AB, BPOC) sunt excluși
nu prezintă avantaje față de antipsihotice adm. oral sau im.
 TERAPIE DE STABILIZARE

• Obiectivele pentru săptămânile 2 și 3 de tratament: îmbunătățirea socializării, a autoîngrijirii, a dispoziției

• Pentru ameliorarea tulburărilor de gândire poate fi necesară o perioadă suplimentară de 6-8 săptămâni
• Dozele pot fi ajustate treptat la fiecare 1-2 săptămâni, atât timp cât nu apar ra.
• Dacă are loc îmbunătățirea simptomelor la o anumită doză, tratamentul se continuă cu doza respectivă, atât
timp cât simptomele continuă să se amelioreze
 TERAPIE DE ÎNTREȚINERE

• Obiectivul tratamentului de întreținere: evitarea recăderilor

• Tratamentul se continuă timp de cel puțin 12 luni după remisiunea primului episod psihotic
• Mulți experți recomandă continuarea tratamentului timp de 5 ani după remisiunea primului epsiod psihotic;
pentru majoritatea pacienților schizofrenici, este necesară continuarea tratamentului la doză minimă eficace
pe toată durata vieții
• Evitarea efectului de rebound colinergic: întreruperea tratamentului cu antipsihotice (în special APG1 și
clozapină) se face prin diminuarea treptată a dozei
• Trecerea de la un antipsihotic la altul: prin scăderea treptată a dozelor primului antipsihotic în decurs de 1-2
săptămâni, timp în care se inițiază tratamentul cu cel de al doilea, crescând dozele treptat
 ANTIPSIHOTICELE INJECTABILE CU DURATĂ LUNGĂ DE ACȚIUNE

• Recomandate în aderență slabă la tratament; unii clinicieni recomandând introducerea lor mai rapid, înainte
de apariția non-aderenței
• Trecerea de la antipsihotice orale la formulări injectabile cu eliberare prelungită: pacientul se stabilizează
utilizând o formulare orală cu aceeași substanță activă (sau cel puțin 3-7 zile) pentru a asigura o tolerabilitate
adecvată
• Risperidona Consta: inițial în doză de 25 mg
dozele uzuale sunt de 25-50 mg im. profund la fiecare 2 săptămâni
tratamentul oral administrat timp de cel puțin 3 săptămâni după inițierea tratamentului
injectabil
doza se ajustează la intervale de minimum 4 săptămâni
 ANTIPSIHOTICELE INJECTABILE CU DURATĂ LUNGĂ DE ACȚIUNE

• Pamoatul de olanzapină monohidrat: se administrează la fiecare 2-4 săptămâni prin injectare im profundă în zona
gluteală
doza inițială variază între 210-405 mg
posibil sindrom de sedare/delir (2% din pacienți) (atenționare specială FDA privind
potențiale riscuri)
numai într-o unitate medicală care asigură supravegherea pacientului de către
personalul de specialitate pentru cel puțin 3 ore post-doză
• Palmitatul de paliperidonă (Invega Sustenna): inițial în doză de 234 mg, urmată de 156 mg peste o săptămână
ulterior dozele lunare se ajustează treptat între 39-234 mg
tratamentul cu formulare care se adm. la 3 luni (Invega Trinza) se inițază
doar pentru pacienții tratați anterior timp de cel puțin 4 luni cu Invega Sustenna
• Aripiprazol IDLA disponbil ca Abilify Maintena și Aristada
• Decanoatul de haloperidol: doză inițială = 10-20 de doze zilnice orale, dar max. 100 mg
restul dozei lunare se adm. după 3-7 zile
se recomandă o perioadă de 1 lună de suprapunere cu tratamentul oral
de obicei, doza de întreținere este de 10-15 doze orale zilnice, adm. o dată/lună
 SCHIZOFRENIA REZISTENTĂ LA TRATAMENT

• Studii clinice: doar clozapina superioră altor antipsihotice în schizofrenia refractară la tratament
• În cazuri rezistente, după administrarea clozapinei ameliorarea simptomelor apare lent
• Când clozapina se utilizează timp de până la 6 luni, ameliorare la 60% din pacienți
• Risc de hTA ortostatică: ajustarea dozei de clozapină mai lent decât pt. alte antipsihotice
dacă o doză test de 12,5 mg nu produce hipotensiune, se adm. 25 mg clozapină seara la
culcare, apoi peste 3 zile doza se crește la 25 mg de 2 ori pe zi, apoi cu câte 25-50 mg la intervale de 3 zile,
până la atingerea dozei de min. 300 mg/zi
• În răspuns terapeutic nesatisfăcător: terapia de augmentare (asocierea unui antipsihotic cu un medicament
fără acțiune antipsihotică)
tratament combinat (administrarea simultană a două antipsihotice)
 SCHIZOFRENIA REZISTENTĂ LA TRATAMENT

• Timostabilizatoarele: (litiu, acid valproic, carbamazepina) pot ameliora labilitatea afectivă și agitația
un studiu clinic: îmbunătățire mai rapidă a simptomelor în cazul asocierii divalproex cu
olanzapină sau cu risperidonă
PORT (Schizofrenia Patient Outcomes Research Team) 2009: nu încurajează
administrarea de timostabilizatoare în cazurile rezistente la tratament
• ISRS: pot ameliora simptomele obsesiv-compulsive, care apar sau se agravează în timpul tratamentului cu
clozapină
• Deși a fost propusă asocierea APG1 cu APG2 sau a APG2 diferite, nu există dovezi care să susțină sau să
respingă aceste strategii, iar recomandările PORT 2009 nu susțin aceste asocieri
• Eșec al antipsihoticelor ca monoterapie: se poate considera administrarea unei asocieri de antipsihotice pe o
perioadă limitată; dacă nu se obține o ameliorare în 6-12 săptămâni, se întrerupe unul din antipsihotice
 REACȚII ADVERSE

• Efecte anticoliergice: cel mai frecvent în cazul tratamentului cu APG1cu potență scăzută, clozapină și olanzapină
tulburări de memorie, uscăciunea gurii, constipație, tahicardie, vedere încețoșată, inhibarea ejaculării, retenție
urinară
mai susceptibili vârstnicii
• SNC
• Sistem extrapiramidal: distonii (ore-zile)
• Distonie = contracții musculare prelungite (de obicei la 24-96 de ore de la inițierea tratamentului/creșterea dozei) și pot pune
viața în pericol (de ex distoniile faringo-laringiene)
alte distonii: trismus, spasm glotic, protruzia limbii, blefarospasm, crize oculogire, torticolis, retrocolis
riscul mai crescut la pacienții tineri, în special la bărbați
alți factori de risc: APG1, antipsihotice cu potență crescută, doze mari
• Tratamentul distoniilor: anticolinergice im. sau iv. sau BZD
se mai poate administra benztropină 2 mg im. sau iv. , difenhidramină 50 mg im. sau iv. , diazepam 5-
10 mg iv. lent sau lorazepam 1-2 mg im.
ameliorarea apare de obicei la 15-20 minute după adm im. sau la 5 minute după adm iv.
• La pacienți tineri de sex masculin/antecedente de distonie/aflați sub tratament cu APG1 cu potență crescută (haloperidol,
flufenazină): se pot administra anticolinergice profilactic (nu amantadină)
• Riscul de distonii: diminuat prin inițierea tratamentului cu doze mici de APG1 și prin utilizarea APG2 în locul APG1
 R E A C Ț I I A D V E R S E

Sistem extrapiramidal: acatizie (zile-săptămâni)

• Apare la 20-40% din pacienții tratați cu APG1 cu potență crescută
• Componente senzoriale (neliniște interioară) și motorii (mișcări repetitive, mers pe loc, legănat de pe un
picior pe altul, lovirea picioarelor unul de altul, încrucișarea lor)
• Tratamentul cu anticolinergice: ineficient
• Reducerea dozei de antipsihotic: intervenția cea mai eficientă, dar nu e posibilă mereu; alternativ, se poate
înlocui antipsihoticul curent cu un APG2
• Deși apare ocazional și în timpul tratamentului cu APG2 (la aripiprazol și risperidonă), riscul cel mai redus
apare la quetiapină și clozapină
• Se pot administra BZD, dar nu la pacienți cu istoric de abuz de substanțe
• Propranolol (până la 160 mg/zi), nadolol (până la 80 mg/zi) și metoprolol (până la 100 mg/zi) eficiente
• Date recente: antagoniștii 5-HT2 (ciproheptadină, mirtazapină, trazodonă) efect protector împotriva acatiziei
 REACȚII ADVERSE

Sistem extrapiramidal: pseudoparkinsonism (săptămâni-luni)

• Oricare din 4 simptome majore:
 Akinezie, bradikinezie, activitate motorie scăzută, inclusiv facies hipomimic și micrografie
 Tremor: predominant la repaus, diminuat în timpul mișcării
 Rigiditate: hipertonie, contractură musculară în roată dințată, care cedează la mobilizare pasivă a articulațiilor de către
examinator
 Anomalii posturale: instabilitate posturală, mers aplecat înainte, încet, cu pași mici care se accelerează
• Factori de risc: APG1 (doze mari), vârsta înaintată, posibil sex feminin
• Alte simptome: seboree, sialoree, hiperhidroză, oboseală, slăbiciune, disfagie, dizartrie
• Simptomele apar la 1-2 săptămâni după inițierea tratamentului sau creșterea dozei; în cazul APG2 riscul este scăzut, cu excepția
risperidonei la doze > 6mg/zi
• Tratament: benztropina t½ care permite administrarea în 1 sau 2 prize zilnice; doza uzuală este de 1-2 mg de 2x/zi, până la max
8 mg/zi
difenhidramina efect sedativ mai intens; pt. toate anticolinergicele există riscul utilizării abuzive pentru efectul
euforizant
amantadina eficitate similară cu a anticolinergicelor, cu efecte mai reduse asupra memoriei
rotigotina este eficientă la doze de 2-8 mg/zi
• Se recomandă încercarea de scădere treptată a dozelor și întreruperea acestor medicamente după 6 săptămâni-3 luni de la
 REACȚII ADVERSE

• Sistem extrapiramidal: diskinezie tardivă (luni-ani), poate fi ireversibilă

• Mișcări involuntare anormale, apar după tratament de lungă durată, ca urmare a creșterii numărului de R
dopaminergici ca răspuns compensator la blocarea pe termen lung a R dopaminergici
• Simptomele clasice: mișcări orofaciale și buco-linguo-masticatorii (fly-catching)
• Dacă simptomele sunt severe: pot afecta mestecatul, utilizarea protezei dentare, vorbirea, respirația, deglutiția
• Mișcări faciale includ: clipiri frecvente, arcuirea sprâncenelor, grimase, crize oculogire, ciupirea buzelor
• Stadiile tardive: mișcări neîncetate ale membrelor; mișcările se pot agrava în condiții de stres, se pot ameliora
la sedare, pot dispărea în timpul somnului
• Identificarea DT: evaluarea inițială și ulterior, cel puțin o dată/trimestru, utilizând AIMS (Abnormal
Involuntary Movement Scale) și DISCUS (Dyskinesia Identification System: Condensed User Scale)
• Reducerea dozei sau întreruperea tratamentului pot ameliora simptomele, iar pentru unii pacienți aplicarea
precoce a acestor măsuri poate să ducă la dispariția completă a simptomelor
 R E A C Ț I I A D V E R S E

• Sistem extrapiramidal: Diskinezie tardivă

• Prevenirea DT: utilizarea APG2 ca primă intenție, utilizarea cel puțin o dată/trimestru a scalei DISCUS pt
detectarea precoce a semnelor DT și dacă se poate, întreruperea tratamentului antipsihotic sau trecerea la un
APG2 dacă apar primele simptome ale DT
• Factori de risc pt DT: durata tratamentului antipsihotic, doza mare, posibil acumularea dozelor, posibil sexul
feminin, avansarea în vârstă, simptome extrapiramidale acute, răspuns slab la antipsihotice, dg. de tulburare
mintală organică, DZ, tulburare afectivă
• Tratament cu APG: prevalența DT între 20-50%
• În cazul APG2, riscul de a dezvolta DT este de 3% pe an față de 7,7% pe an pentru APG1
• Ghidul Academiei Americane de Neurologie (American Academy of Neurology) recomandă clonazepam și
ginkgo biloba pt tratamentul de scurtă durată a DT
• Valbenazina (Ingrezza): recent aprobată pentru tratamentul DT în cazul adulților
inhibitor selectiv al transportorului vezicular de monoamină de tip 2
ra. includ sedarea și prelungirea intervalului QT
doza inițială este de 40 mg o dată/zi care se mărește la 80 mg o dată/zi după o
săptămână
 REACȚII ADVERSE

Sedare și cogniție
• Administrarea întregii doze zilnice seara la culcare poate reduce sedarea diurnă și poate elimina necesitatea
administrării de hipnotice
• APG2 prezintă beneficii cognitive, comparativ cu APG1
Convulsii
• Toate antipsihotice: risc crescut de convulsii; riscul cel mai mare pentru clorpromazină și clozapină
• Mai frecvente la inițierea tratamentului, utilizarea dozelor mari și creșterea rapidă a dozelor
• Episod convulsiv izolat: scăderea dozei; de obicei nu este necesară inițierea unui tratament anticonvulsivant
• Dacă este necesară schimbarea tratamentului antipsihotic, pot fi luate în considerare risperidona, tioridazina,
haloperidol, pimozidul, trifluoperazina, flufenazina
Termoreglare
• În caz de temperaturi extreme, temperatura corpului se modifică în concordanță cu temperatura mediului
înconjurător (poikilotermie)
• Hiperpirexia poate duce la șoc termic; există și riscul de hipotermie
• Mai des întâlnite la APG1 cu potență scăzută, dar sunt posibile și în cazul APG2 cu efecte anticolinergice crescute
 REACȚII ADVERSE

Sindrom neuroleptic malign

• Apare la 0,5-1% dintre pacienții tratați cu APG1; poate apărea și la tratament cu APG2, inclusiv cu clozapină,
dar mai rar
• Simptomele evoluează rapid, în 24-72 ore: febră, alterarea stării de conștiență, disfuncții autonome
(tahicardie, labilitatea TA, diaforeză, tahipnee) și rigiditate
• Frecvent întâlnite: mioglobinurie, leucocitoză, creșteri ale CK, AST, ALT, LDH
• În SNM: se întrerupe tratamentul cu antipsihotice și se instituie tratament de susținere
bromocriptina reduce rigiditatea, febra, nivelul CK în 94% din cazuri
amantadina succes pt. 63% din pacienți
dantrolen efect favorabil asupra temperaturii corporale, frecvenței cardiace, frecvenței respiratorii,
nivelului CK
• Reluarea tratamentului: doar pt. pacienții care necesită reinstituirea tratamentului, dar numai după min. 2
săptămâni de monitorizare fără tratament antipsihotic, prin administrarea dozei minime eficace de APG2 sau
APG1 cu potență redusă
dozele se ajustează treptat, sub monitorizare atentă
 REACȚII ADVERSE

Sistemul endocrin
• Frecvent: creșterea prolactinemiei și simptome asociate (galactoree, ginecomastie, scăderea libidoului,
menstruație neregulată)
• În special asociată cu APG1, risperidonă, paliperidonă
• Tratamentul galactoreei: trecerea la un antipsihotic cu risc mai scăzut de a produce hiperprolactinemie (ex.
asenapină, iloperidonă, lurasidonă)
• Creșterea în greutate: des întâlnită, cel mai frecvent de olanzapină, clozapină, risperidonă, quetiapină,
iloperidonă
ziprasidona, aripiprazol, asenapina, lurasidona asociate cu o creștere minimă în greutate
• Prevalența DZ2: mai crescută pt. pacienții schizofrenici, comparativ cu cei care nu suferă de această boală
antipsihoticele pot afecta negativ glicemia la diabetici
olanzapina și clozapina asociate cu riscul cel mai crescut de a induce diabet, urmate de
risperidonă și quetiapină
riscul asociat aripiprazolului și ziprasidonei este mai scăzut decât cel asociat altor APG2
PORT 2009 nu recomandă olanzapina ca tratament de primă intenție
 REACȚII ADVERSE

Sistemul cardiovascular
• Hipotensiune ortostatică: (scădere cu > 20 mmHg a TAS la ridicarea în picioare)
la APG1 cu potență scăzută, clozapină, iloperidonă, quetiapină, sau la asociere de
mai multe antipsihotice
diabeticii cu boli cardiovasculare și vârstnicii mai predispuși
utilă reducerea dozei sau trecerea la un antipsihotic cu efect α-blocant mai scăzut,
toleranța se poate dezvolta în 2-3 luni
• Modificări ale ECG: cel mai frecvent pentru piperidin-fenotiazinele cu potență scăzută (tioridazina),
clozapina, iloperidona, ziprasidona
creșterea frecvenței cardiace, unde T negative, subdenivelarea segmentului ST, prelungirea
intervalului QT și PR
tioridazina produce o prelungire cu aprox. 20 milisecunde a intervalului QT, comparativ
cu haloperidol, risperidona, olanzapina, quetiapina; efectul este dependent de doză (RCP atenționare privin
riscul de torsada vârfurilor și moarte subită)
 REACȚII ADVERSE
Sistemul cardiovascular
• Prelungirea QT: ziprasidona cu 50% mai puțin comparativ cu tioridazina
pt. iloperidonă efect dependent de doză, mai ales la metabolizatori lenți CYP2D6
dozele crescute de haloperidol iv.
dacă depășește constant 500 ms, se întrerupe tratamentul
• QT ≥ 450 ms și/sau QT > 30 ms față de nivelul de bază: predictori pt. torsada vârfurilor
• Torsada vârfurilor: rar în absența unor factori de risc suplimentari (vârstă ≥ 60 ani, sex F, afecțiuni
cardiace/cerebrovasculare preexistente, insuficiență hepatică, hipopotasemie, hipomagnezemie, administrarea
de medicamente care prelungesc QT, administrarea concomitentă cu inhibitori enzimatici/ preexistența
prelungirii QT
• Pacienți cu vârsta > 50 ani: efectuarea ECG și determinarea nivelului seric de potasiu și magneziu înainte de
inițierea tratamentului
• Pacienții sub tratament cu APG1 sau APG2: risc dublu de moarte subită de cauză cardiacă
creștere de 1,53 ori mai mare a riscului de aritmii ventriculare
 REACȚII ADVERSE

Efecte asupra metabolismului lipidic

• Unele APG2 și fenotiazinele: creșterea nivelurilor TG și colesterol
• Risc mai redus pt. risperidonă, ziprasidonă, aripiprazol, asenapină, iloperidonă, lurasidonă
• Creșterea ponderală, diabetul, dislipidemiile care apar în timpul tratamentului: instalarea sindromului
metabolic
• Sindromul metabolic: hipertrigliceridemie (≥ 150 mg/dl)
scăderea HDL-C (≤ 40 mg/dl la bărbați, ≤ 50 mg/dl la femei)
creșterea glicemiei a jeun (≥ 100 mg/dl)
creșterea TA (≥ 130/85 mm Hg)
creștere în greutate (circumferința abdominală > 102 cm la B, > 89 cm F)
 REACȚII ADVERSE
Reacții adverse psihice
• Acatizia, akinezia, disforia: pot conduce la apatie, retragere socială, pseudo-depresie (toxicitate comportamentală)
• Vârstnici: confuzie și dezorientare cronice
• Doze mari de APG1 sau asociere APG1 + anticolinergic: delir și psihoză

Reacții adverse oftalmice

• Exacerbarea glaucomului cu unghi închis
• Tratament cronic cu fenotiazine (clorpromazină): depozite opace la nivelul corneei/cristalinului
de regulă acuitatea vizuală neafectată, dar se recomandă examinare
periodică cu biomicroscop
• Examen oftalmologic inițial și periodic și în tratament cu quetiapină (produce cataractă în studii pe model animal)
• Dozele de tioridazină > 800 mg/zi (doza max): pot produce retinopatie pigmentară cu deteriorarea permanentă a
vederii sau orbire
 REACȚII ADVERSE

Sistem genito-urinar
• Retenția urinară și micțiunea ezitantă: frecvent întâlnite, în special la tratament cu APG1 cu potență redusă
sau cu clozapină și la bărbați cu HBP
• Incontinența urinară: cauzată de APG2, în special clozapină, consecința blocării R α-adrenergici
• Risperidona: disfuncții sexuale la fel ca APG1, dar celelalte APG2 (efect mai redus asupra prolactinei serice)
risc mai scăzut
 REACȚII ADVERSE

Sistemul hematologic
• Leucopenie: tranzitorie, fără semnificație clinică de obicei
• Neutropenie: riscul cel mai crescut la clozapină, clorpromazină, olanzapină
• Agranulocitoza: la 0,01% dintre pacienții tratați cu APG1, mai frecvent pt. clorpromazină și tioridazină
apare în primele 8 săptămâni de tratament
durere în gât, leucoplazie, eritem și ulcerații la nivelul faringelui
se determină nr. absolut al neutrofilelor (NAN); dacă NAN < 500/µl se întrerupe adm., monitorizare
atentă pentru depistarea eventualelor infecții secundare
• Clozapina: risc de neutropenie/agranulocitoză 3% respectiv 0,8%
vârsta înaintată și sexul F cresc riscul
riscul cel mai mare în lunile 1-6 de tratament
se inițiază doar pt. valori bazale ale NAN de ≥1500/µl
în primele luni de tratament obligatorie monitorizarea săptămânală a NAN; apoi, dacă NAN ≥ 1500 /µl, se
monitorizează o dată/lună
dacă în orice moment NAN < 500/µl, se întrerupe tratamentul cu clozapină și se monitorizează zilnic NAN
până la creșterea valorii NAN > 1500/µl
 R E A C Ț II A D V E R S E

Reacții adverse cutanate

• Reacții alergice: rare, apar de obicei în primele 8 săptămâni de tratament
erupții maculo-papulare, eritematoase, prurit
• Dermatită de contact: piele/mucoasa orală
înghițirea rapidă a soluțiilor orale de APG1 scade riscul erupțiilor la nivelul mucoasei
orale
• Ziprasidona: reacție dermatologică rară, dar fatală
erupție cutanată medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic Simptoms-DRESS)
• APG1 și APG2: fotosensibilitate, pot cauza arsuri solare severe
fotoprotector cu protecție maximă, pălărie, îmbrăcăminte de protecție, ochelari de soare
• Tratament de lungă durată cu fenotiazine cu potență mică în doze crescute (în special clorpromazină):
pigmentații gri-albăstrui sau purpurii la nivelul tegumentelor expuse la soare; concomitent depozite
pigmentare pe cornee sau cristalin
 SARCINĂ ȘI ALĂPTARE
• Expunerea in utero la APG1 cu potență scăzută: creștere ușoară a riscului de malformații congenitale, inclusiv malformații
cardiace
• Haloperidol nu are efecte teratogene
• Utilizarea APG2 în trimestrul I de sarcină: risc crescut de malformații congenitale și naștere prematură, dar nu s-au
identificat anomalii specifice
sunt necesare studii pt. clarificarea aspectelor privind siguranța utilizării APG2 în
sarcină
• Pacientele cu schizofrenie sub tratament cu APG1: risc de 2 ori mai mare de naștere prematură
• Riscul de diabet gestațional: aproape dublu în cazul femeilor cu tratament antipsihotic în sarcină
• FDA solicită ca RCP să menționeze riscul de simptome extrapiramidale și sevraj la nou-născuți ale căror mame au utilizat
antipsihotice în trimestrul III de sarcină
• Antipsihoticele: excretate în laptele matern, raportul lapte:plasmă=0,5:1
pt. clozapină s-au determinat concentrații cu 279% mai mari în LM față de Cp, la o săptămână după naștere
clozapina ci în alăptare
• Aripiprazol, quetiapina, haloperidol, perfenazina, trifluoperazina: considerate sigure pentru administrarea în timpul
alăptării;
• Sugari expuși la clorpromazină în LM: somnolență și letargie
• Femeile care alăptează: administrarea concomitentă a clorpromazinei și haloperidol poate cauza întârziere în dezvoltarea
 I N T E R A C Ț I U N I M E D I C A M E N TO A S E

• Determină frecvent efecte hipotensive, sedative sau anticolinergice

• Farmacocinetica antipsihoticelor poate fi modificată semnificativ prin administrarea concomitentă de
inductori/inhibitori enzimatici
• Fumatul: efect inductor enzimatic puternic, poate crește clearance-ul antipsihoticelor cu până la 50%
• Asenapina: inhibitor al izoenzimei CYP2D6, singurul antipsihotic care afectează semnificativ fcin. altor
medicamente
• Fluvoxamina: inhibitor CYP1A2, crește de cel puțin 2-3 ori Cp a clozapinei
• Ketoconazol reduce semnificativ rata de metabolizare a lurasidonei ci adm lor concomitentă
• Carbamazepina: reduce Cp a aripiprazolului
• Doza de iloperidonă se reduce cu 50% când se adm simultan cu inhibitori CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina)
 EVALUAREA REZULTATELOR TERAPIEI

• Monitorizarea reacțiilor adverse

• Înainte de inițierea tratamentului antipsihotic: se obține istoricul familial de răspuns terapeutic, se măsoară
greutatea, înalțimea, TA, se calculează IMC, se determină glicemia și profilul lipidic; se repetă aceste
investigații după inițierea/modificarea tratamentului cu APG2
• Greutatea corporală se măsoară lunar timp de 3 luni, apoi anual
• Scala de evaluare a simptomelor pozitive cu 4 itemi și Scala scurtă de evaluare a simptomelor negative: utile
pt verificarea în ambulatoriu a modificărilor simptomatologiei
• Autoevaluarea (de către pacient): utilă, implică pacientul în tratament, poate deschide calea pt. educarea lui
și înlăturarea concepțiilor greșite
• Scopul tratamenului: remisiunea simptomelor