BOLILE AUTOIMUNE

OBIECTIVE:
cunoaterea efectorilor autoimunitii
familiarizarea cu

mecanismele imunologice implicate n

autoimunitate
implicaiile genetice ale autoimunitii
recunoaterea principalelor manifestri clinice
cunoaterea principalelor modaliti terapeutice n
BAI

BOLILE AUTOIMUNE
Introducere
Efectorii autoimunitii
Mecanisme imunologice
Implicaii genetice n autoimunitate
Boli autoimune
Terapia BAI

INTRODUCERE
TCR i BCR
specificitate de Ag
recunoaterea auto-Ag eliminarea
limfocitelor auto-reactive

TOLERANA = procesul de eliminare /

neutralizare a celulelor autoreactive
tolerana LT
tolerana LB

TOLERANA LT
CENTRAL
PERIFERIC
deleia LT autoreactive n timus
selecie negativ
necesit prezena auto-Ag n timus

MATURAREA LT N TIMUS

TOLERANA LT
CENTRAL
PERIFERIC
Ignorana imunologic
Deleia LT
Inhibiia LT
Supresia LT

TOLERANA LT PERIFERIC
Ignorana imunologic
barier anatomic
nivel redus al Ag

TOLERANA LT - PERIFERIC
Deleia LT
prezentarea Ag n absena costimulrii
absena factorilor de cretere
interaciunea Fas-FasL
Patologie:
deficit Fasb. limfoproliferative severe
s N: Fas camera ant a ochiului
HIV expresia Fas pe Mfg infectate
probabil scparea cel tu de sub
supravegherea imuno

TOLERANA LT - PERIFERIC
Inhibiia LT:
CD152=CTLA-4 afinitate mai mare
dect CD28 pt B7
Experimental:
blocada CD152-progresie accelerat
a DZ autoimun
IDDM5 locus de susceptibilitate pt
DZ la om i oarece
la oarece IDDM5 nu poate fi
izolat de locusul pt CTLA-4 i CD25

TOLERANA LT - PERIFERIC
Supresia LT:
citochine imunosupresoareLTreg
IL-10, TGF-
Patologie:
probabil rol important n modificarea
rspunsului imun la Alg prin ITS

TOLERANA LB
CENTRAL
deleia LB autoreactive
anergia LB inactivarea funcional
modificarea structurii BCR la ntlnirea cu auto-Ag
suprav LB care nu va recunoate Ag propriu
!!! fr implicarea MHC

PERIFERIC ???
absena LTh reactive fa de Ag proprii absena
LB autoreactive

AUTOANTICORPII
IgM, IgG
Ag+AcCI depunere n
pereii vasculari vasculite
glomeruli GN
Hsensibilitate tip II

Sindrom Goodpasture
MB glomerular

CI mari
cel endoteliale

CI mici

Autoanticorpii
Depozite de CI in glomerul renal
Sindrom Goodpasture

AUTOANTICORPII

MB glomerular sdr Goodpasture

Ag ery anemia hemolitic autoimun
Ag Tr purpura trombocitopenic
mitocondrii ciroza biliar primitiv
LPS colon rectocolita hemoragic

R pt tireotropin tiroidita Hashimoto

R pt TSH tireotoxicoza
R pt Ach miastenia gravis
ADN, nucleoproteine LES
IgG - PAR

CELULELE AUTOREACTIVE

LT
LB
Mfg
NK

implicare demonstrat
experimental

DZ tip 1

LT citotoxice

celule insulare

MECANISME IMUNOLOGICE
TEORII:
Ag sechestrat
ageni infecioi
clona interzis
deficit imunologic

SUPERANTIGENE

Ag-MHC
B7
superAg
TCR
CD28
CD3
CD4/CD8

PROGRESIA BOLII
BAI activare iniial boal cronic
creterea nr de autoAg recun de autoAc sau
LT specifice autoreactive MULTIPLICAREA
EPITOPILOR
LT
LB

PROGRESIA BOLII
neclar fact ce det progresia i puseele de
activitate ale BAI
citochine ef diferite n fc de std bolii
TGF-

- supresia autoimunitii la debut

- leziuni organice fibrotice n evoluie

implicaii n terapie: anti-TNF inducerea

ANA, uneori LES

IMPLICAII GENETICE N AUTOIMUNITATE

haplotipul HLA
polimorfismul unor molecule
importante dpdv imunologic
homeostazia populaiilor de LT

HAPLOTIPUL HLA
Asocierea BAI HLA (RR):
B27 spondilita anchilozant 87,4
B27 - sdr Reiter 37
Cw6 psoriazis vulgar 13,3
DR3 boala celiac 10,8
DR3 dermatita herpetiform 15,9
DR3 LES 5,8
DR4 PAR 4,2
DR2 scleroza multipl 4,1

IMPLICAII GENETICE N AUTOIMUNITATE

exp PAR:
locus pt debutul bolii
locus pt severitatea leziunilor articulare
locus pt cronicitatea bolii

with organ specificity

Hashimotos Thyroiditis
Autoimmune atrophic
gastritis
Pernicious Anemia

Autoimmune
Diseases

Myasthenia
gravis
Goodpastures
Sd.

Diabetes
Addisons disease Autoimmune
hemolytic Anemia
Thrombocytopenia
idiopathic Purpura

Sjgrens Sd.
Ulcerative Colitis

Primitive Biliary Cirrhos

Systemic Lupus
erythematous
Dermatomiositis
Sclerodermia
Rheumatoid Arthritis systemic

BOLILE AUTOIMUNE

SPECIFICE DE ORGAN
boli autoimune tiroidiene
miastenia gravis
scleroza multipl

SISTEMICE

PAR
LES
sdr Sjogren
dermatomiozita
polimiozita
sclerodermia

BOLI PARTICULARE
bolile buloase autoimune
psoriazis

BOLI AUTOIMUNE
TIROIDIENE
Boala Basedow
Tiroidita autoimun
Hashimoto

BOALA BASEDOW
Clinic:
predomin la femei
hipertiroidism
gu hiperplazic difuz
+/- exoftalmie
+/- mixedem pretibial
DG: tiroxina-T4 + TSH +TSAb
adjuvant: estimarea prelurii I radioactiv de ctre tiroid
freeT4 tratament estrogenic

TIROIDITA AUTOIMUN HASHIMOTO

Clinic:
predomin la femei
hipotiroidism
gu limfadenoid
rar exoftalmie
DG: T4 + TSH + Ac anti-TPO
biopsia aspirativ excluderea cc tiroidian
[Ac anti-TPO] relaie cu activitatea bolii

MIASTENIA GRAVIS
afeciune neuro-musc blocaj postsinaptic al transmiterii
influxului nervos la placa motorie

MIASTENIA GRAVIS
Clinic:

slbiciune muscular nedureroas, fluctuant

prelungirea activitii mm striai
distrofie/miastenie mm oculari, fr lez mm
hipertrofie timus / timoame 10-15% din cazuri

MIASTENIA GRAVIS

SCLEROZA MULTIPL
BAI a SNC
leziuni demielinizante nevrax
inflam disem a subst albe SNC
Clinic:
deficite neurologice diseminate, variabile:

slbiciune muscular mb inf/paraplegie

oftalmoplegie
simptome senzoriale
ticuri dureroase
anomalii cerebeloase
miciuni imperioase

tip cu remisiuni i recderi15 ani-deficite neuro fixate i

cumulative
tip cu progresie primardeficite neuro fixate i cumulative
de la debut

SCLEROZA MULTIPL
Imunologic:

BOLILE AUTOIMUNE

SPECIFICE DE ORGAN
boli autoimune tiroidiene
miastenia gravis
scleroza multipl

SISTEMICE

PAR
LES
sdr Sjogren
dermatomiozita
polimiozita
sclerodermia

BOLI PARTICULARE
bolile buloase autoimune
psoriazis

LES
boal autoimun sistemic ce afecteaz
Articulaiile
Pielea
Inima
Plmnii
SNC
Rinichii
sistemul hematopoietic
fiind asociat n 99% din cazuri cu ANA

etiologie

???

LES
Epidemiologie:
90% sunt femei, vrsta - 20-30 ani
negri> hispanici > asiatici
prevalena 15-50/100.000 - SUA

LES

factori de mediu:

???

UVB, uneori UVA

substane chimice:

hidralazina
isoniazida
clorpromazina
D-penicilamina
practolol
metildopa
quinidina
Ifn-
hidantoina
etosuximide

infecii virale
hormoni sexuali
contraceptive orale

LES - autoAc
ANA - IF neg excludere dg (Se, Sp)
- ELISA rezultate fals neg
Ac anti-ADNdc poz LES f probabil (Sp, Se)
50% din pac cu LES
metode: IF indirect calitativ/semicantitativ
ELISA cantitativ
leziuni renale, index activitate
Ac anti-Sm - Sp, Se - poz la 25% din pac cu LES
Ac anti-Ro (SSA) - Sp, Se - poz la 25% din pac cu
LES
lupus cutanat subacut
marker pt lupus neonatal: BAV congenital, Trpenie, rash anular

LES
Clinic:
manifestri foarte diverse
forme clinice:
lupus eritematos sistemic
lupus eritematos discoid lez. cutanate
desfigurante - atrofie central cutanat 20%
lupus eritematos subacut lez. cutanate de tip
vasculitic

Simptome
Musculare, articulare, osoase:
mialgii, artralgii (maj. pts):
artrita intermitent, !simetric: IFP, MCF, carpiene, genunchi
etc
tenosinovite
miopatii inflamatorii / secundare trat:
hK-emie
corticoterapie
hidroxiclorochin

necroze ischemice osoase (post-corticoterapie)

old
genunchi
umr

Simptome
Cutanate i mucoase:
rash fotosensibil - fluture la nivelul obrajilor
fr cicatrici - excepie: lupus discoid
telangiectazii
depilare - tranzitorie, definitiv - lupus discoid
rar: urticarie, bule, eritem multiform, lichen plan,
paniculit (= lupus profund)
leziuni de tip vasculitic: purpura, noduli subcutanati,
infarcte la nivelul unghiilor, ulcere, urticarie vasculitic,
paniculit, gangrena degetelor
mucoase: ulcere la nivelul mucoasei bucale, nazale

lupus acut

lupus discoid

paniculita lupic

Simptome
Renale:
pts GN - depozite de Ig n glomeruli
GN focal scleroz renal
precoce - asimptomatice / edem nefrotic
hematurie, cilindrurie, proteinurie IRC

Simptome
Neurologice:
orice zon: meningit, mduva spinrii, nervi centrali
si periferici
asociat lezrii altor organe

tulburri cognitive uoare - cel mai frecvent

cefalee - migren sau nespecific
contracturi
rar: psihoz, stri confuzionale acute, tulburri de
demielinizare, tulburri cerebro vasculare, menigit
aseptic, mielopatie, mono / polineuropatie,
polineuropatie acut demielinizant (Guillan-Barr),
hemoragie subarahnoidian, depresie, anxietate

Simptome
Vasculare:
tromboze vasculare - Ac anti fosfolipide:
anticoagulant lupic - LA, anticardiolipin
favorizeaz coagularea fr vasculit

vasculit
emboli cerebraliendocardita Liebman-Sacks
lez. vasculare cerebrale
CIC
hiperlipidemie - indus de corticoterapie

Simptome
Hematologice:
anemie cronic la majoritatea pac
- hemolitic rar: test Coombs poz
leucopenie limfopenie
trombocitopenie - rar cu purpur
rar Ac anti-factori coagulare (VIII, IX) sngerri

Simptome
Cardio-pulmonare:

pericardita
miocardita tulburri de ritm
endocardita (Liebman-Sacks)
pleurita pleurezie
leziuni pulmonare:

frecvent infecii
pneumonita lupic
fibroza pulmonar
HTAP rar
hemoragie intraalveolar masiv rar
SDRA - rar

Simptome
Gastrointestinale:
grea, diaree, disconfort abd
peritonita
vasculita mezenteric
pseudoobstrucie intestinal
lez. similare sclerodermiei - tulb. motilitate
pancreatit acut - boal, corticoterapie, azatioprina
creterea transaminazelor - fr lez. hepatice

Simptome
Oculare:
vasculit retinian orbire
conjunctivit
episclerit
nevrita nv optic
sdr sicca

SINDROMUL SJGREN
boal inflamatorie cronic i limfoproliferativ cu caractere autoimune
infiltrat progresiv mononuclear al glandelor exocrine: ! lacrimale, salivare

Clinic:
complex sicca: xerostomie,
xeroftalmie
carii dentare frecvente, boal
periodontal
creterea n dimensiuni a
glandelor parotide uni/bilateral
manifestri cutanate:

xeroz cutanat
purpura palpabil
urticarie
leziuni anulare

artralgii, rar artrite

manifestri respiratorii:
infecii sinusale frecvente
sindrom obstructiv
pneumonie interstiial
fibroz pulmonar

manifestri digestive:

disfagie
dismotilitate esofagian
gastrit cronic atrofic
colit ischemic vasculit

manifestri SNC:
vasculit
boli neuro-psihice

manifestri hematologice:
limfoame

SINDROMUL SJGREN
Criterii dg:
obiectivarea kerato-conjunctivitei sicca i a
xerostomiei test Schirmer
biopsie gl salivare minore: infiltrat limfocitar focal
SAU Ac anti-Ro (SS-A), anti-La (SS-B)

Asociere cu:
ciroza biliar primitiv
hepatita cronic viral C
infecie HIV 1

BOLILE AUTOIMUNE

SPECIFICE DE ORGAN
boli autoimune tiroidiene
miastenia gravis
scleroza multipl

SISTEMICE

PAR
LES
sdr Sjogren
dermatomiozita
polimiozita
sclerodermia

BOLI PARTICULARE
bolile buloase autoimune
psoriazis

BOLILE AUTOIMUNE
Introducere
Efectorii autoimunitii
Mecanisme imunologice
Implicaii genetice n autoimunitate
Boli autoimune
Terapia BAI

TERAPIA BAI
Simptomatic
Modificatoare de boal
Imunosupresoare clasice
Ageni biologici

TERAPIA BAI
1.

ageni antiinflamatori

corticoizi
Ac monoclonali anti-citochine/anti-R pt citochine
anti-TNF = infliximab
anti-TNFR = etanercept

2.

medicamente ce inhib/ucid LT

3.

toxine metabolice care ucid LT ce prolifereaz

4.

ciclosporina
azatioprina
micofenolat mofetil

Ac care interacioneaz cu structurile de suprafa ale Ly i

care elimin sau inhib Ly

Ac anti-CD20
CTLA-4 Ig - abatacept

AGENI BIOLOGICI

 NTREBRI

DISCUII