LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC

Prof. Dr. Ruxandra Ionescu

 LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC
Caracteristici:
Boala inflamatoare cronica cu afectare multisistemica
Pierderea tolerantei la self si aparitia fenomenelor autoimune
Prototip de boala autoimuna cu aparitia unei game largi de
autoanticorpi
Autoanticorpii determina distrugeri celulare si tisulare prin
reactia de citotoxicitate sau prin formarea complexe imune.
 EPIDEMIOLOGIA

PREVALENTA 15-50 cazuri/100 000 loc

INCIDENTA 2-8cazuri noi/100 000 loc
INFLUENTATA:
varsta-20-50ani
sex F/B=9 -10/1
rasa = x3 ori mai frecv. negri (UK, USA , populatia
hispanica
 ETIOPATOGENIE(1)
TEREN GENETIC:
studii modele experimentale (soarecii NZB/NZW)
studii consanguini :monozigoti 30-50%, heterozigoti , rude gr. I5-12%
MARKERI GENETICI: gene CMH- HLA DR2, DR3, DQ2, DQ6
- Deficiente complement C2, C4, C1q
- Deficiente TNF
gene non HLA- deficiente receptori hematie CR1, def. rec. Ma
FCR, defecte apoptoza
Multiple gene contribuie predispozita boala
FACTORI HORMONALI
FACTORI MEDIU
 ETIOPATOGENIE(2)
FACTORI HORMONALI Argumente:
predominanta bolii femei,
nivele crescute estrogeni, prolactina,
metabolizare accelerata testosteron
efect benefic anabolizante
agravare boala anticonceptionale, terapie subst.estrogeni
FACTORI MEDIU:
raze Uv, infectii virale (virus Epstein Barr), bacteriene, medicamente,
adjuanti, factori nutritionali
 Patogenia LES
Predispozitie genetica (gene CMH si non CMH
Factori Trigger (UV, medicamente, infectii)
Status Hormonal

Dereglare Imuna
Hiperreactivitate limfocite B,
Defect clearance exces IL-10, IFN, molec costimulatoare
Scadere activitate celule T reglatorii

Celule apoptotice
Productie
Complexe imune
Auto-AC
Crestere CI
Activare C
Distrugeri structurale
 ORIGINEA AUTOANTICORPILOR LES

Autoanticorpi naturali limf. B Stimularea limf. B CD5-

CD5+ Antigen
prezenti normal in ser
devin patogeni prin:

Conversie IgM - IgG Exogen Endogen

bacterii (nucleosomi,
virusuri cromatina,
Mutatii somatice gene care
superantigene ADN, RNP)
codifica sinteza Ig
 SURSA ANTIGENE ENDOGENE NUCLEARE
IN LES
APOPTOZA
In LES
Radiatiile UV Infectiile Teren genetic
monocite ineficiente

CLEAREANCE SCAZUT
CRESTEREA APOPTOZEI AL CELULELOR
APOPTOTICE
Ro

PERSISTENTA
RNP Ro MATERIALULUI
RNP APOPTOTIC
FS

Celula apoptotica

NUCLEOZOM
Tinte antigenice pentru autoanticorpi in LES
Fragmente nucleare din celule apoptotice activeaza
celule B autoanticorpii
Antigene nucleare: ssDNA, dsDNA, histon, Sm, RNP,
SS-A, SS-B
Antigene Cytoplasmatic: proteina p ribosomala, ANCA
Antigene suprafata celule: endoteliale, eritrocite,
neutrofile, limfocite, trombocite
Antigene membranare: fosfolipide
DIVERSITATEA ANTICORPILOR
Descrisi peste 100 autoanticorpi
Reactivitate incrucisata Ac anti ADN cu:
-cromatina
-nucleosomii
-componente MBG - laminina
- heparan sulfatul
- colagenul tip IV
 LEZIUNILE INDUSE DE AUTOANTICORPI

Citotoxicitate directa dependenta complemet

Formarea in exces de complexe imune ( CI )
circulante, sau in situ
Clearance insuficient al CI prin deficit:
- receptori CR1 eritrocit
- receptori FcR macrofag
MECANISMUL LEZIUNILOR PRIN COMPLEXE
IMUNE

Activare complement-
(C3a, C5a, C1q) INFLAMATIE
Aflux PMN
Agregare trombocitara
PROLIFERARE CELULARA
Alterari hemodinamice
Sinteza citokine,
Sinteza factori crestere
FIBROZA
 MODIFICARI ANATOMOPATOLOGICE

STRUCTURI FRECVENT AFECTATE

Vasele sanguine (artere mici, arteriole, venule)
-infiltrat inflamator PMN, edem perivasc.,
depozite fibrinoid, corpi hematoxilinici
(lez. specifice)
Corpi hematoxilinici
 RINICHIUL TINTA DEPUNERII COMPLEXE IMUNE

Volum mare plasma filtrata

Endoteliul fenestrat al capilarelor

glomerulare

Sarcina electrica negativa

(heparan sulfat)
 INJURIA PRIN COMPLEXE IMUNE
CI circulante captate pasiv
(sunt CI mari ce nu pot trece
MBG)
Clasa de Ig determinanta
pentru raspunsul inflamator:
IgG1 si IgG3 fixeaza puternic
complementul- raspuns
inflamator intens
 INJURIA PRIN COMPLEXE IMUNE

CI formate in situ
reactie incrucisata Ac anti
ADN dc cu :
- Ag. glomerulare
- Ag. plantate
(nucleosomi- mediaza
legarea Ac de MBG)
 DEPUNERI COMPLEXE IMUNE
Mezangiu (hipercelularitate)
Subendotelial (acumulare
PMN, injurie endoteliala,
proliferare endocapilara
Subepitelial (injuria
podocitelor,fara aflux PMN)
 TIPURI NEFRITA LUPICA
CLASIFICARE 2004
Clasa I Nefrita mezangiala minima
Clasa II Nefrita proliferativa mezangiala
Clasa III Nefrita focala
Clasa IV Nefrita difuza
Clasa V Nefrita lupica membranoasa
Clasa VI Scleroza avansata
LEZIUNI RENALE LES

LEZIUNI ACTIVE LEZIUNI CRONICE

Necroza fibrinoida Semilune fibroase
Proliferare endocapilara Fibroza periglomerulara
Semilune epiteliale Scleroza glomerulara
Corpi hematoxilinici Atrofie tubulara
Trombi hialini Fibroza interstitiala
Wire loops
ALTE STRUCTURI AFECTATE

SPLINA
leziuni vasculare fibroze concentice in jurul arterelor
GANGLION hiperplazii foliculare
SEROASE -edematiate, depozite fibrinoid,
SINOVIALA sinovita exudativa
LEZIUNI TEGUMENTARE
SPECIFICE
Depunere CI jonctiune dermoepidermica
Acute-eritematoase, buloase
Subacute- papule, scuame
Cronice, eritem, hipercheratoza, atrofie
NESPECIFICE
Vasculita vase mici- angiita leucocitoclastica
DEPUNERE CI JONCTIUNE
DERMOEPIDERMICA
INFILTRAT INFLAM . JONCTIUNE
DERMOEPIDERMICA
 LEZIUNI NERVOASE

Vasculita necrozanta
Microinfarcte, hemoragii
Corpii citoizi la nivel retinian

Depunere CI plex coroid

LEZIUNI CARDIACE

PERICARDITA
MIOCARDITA
ENDOCARDITA LIBMAN-SACKS
CORONARITA
 TABLOU CLINIC
SEMNE GENERALE: febra, astenie, pierdere ponderala
MANIFESTARI MUSCULO-SCHELETALE
Artrite/artralgii
Artropatia deformanta Jaccoud
Necroza aseptica
Miopatie
LEZIUNI CUTANEO -MUCOASE
 Artropatia Jaccoud: Neerosiva

Tenosinovita cauza frecventa a deformarii in

gat de lebada si a devierii ulnare din artropatia Jaccoud
Leziuni specifice acute/subacute
AFECTARE CUTANATA
LEZIUNI DISCOIDE CRONICE
ALOPECIE,
LEZIUNI NESPECIFICE
VASCULITA
LIVEDO RETICULARIS
SINDROM RAYNAUD
Ulceratii Orale

Frecvent nedureroase
 Poliserozita
Pleurezie pacienti, cantitate mica sau moderata
Pericardita pericardita constrictiva si acumularile mai de
lichid ducand la tamponada foarte rare.
Peritonita

pleurezie pericardita
 MANIFESTARI RENALE

Anomaliile renale apar precoce la 50% pacienti si

>75% pacienti au afectare renala in cursul
evolutiei
Nefrita lupica poate evolua sever,10-15% dintre
pacienti ajung in stadii finale ale insuficientei
renale
DIAGNOSTICUL AFECTARII RENALE IN LES (criterii ACR)

Proteinurie persistenta >0,5g/24 h sau 3+

sau
Cilindrii celulari: hematici, granulosi, mixti

ANOMALII FRECVENTE IN AFECTAREA RENALA DIN LES

Proteinuria - 80%
Hematuria - 40%
Retentie azotata - 30%
HTA
 MANIFESTARI CARDIOVASCULARE

Pericardita
Miocardita Insuficienta
Endocardita-valva mitrala, aortica
grefe bacteriene frecvente- cardiaca
Ateroscleroza accelerata
Tromboze arteriale venoase
Pericardita Endocardita nebacteriana

IM
AFECTAREA PULMONARA

Pnenumonia acuta lupica: febra, dispnee, tuse ,

hemoptizii
Excludere: infectii tuberculoase, virale , Pneumoystis
carinii
embolii pulmonare
Pneumopatie cronica-afectare interstitiu pulmonar
frecvent diagnosticata postmortem
 Manifestari neuro-psihice in LES

SNP
SNC
Mononevrita
Meningita aseptica simplex/multiplex
Leziuni Cerebrovasculare Miasthenia gravis like
Cefalee (migraine) Leziuni nervi cranieni
Convulsii Polineuropatie
Psihoza
Disfunctii cognitive
 AFECTARE GASTROINTESTINALA
Peritonita, pancratita
Arterita mezenterica(vasculita)
Sindrom Budd-Chiari
Steatoza hepatica
Splenomegalie
EXPLORARI PARACLINICE

ANOMALII HEMATOLOGICE
ANEMIE
LEUCOPENIE
TROMBOPENIE
ANOMALII COAGULARII
SINDROM INFLAMATOR
VSH>20mm/1h, CRP val normale
 ANOMALII SEROLOGICE
AUTOANTICORPI
Anticorpi antinucleari>95%
Detectare: celula LE,
imunoflorescenta indirecta (HEp2)fluorescenta
omogena anti nucloproteine,antihistone
inelara anti ADNdc
patata anti Ro (S S-A), La (SS-B), Sm, U1RNP
nucleolara-anti PCNA (proliferating cell nuclear antigen)
ELISA
Anticorpi antifosfolipide: VDRL pozitiv, Ac. Anticardiolipina, prelungire timp
tromboplastina
Celula lupica
Imunoflorescenta omogena
Imunofluorescenta inelara
Imunoflorescenta patata
Imunofluorescenta nucleolara
 AUTOANTICORPII IN LES
antigen frecventa Specificit Manifestari clinice
LES
ADNdc 60-90% ++ nefrita
ADNmc >80% -
HISTONE 50-70% + L.medicam
Ro(SS-A) 20-60% + M.Cutanate,
La(SS-B) 15-40% + L. Neonatal
Sm 20-30% ++ Nefrita,SN
U1RNP 10% + Artrita,
Raynaud
P ribozomala 10-15% ++ Psihoza

fosfolipide 10-30% - Tromboze,Avort

ALTE ANOMALII IMUNE

IgM, IgG crescute

Hipergammaglobulinemie
Crioglobulinemie
Valori scazute complement seric
Cresteri val.complexe imune
Titruri crescute factor reumatoid
 DIAGNOSTIC POZITIV
CRITERII ACR
Rash malar Afectare renala
Lupus discoid A. neurologica
Fotosensibilitate A. hematologica
Ulceratii orale Anomalii imune
Artrita Ac.antinucleari
Serozita

DIAGNOSTIC LES = 4 CRITERII

 Criterii Clasificare LES

Criterii clinice Criterii Imunologice

1.Lupus acut cutanat 1.ANA

malar/ maculopapular/ fotosensibilitate 2.Anti ds DNA
Necroliza epidermica toxica/ lupussubacut 3.Anti Sm +
2. Lupus cutanat cronic Ac Antiphospholipid
3.Ulcere Oral sau Nasale lupus anticoagulant ,false+RPR
4.Alopecie anticadiolipin Ab /
5.Sinovita IgA/IgG/IgM
B2GPI1 Ab IgA/IgG/IgM
6.Serozita
7. Renala Proteinurie>0,5 g/24 h
Complement (C3/C4/CH50)
8.Neurologic Test Direct Coombs (no
hemolytic anemia)
9 Anemie .Hemolitica
10. Leukopenia < 4000/mm3
11.Trombocitopenia <100.000/mm3
4 criterii(1Clinic+ 1 imunologic) sau
Biopsie confirma nefrita + ANA/a dsDNA
 Cazuri LES
F 35 ani
sept 1999 :Convulsii- neuro; ian 2000- febra39- infectioase
Feb 2000: artrita ,alopecie
FR +., Ac antiCCP-, Hb= 8,1g/dl,Leucocite 2300mmc
AAN+, Ac anti dsADN+, Test Coombs+, C3 scazut
F 22 ani
14 ani VDRL + test inhibare treponema neg, fotosensibilitate
21 ani avort spontan, dupa 3 luni febra, dureri toracice, tuse seaca
Eco cord- pericardita, Pleurezie stg, Hb=9,2, T=40000, L=3000, Ac
anti Ro+, Ac anti cardiolipina+, C3 scazut
FORME CLINICE

LUPUS INCOMPLET
LUPUS INDUS MEDICAMENTOS
SINDROMUL AC. ANTIFOSFOLIPIDE
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

POLIARTRITA REUMATOIDA
SINDROM FELTY
BMTC
AFECTIUNI TEGUMENTARE, RENALE, PULMONARE, NEUROPSIHICE
 TRATAMENT

Masuri generale
Medicamente: -diferentiat in functie de afectarea organica
AINS
ANTIMALARICE SINTEZA
CORTIZONICE
IMUNOSUPRESOARE
ALTE TERAPII (PLASMAFEREZA, ANABOLIZANTE, AGENTI BIOLOGICI)
 TRATAMENTUL AFECTARII
TEGUMENTARE
Cortizonice topic
Antimalarice sinteza
Dapsona
Talidomida
 TRATAMENTUL ALTOR AFECTARI ORGANICE
SE BAZEAZA PE CORTICOSTEROIZII

1. ORAL- cortizonice T 1/2 mediu

(prednison, metilprednisolon, triamcinolon)
1-2 mg/kg/zi maxim 4 - 6 sapt, ulterior scaderea dozelor, trecerea la terapia
alterna
2.PULSTERAPIE Metilprednisolon i.v.500-1000mg-3zile/lunar, 6luni, ulterior
adm orala
3. Varianta 1 sau 2+IMUNOSUPRESOARE
 IMUNOSUPRESOARE
CICLOFOSFAMIDA (CYC) imunosupresorul preferat
Adm. oral 0,7-3mg/kg/zi sau pulsterapie i.v .0,5-1g/m2lunar primele 6
luni, ulterior la 3 luni
Durata tratamentului minim 2 ani pentru evitarea recaderilor
Indicatii- nefrita difuza proliferativa (clasa IV)
AZATHIOPRINA 1-3 mg/kg/zi, de novo sau dupa puls CYC
MICOFENOLAT MOFETIL (MMF) 1-2g/zi,de novo sau dupa puls
cu CYC (clasa III,IV)
CICLOSPORINA 3-5 mg/kg/zi nefrita membranoasa, la pacientii
cu citopenie care nu tolereaza alte imunosupresoare
 IMUNOGLOBULINE iv

MECANISM ACTIUNE: Scad nivelul anticorpi anti ADN prin reglarea releului
idiotip - anti idiotip, solubilizeaza CI
DOZA: 300-500mg/kg/zi5 zile consecutiv/lunar
INDICATII:nefrita rezistenta la terapii conventionale
REZULTATE : remisiune 12- 24 luni nefrita proliferativa
(Boletis JN,Moutsopoulos, European Conference on SLE Vienna, 1999)
 AGENTII BIOLOGICI

URMARESC:
Evitarea imunosupresiei nespecifice
Interfera specific cu procese imune:
-activarea celulei T si colaborarea cu limf. B
-producerea de Ac.anti ADNdc
-depozitarea CI
-activarea complementului
-activarea citokinelor
 Agenti biologici incercati
Anticorpi monoclonali

Anti CD40L, CTLA4

Inhiba activarea celulei Th si
colaborarea cu B

Suprima prod. Ac anti ADN

Asocierea cu CYC benefica
Previn aparitia nefritei lupice
Studiu cu Ac. Anti CD40L oprit
datorita accidentelor trombotice

Anti CD20 limf.B (Rituximab)

 ALTI AGENTI BIOLOGICI
ADN aza umana recombinata (hidrolizeaza ADN,inhiba dep.Ac)
Studiu oprit -ineficient
Anticorpi monoclonali chimerici anti C5 (previn clivajul C5)
Studiu in derulare
Anticorpi anti IL10
( IL10 factor crestere si diferentiere B) scad prod.Ac anti ADN
studiu pare sigur si reduce necesarul steroizi (Llorente)
LJP 394 -anti-anti ADNds B toleragen (suprima formarea Ac)
eficient la pacientii cu nefrita lupica si titruri crescute Ac anti ADNdc
(aprobare FDA)
 TERAPIA BIOLOGICA IN LES

Terapia biologica in LES cu 10 ani in urma terapiei biologice PR

Terapii biologice care au esuat :anti CD4, anti CD 5, CD40L, ADN
aza umana recombinata
Studii faza III reduc nivelul Ac anti ADNdc, induc remisiunea
nefritei lupice la pacientii cu titruri crescute Ac.
Rituximab -Ac anti CD20 limf.B
Anti IL-10
Aprobat Belimumab martie 2011 (IV)- inhibitor al limf B prin
inhibarea unei proteine BLYS (stimuleaza limf B)
 EVOLUTIA

Dictata de :
Leziunile renale, neurologice, cardiace
Frecvente decese datorate infectiilor, aterosclerozei accelerate