PREPARATE INJECTABILE

(INIECTABILIA FR X)
Definiie:
sunt
-soluii,
-suspensii,
-emulsii sterile sau
-pulberi sterile care se dizolv sau se suspend ntr-un solvent
steril nainte de folosire,
-sunt repartizate n fiole sau n flacoane i
-sunt administrate prin injectare (FR X).
sunt forme farmaceutice industriale.

Istoric:
sunt forme relativ recent introduse n
terapeutic (n sec. XX)
Injectarea:
-nepturile de insecte i mucturile de arpe au
sugerat c substanele pot fi introduse n
organism prin neparea pielii
-William Harvey (1616), fizician i fiziolog englez:
descoperirea circulaiei sanguine
-Sir Christopher Wren (1632-1723): primele
administrri prin injectare, la cine, a unor
lichide ca: bere, soluii de vin, lapte

Istoric:
sterilizarea:
-Louis Pasteur (1858): a evideniat
existena microorganismelor i a studiat
tehnica de sterilizare a medicamentelor
injectabile
-Robert Koch aplic sterilizarea cu aer cald
i cu vapori de ap
-C. Chamberland inventeaz filtrul care i
poart numele, folosit pentru filtrare
bacterian

Istoric:
seringa:
-Johan Daniel Major (1634-1693): a folosit pentru
prima oar o sering gradat de argint
-Charles Gabriel Pravaz (1853): a conceput
seringa din metal i sticl, sub forma ei
cunoscut
-Seringa a fost perfecionat n timp, iar n 1904,
casa Dewitt i Herz din Berlin a realizat
seringa Record

Istoric:
recipiente:
farmacistul francez Stanislau Limousin
(1866), a proiectat i fabricat primele
fiole din sticl de form sferic
Fiolele au fost perfecionate n anii
urmtori, pn s-a ajuns la formele
actuale, inclusiv flacoane multidoze.

Istoric:
pirogene:
-Florence Siebert (1923) a pus n eviden
contaminarea apei distilate cu pirogene
FR:
-FR IV (1924): prima monografie
-FR V (1943): monografia de generaliti
Injectabilia
-FR IX (1986): denumirea ei este schimbat n
Injectiones
-FR X (1993): Iniectabilia

Avantaje
-dozaj exact al substanelor medicamentoase;
-modificarea timpului de aciune a medicamentului injectat, n
funcie de calea de administrare i de gradul de dispersie a substanei:
- efect instantaneu (n cazul administrrii intravenoase,
util n cazuri de urgen),
- cu o durat de cteva minute sau
- cu o aciune prelungit timp de cteva sptmni;
-administrarea de medicamente la pacieni la care nu este posibil
administrarea oral (stare de incontien, stare de vom);
- evitarea unor fenomene nedorite care apar dup administrarea oral:
efecte secundare ale preparatului (tulburri gastro-intestinale),
-posibilitatea administrrii unor medicamente care nu sunt absorbite
n intestin (vitamina B12, heparina);
-evitarea primului pasaj hepatic
-inactivarea unor substane de ctre sucurile digestive (insulina)

Dezavantaje
-modul de administrare traumatizant, durere la locul
injectrii, eventual iritaii locale; unele preparate irit
anumite esuturi putnd provoca necroz;
-condiii speciale de fabricare, tehnologie complex i
costisitoare;
-administrarea necesit personal medical i trebuie
efectuat n condiii aseptice cu instrumente sterile.

 Clasificare
-dup gradul de dispersie: soluii, suspensii,
emulsii, pulberi.
-dup natura vehiculului: apoase, uleioase, cu
cosolveni, cu vehicul vscos.
-dup modul de condiionare: multidoz, unidoz.
-dup durata de aciune: cu efect rapid, cu aciune
prelungit.
-dup locul de administrare: intravenos (i.v.),
intramuscular (i.m.), subcutanat (s.c.), etc.
-dup aciunea farmacologic: anestezice,
hipnotice, sedative, vasoconstrictoare, etc.

II. FORMULAREA I COMPOZIIA

PREPARATELOR INJECTABILE

una sau mai multe substane medicamentoase

un solvent sau vehicol
substane auxiliare

SUBSTANE MEDICAMENTOASE
coninutul n substane active al preparatelor
injectabile se exprim m/V (ex. n mg/ml)
trebuie s ndeplineasc condiiile prevzute de
farmacopee sau normele n vigoare, s fie de o puritate
excepional din punct de vedere fizico-chimic i
microbiologic (pro injectiones)
coninutul substanelor active, n special al celor a
cror mas molecular variaz dependent de apa de
cristalizare sau al celor higroscopice (de exemplu:
sulfatul de magneziu, clorura de calciu etc.);

SUBSTANE MEDICAMENTOASE
pentru a asigura un dozaj exact, se vor utiliza
substanele anhidre, iar substanele
higroscopice i cele delicvescente se vor usca la
etuv
impuriti biologice ca microorganisme, fungi,
virusuri, ct i de produsele lor de metabolizare
(substanele pirogene)
evitarea erorilor de preparare i de administrare:
utilizarea i.v. a perfuziei de clorur de potasiu,
n locul clorurii de sodiu, este mortal.

SOLVENI SAU VEHICULE

apa distilat pentru preparate injectabile:
FR X: apa distilat preparat, obinut n laborator,
este considerat apirogen aproximativ 4 ore de la
colectare
Conservarea apei distilate pentru preparate
injectabile se realizeaz n recipiente de sticl, nchise
etan.

Uleiul de floarea soarelui neutralizat

(Helianthi oleum neutralisatum FR X):
-se prepar din uleiul de floarea soarelui prin neutralizarea cu
carbonat de sodiu a acizilor grai liberi din compoziia uleiului
-indicele de aciditate trebuie s fie de cel mult 0,2
-FR X: la prepararea soluiilor injectabile uleioase i a
picturilor pentru ochi se folosete uleiul de floarea soarelui
neutralizat i sterilizat cu aer cald timp de 3 ore la 1400C
-se conserv n recipiente sterile de capacitate mic, nchise etan,
ferit de lumin.

Solveni miscibili cu apa: alcool, glicerol,

propilenglicol, glicofurol, polietilenglicoli, lactat de etil, dioxolani
Solveni nemiscibili cu apa: uleiuri vegetale, oleat
de etil, carbonat de etil, miristat de izopropil

SUBSTANE AUXILIARE
Solubilizani (soluii), ageni de suspendare
(suspensii); ageni de emulsionare (emulsii)
antioxidanii se folosesc n concentraii de 0,01-0,1%
i au rolul de a proteja substanele uor oxidabile:
-ageni reductori (bisulfit de sodiu, acid ascorbic,
tiouree)
-ageni antioxigen (progaline, tocoferoli de tipul
vitaminei E etc)
-ageni sinergici (acid ascorbic, acid citric, acid tartric)
- ageni chelatani (EDTA)

SUBSTANE AUXILIARE
conservani antimicrobieni:
-FR X soluiile apoase injectabile care nu pot fi sterilizate
n recipientul final se prepar pe cale aseptic i pot
conine un conservant antimicrobian potrivit.
Nu se admite adaosul de conservani antimicrobieni:
- n cazul preparatelor injectabile care se administreaz n
volume mai mari de 10 ml, indiferent de modul de
administrare,
- precum i n cazul preparatelor care se administreaz
intracisternal, intracardiac, peridural, intraocular,
intrarahidian, indiferent de volumul acestora.

izotonizani (clorur de sodiu, glucoz, etc):

-conform FR X, izotonizarea soluiilor injectabile
apoase hipotonice este obligatorie n cazul preparatelor
care se administreaz n volume de 5 ml sau mai mari.
-Soluiile coloidale nu se izotonizeaz.
ageni de ajustare a pH-ului:
-FR X precizeaz c n toate cazurile pH-ul
preparatelor injectabile trebuie s asigure stabilitatea
acestora.
-Aducerea la un pH convenabil se realizeaz cu diferite
soluii tampon sau cu diferite soluii acide (soluie de
HCl 1N) sau alcaline.

III.PREPARARE I CONDIIONARE

Etapele preparrii:
-amenajarea i sterilizarea spaiului de
lucru;
-pregtirea recipientelor de condiionare;
-prepararea propriu-zis; nfiolarea
(condiionarea); nchiderea recipientelor;
-sterilizarea;
-controlul final.

10

3. Prepararea propriu-zis,
condiionarea, sterilizarea i controlul final
FR X: substanele active se prelucreaz sub form de soluii,
suspensii sau emulsii injectabile; pulberi.
a) Forme injectabile lichide
concentraia n substane active se exprim n mg/ml (mg
substan activ ntr-un ml preparat injectabil)
substanele active: se cntresc, se dizolv sau se disperseaz
ntr-o poriune din solventul sau amestecul de solveni prevzut
i se completeaz la volumul specificat (m/V);
-se folosesc baloane cotate sau alte vase calibrate la volum.
prepararea se face la volum i nu la mas, pentru a fi n
concordan cu modul de administrare.

11

Soluii injectabile
prepararea:
-substanele active i cele auxiliare (solubilizani, izotonizani,
ageni de ajustare a pH-ului, stabilizani, conservani etc.) se
dizolv n aproape toat cantitatea de vehicul prevzut (solvent
apos sau neapos, amestecuri de solveni);
-dup dizolvare, se ajusteaz pH-ul soluiei (cnd este prevzut);
-se completeaz soluia cu solvent la volumul specificat.
-obligatoriu soluiile se filtreaz prin materiale filtrante adecvate
pn se obin soluii limpezi, practic lipsite de particule n
suspensie;
verificarea eficienei filtrrii se realizeaz examinnd soluia
injectabil, dup cteva rsturnri ale recipientelor, n condiii
de vizibilitate corespunztoare, prin apreciere vizual sau cu
ajutorul unor aparatelor.

Soluii injectabile
nfiolarea (distribuirea n fiole)
- n fiole se introduce un volum puin mai mare de soluie dect
volumul prevzut, pentru a asigura extragerea volumului
declarat pe fiol la administrare.

-umplerea fiolelor se realizeaz de obicei cu seringi automate cu

sistem dozator;

12

Soluii injectabile
Metoda de umplere, cea mai simpl:
-introducerea lichidului n fiole
cu ajutorul biuretelor, plniilor
de separare sau baloanelor
de sticl cu robinet, la care
s-a adaptat un ac de sering
-lichidul curge prin cdere
liber n fiecare fiol

n industrie:
-cu maini automate
-cnd este cazul se efectueaz sub gaz inert (de obicei
azot)
sterilizare:
-n autoclav;
n aer cald
controlul aspectului
soluiei:
s fie perfect limpezi,
lipsite de particule
n suspensie

13

Suspensii injectabile
se prepar din substane active i substane auxiliare
aduse la un grad de finee corespunztor, prin
dispersare cu sau fr ageni de suspendare ntr-un
vehicul apos sau uleios
- Suspensiile trebuie s fie omogene dup agitare 1-2
min
mrimea particulelor suspendate:
-suspensia obinut trebuie s corespund probei de
pasaj (trecerea integral a suspensiei prin acul de
sering nr.16)
-diametrul particulelor ntre 5 i 80 m

Suspensii injectabile
vehicul: soluii fiziologice de clorur de sodiu
sau soluii tampon care conin i substane
antiseptice.
preparare pe cale aseptic:
-nu se pot steriliza n recipientul final
-nclzirea i rcirea determin modificri ale
mrimii particulelor suspendate
Forma de suspensie injectabil se prefer:
-cnd substana activ este insolubil n solveni
-cnd se dorete o eliberare prelungit dup
administrare

14

Emulsii injectabile
sunt forme lichide sterile, de tip U/A, constituite dintr-un sistem
dispers, format din dou faze nemiscibile (o faz apoas i una
uleioas), realizate cu ajutorul emulgatorilor i destinate
administrrii pe cale i.v.
faza lipofil: uleiuri naturale, semisintetice sau sintetice
parametrul fizic foarte important, care asigur stabilitatea i
tolerana fiziologic:
-mrimea particulelor lipidice dispersate
-maxim 5 m n diametru
condiionare n recipiente siliconate, n vederea realizrii unei
suprafee hidrofobe, n contact cu emulsia
sterilizarea: autoclavare la 115-1210C, 15-30 minute

b) Forme injectabile solide

Pulberi de uz parenteral
Substanele active, mpreun cu substanele ajuttoare
(solubilizani, izotonizani; ageni de suspendare), aduse la un
grad de finee corespunztor, se divizeaz n form uscat n
flacoane injectabile (recipiente cu gt larg), care se nchid cu dop
de cauciuc fixat ermetic pe flacon cu o capsul metalic
nainte de administrare de dizolv sau se suspend n volumul
de solvent prevzut
Recipientele pentru pulberi trebuie s aib o capacitate
adecvat pentru a permite prepararea i omogenizarea soluiei
sau suspensiei, nainte de utilizare
Sub aceast form se condiioneaz:
-antibioticele, hormonii (se descompun n prezena apei)

15

4. Signare, etichetare, ambalare, conservare

signarea (marcarea fiolelor):
-pe fiole goale, dup operaiile de splare i uscare, odat cu
sterilizarea lor, pentru a se asigura condiionarea exact a
medicamentului i a se evita erorile
-cu diferite tipuri de maini, cu cerneal litografic de diferite
culori, n funcie de natura produsului sau de modul de
administrare:
-culoare albastr pentru injecii i.m i s.c.
-culoare verde pentru injecii i.v.
-culoare neagr pentru injecii de uz veterinar
-n unele cazuri, signarea recipientelor se poate efectua i n final,
dup condiionare, sau se pot aplica pe fiole etichete de hrtie

4.Signare, etichetare, ambalare, conservare

Eticheta cuprinde:
- denumirea produsului injectabil
- concentraia n substan activ (mg/
ml)
- cantitatea preparatului (volumul n ml)
- modul de administrare
- productorul, sigla fabricii
- seria i termenul de valabilitate
Ambalarea: n cutii de carton de diferite mrimi, divizate n
compartimente; o fi de control i prospectul preparatului
Depozitare:
- la loc uscat, la temperatura camerei sau n condiiile specificate
pe ambalaj, n depozitul ntreprinderii, pn la obinerea
avizului de calitate (Buletin de analiz) de la laboratorul de
control al fabricii
-n depozitul central, pot fi expediate

16

IV. CARACTERELE I CONTROLUL CALITII

FR X
Aspectul:
-soluiile injectabile trebuie s fie lipsite de particule n suspensie;
se prevede controlul particulelor vizibile, respectiv controlul
impurificrii cu particule microscopice
-suspensiile injectabile trebuie s fie omogene, dup o agitare de
1-2 minute; ele trebuie s corespund probei de pasaj prin acul de
sering nr.16; mrimea particulelor se determin la microscop,
conform monografiei Suspensiones din FR X
-emulsiile injectabile trebuie s se menin omogene, pe durata
de valabilitate
-pulberile pentru soluii sau suspensii injectabile trebuie s se
dizolve sau s se disperseze uniform n solventul prevzut
Culoarea: se compar soluia injectabil cu etaloanele de
culoare prevzute

pH-ul: se verific poteniometric

Uniformitatea volumului:
-se verific pe 10 fiole cu o sering potrivit;
-volumul de lichid extras cu seringa trebuie s
corespund cu volumul declarat pe etichet.
Uniformitatea masei:
- se efectueaz doar n cazul pulberilor pentru
preparate injectabile;
-determinarea se efectueaz pe 10 flacoane la care se
determin masa medie a coninutului;
- fa de masa medie se admit anumite abateri
procentuale prevzute de FR X

17

Impuriti pirogene: obligatoriu pentru

medicamentele care se administreaz n volume
mai mari (peste 10-15 ml)
Sterilitate: se efectueaz pe probe prelevate n
condiiile prevzute, n laboratoare de
microbiologie
Dozare:
- n cazul soluiilor, emulsiilor i suspensiilor
injectabile se admite o abatere de maxim 5%;
- n cazul flacoanelor cu pulberi, fa de
coninutul declarat se admit abaterile
procentuale prevzute la uniformitatea masei

V. MEDICAMENTE INJECTABILE OFICINALE N FR X

18