" CAROL DAVILA" - BUCURESTI

FACULTATEA DE MEDICINA GENERALA

LUCRARE DE DIPLOMA

CLINICA DE MEDICINA INTERNA SI REUMATOLOGIE

SPITALUL CLINIC " SF. MARIA"
PROF. DR. EUGEN POPESCU
-

1999 -

ASPECTE CLINICE,
PARACLINICE SI EVOLUTIVE IN
FORMELE SEVERE DE LUPUS
ERITEMATOS SISTEMIC
LUCRARE ELABORATA IN CLINICA DE
MEDICINA INTERNA SI REUMATOLOGIE A SPITALULUI
" SF. MARIA" BUCURESTI
CONDUSA DE PROF. DR. EUGEN POPESCU
CUPRINS

I.

INTRODUCERE

II.

PARTEA GENERALA
1. LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - DEFINITIE
INCIDENTA PREVALENTA
2. ETIOPATOGENIE

2.1.

FACTORII GENETICI

2.2.

FACTORII DE MEDIU

2.3.

FACTORII IMUNOLOGICI ANOMALII

IMUNE

3. MANIFESTARI CLINICE
3.1 SIMPTOME GENERALE
3.2 CRITERII DE DIAGNOSTIC
3.3 MANIFESTARI
SCHELETALE

MUSCULO-

3.4 AFECTARE RENALA

3.5 SISTEMUL NERVOS CENTRAL
3.6 AFECTAREA CARDIO-VASCULARA
3.7 AFECTAREA PULMONARA
3.8 AFECTAREA CUTANATA
3.9 AFECTAREA TUBULUI DIGESTIV
3.10 AFECTAREA OCULARA SI A ALTOR
ORGANE
3.11 LES SI SARCINA
3.12 LES INDUS MEDICAMENTOS
3.13 SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC
4. EXPLORARI PARACLINICE
4.1 ANOMALII HEMATOLOGICE
4.2 ANOMALII SEROLOGICE

4.3 EXPLORAREA FUNCTIEI RENALE

5. EVOLUTIE PROGNOSTIC
6. ELEMENTE DE TERAPIE IN LES
6.1 TRATAMENTUL CONSERVATOR
6.2 TERAPIA AGRESIVA
6.3 MEDICAMENTE CITOTOXICE
6.4 MANIFESTARI CLINICE CE NECESITA
ALTE STRATEGII DECAT IMUNOSUPRESIA
6.4.1. TROMBOZELE
6.4.2. AVORTUEILE SPONTANE
RECURENTE
6.4.3. CITOPENIA SEVERA
6.4.4. AFECTAREA S.N.C.
6.4.5. NEFRITA MEMBRANOASA
6.5 TERAPII EXPERIMENTALE
III.

PARTEA SPECIALA - SCOPUL LUCRARII MATERIAL

SI METODE REZULTATE

IV.

CONCLUZII

V.

BIBLIOGRAFIE

INTRODUCERE
Lucrarea "Aspecte clinice,
paraclinice si
evolutive n formele severe de LES" este realizata pe
o cazuistica selectionata a Spitalului " SF. MARIA" -

Clinica de Medicina Interna si Reumato 24124b19y

logie ( Prof. Dr. Eugen Popescu).
Lucrarea si propune sa evidentieze proportia de
cazuri cu manifestari clinice si paraclinice care
confera severitate si urmarirea evolutiei acestor
manifestari sub tratament.
LES este o colageneza
care se manifesta att prin afectari usaare cutanate
si musculo-scheletale, dar si prin afectari viscerale,
dintre afectarea renala si cea a sistemului nervos
dicteaza evolutia si prognosticul. Prin detectarea
precoce si instituirea unui tratament adecvat, alaturi
de urmarire periodica, evolutia acestor cazuri severe
se poate ameliora n majoritatea situatiilor.

LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC

DEFINITIE:
Lupus eritematos sistemic (LES) este o boala autoimuna
care afecteaza mai multe organe si sisteme. Este mai
frecvent la femei, nu are o cauza cunoscuta si are o legatura
aparte cu cteva gene ale raspunsului imun. Unele sisteme
afectate frecvent sunt reprezentate de sistemul nervos
central si periferic, plamn, cord, rinichi, piele, seroase si
elementele figurate ale sngelui.Multe alte sisteme pot fi
afectate,desi cu o frecventa mai mica.
Predominanta bolii la femei dupa pubertate nu poate fi
explicata adecvat;oricum factorii patogenici includ hormonii
sexosteroizi si hormonii gonadotropi,ca si prolactina. Alti
factori de mediu ,incluznd medicamentele ,dieta si toxinele
au fost implicati n patogenia LES. LES este asociat cu gene
ale
raspunsului
imun
din
complexul
major
de
histocompatibilitate (MHC) clasa II,alelele HLA DR2 si
DR3,care de asemenea au fost gasite mai frecvent n
asociere cu anumite grupe de autoanticorpi.Pacientii cu
deficiente mostenite ale fractiilor complementului (MHC III)
pot avea o forma de LES cu manifestari clinic specifice.
Exista cteva caracteristici nonimunologice de laborator
ale LES,dar acestea nu sunt specifice. Cele mai specifice
teste imunologice includ prezenta limfocitelor citotoxice ,o
varietate de autoanticorpi si anticorpi antinucleari pozitivi n
mod constant (AAN)!. LES este o boala complexa si adesea
afecteaza un singur oragan. Mai frecvent manifestarile
clinice sunt variate,suprapuse cu alte suferinte si sunt
adesea discrete. Factorii patogenici ce produc LES ramn
necunoscuti, nsa sunt modificate multiple sisteme, nu doar
sistemul imunitar. Acestea explica convergenta unor
anomalii aperent nenrudite si natura distincta a patogeniei
specifice de la pacient la pacient n aceasta suferinta foarte
interesanta.

INCIDENTA SI PREVALENTA

Date recente indica o crestere a prevalentei LES de la

14,6 (Siegel, New York, iulie 1965) la 50,8 (Fessel, San
Francisco, iulie 1973 ) cazuri la 100.000 locuitori. Aceste
studii n centre urbane sunt influentate de numarul mare de
caucazieni, deoarece s-a observat o variatie n functie de
rasa, boala fiind mai frecventa la negrii dect la albi.
De asemenea, aceste studii nu includ hispanicii si
asiaticii,la care prevalenta este mai ridicata. De asemenea;
prevalenta variaza si in functie de zona geografica.
Incidenta LES variaza de la 1,8 la 7,6 cazuri la 100.000
locuitori pe an. Cresterea incidentei LES intre 1956 si 1977
este rezultatul modificarii criteriilor de diagnostic si
perfectionarii metodelor de explorare.
Este cunoscuta predilectia bolii pentru femei tinere,n
special grupa de vrsta 15-45 ani, 90% dintre pacienti cu LES
fiind femei. Raportul femei/barbati este 9/1 ntre menarha si
menopauza si 3:1 in afara acestor limite. Agregarea familiala
a LES este sugerata de faptul ca prevalenta LES la rudele de
gradul I ale femeilor cu LES este 6,8.
Studiile pe gemeni au aratat o rata de concordanta mai
mare la gemenii monozigoti dect la bizigoti. La gemenii
monozigoti rata concordantei este 57%. Datele de laborator
sunt de asemenea similare la pacientii care sunt gemeni
monozigoti. Aceste date sugereaza existenta unei gene
autoimune operative care nu a fost identificata.
ETIOPATOGENIA LES
Patogenia LES este complexa,leziunile tisulare fiind
cauzate de autoanticorpi patogenici,complexe imune si
limfocite T. Caracteristicile care confera acestor proteine si
celule patogenitate sunt putin intelese.Se pare ca pentru a

rezulta factorii patogeni este necesara interactiunea ntre

multiple gene de susceptibilitate si genele aditionale le
permit persistenta. De asemenea se pare ca factorii de
mediu n interactiune cu genele de susceptibilitate sunt
necesari pentru a initia sau perpetua boala n multe cazuri.
FACTORII GENETICI
Ca si n cazul altor boli autoimune,susceptibilitatea
pentru LES depinde de gene multiple. Genele de
susceptibilitate se definesc ca gene care cresc riscul relativ
pentru boala, chiar daca majoritatea oamenilor cu aceste
gene sunt sanatosi. .Bazndu-se pe concordanta bolii la
gemenii mono si dizigoti,expertii estimeaza ca un individ
trebuie sa mosteneasca minimum
3-4 asemenea gene pentru a dezvolta boala.Argumentele
pentru predispozitia genetica includ urmatoarele:

o crestere de 3 pna la 10 ori in aparitia

manifestarilor clinice la gemenii monozigoti fata de
cei dizigoti;

faptul ca 10-16% din pacientii cu LES au rude de

gradul 1 sau 2 afectate de boala (rudele de gradul 1
au riscul relativ pentru LES de 8-9)

studiile de "linkage" ce asociaza boala cu gene si

haplotipuri specifice.
Deoarece
cea
mai
crescuta
rata
de
concordanta raportata la gemenii monozigoti este
de 58%, se pare ca au o implicare si factorii de
mediu .Dovezile asupra controlului genetic al bolii
sunt si mai convingatoare la soareci. Cteva rase
sunt predispuse la LES,aproape toti soarecii de
acelasi sex dezvoltnd boala la o anumita vrsta. La
oameni au fost identificate cteva gene de
susceptibilitate; la soareci cel putin o gena a fost

complet caracterizata si celelalte gene candidate au

fost localizate n genom.
Studiile genetice umane
Din analizarea multiplelor populatii etnice n legatura cu
genele de susceptibilitate la LES au decurs 3 principii:
1. La majoritatea populatiilor etnice multe din genele de
susceptibilitate difera de cele ale altor populatii.
2. Exista gene izolate ce predispun la boala n variate
grupuri etnice.
3. Predispozitia genetica e n legatura cu gama de
autoanticorpi si cu manifestarile clinice ale bolii.
A. Haplotipurile extinse ce predispun la boala n anumite
grupuri etnice.
HLA - DR2 si DR3 sunt n legatura cu LES n diferite
halotipuri si predispun n general la diferite manifestari
clinice ale bolii.De exemplu un haplotip cu risc crescut
este HLA B7/CW7/DR2/DQW1.Acesti pacienti dezvolta
boala de obicei nainte de 25 ani si au tendinta sa faca
forme severe de boala cu nefrita si nivel scazut de TNF.
B. Gene izolate ce predispun la LES
Se pare ca singurul grup de gene izolate ce confera
susceptibilitate la LES fara influienta genelor aditionale
sunt cele ce determina deficiente homozigote ale
componentilor complementului
si
inhibitorilor
lor,incluznd C2,C1q,C1r,C1In4 si C4.Indivizii cu aproape
totala absenta a acestor proteine sunt rari si reprezinta
mai putin de 5% din cei cu LES. Majoritatea celor cu
deficienta homozigota au totusi LES sau boli LES-like.
Desi alelele nule pentru C4 reprezinta genele cele mai
frecvente ce predispun la LES n multiplele grupuri
etnice,deficienta completa de C4 este foarte rara

deoarece la sinteza proteinei contribuie patru alele ( 2

pentru C4A si 2 pentru C4B). La populatia afectata 50%
din pacientii cu LES au o anomalie a genei C4, comparativ
cu 15% sau mai putin n lotul de control care contine
persoane sanatoase.
DR2 si DR3 sunt gene izolate ce predispun la LES n multiple
grupuri etnice,dar riscul relativ conferit de aceste gene
singure este 2-3. Cnd DR2 si DR3 sunt considerate n
contextul subseturilor lor si n legatura cu genele DQ,riscul
relativ creste.De exemplu,ntr-un studiu din California riscul
relativ pentru nefrita lupica conferit de DQW1 a fost 4,7 la
albi, 3,7 la negrii, 5,8 la asiatici,polinezieni si filipinezi. In
acest grup haplotipul DR2/DQB1 *0502 confera un risc
relativ pentru nefrita lupica de 14,2; 23,7 si 77,8. Desi
fiecare din aceste gene creste riscul relativ pentru LES n
general,riscul pentru nefrita LES a fost crescut
semnificativ,sugernd nca o data ca fundamentul genetic
determina manifestarile clinice.
Alelele pentru TNF care codifica o secretie scazuta
creeaza o situatie similara, predispunnd la nefrita LES n
anumite populatii albe.
C. Gene HLA clasa II si productia de autoanticorpi.
Exista o puternica asociere ntre anumite gene HLA, n
special aminoacizi si secvente de aminoacizi n
regiunile B ale DR si DQ si capacitatea de a produce
anumiti autoanticorpi,cum ar fi anti-Ro si anti - a..Ei sunt
anticorpi ce se leaga specific de proteinele asociate cu
snRNP (small nuclear RNP);clinic se asociaza cu sindromul
sicca,lupus neonatal si lupus cutanat subacut.Anti- Ro se
asociaza cu DR2/DQW1; anti-Ro plus anti- La se asociaza
cu DR3/DQW2. Pacientii heterozigoti pentru DQW1/DQW2
au n special titruri crescute, ntarind dovezile despre
legatura dintre gene si autoanticorpi. De fapt majoritatea
pacientilor anti-Ro si La pozitivi au trei sau patru dintre
alelele DQ relevante si niciunul nu are mai putin de

doua.Toate alelele DQasociate cu anti-Ro au GLU in

pozitia 34,iar alelele DQ au Leu n pozitia 26.
Au mai fost raportate asocieri ntre gene si
autoanticorpi pentru anti-ADN,anti-U1RNP,polipeptidul
FOKD al U1RNP si anticoagulantii lupici.
D. Gene non-HLA ce predispun la LES
Cteva gene care nu apartin locusului HLA au fost
asociate cu LES.Acestea cuprind gena TcR (receptorul celulei
T) asociata cu anti Ro(SSA),genele pentru lanturile grele si
usoare (Gm si Km) ale imunoglobulinelor si o deletie
homozigota n gena regiunii variabile a lantului greu al
imunoglobulinelor (Vh)
Studiile genetice experimentale
Cteva rase de soareci sunt genetic programate sa
dezvolte
LES
NZB/B1
au
anticorpi
anti-eritrocite
IgG1,anticorpi anti ADNSS IgM si limfoproliferare medie;
majoritatea mor datorita anemiei hemolitice,boala aparnd
mai devreme la femele dect la masculi.
NZB/NZW si NZB/SWR hibridul F1 dezvoltat
a Ig anti ADNds; femelele mor de glomenulonefrita mediata
prinear de anticorpii anti-ADN; masculii au boala lent
progresiva la o vrsta mai inaintata
Genele MHC clasa II (localizate la soareci pe
cromozomul 17) au fost legate de nefrita lupica la
majoritatea raselor. In plus,importanta genei lpr (pe
cromozomul 19) care codifica o molecula Fas deficienta,a
fost
elucidata.Acest
defect
justifica
probabil
toate
accelerarile autoimunitatii la soarecii cu gena lpr.Fas este
unul din receptorii care mediaza apoptoza; se pare ca
celulele B si T nu pot fi eliminate de mecanismele de
toleranta imuna normale daca sistemul Fas este deficient.
Gena gld, un alt accelerator al autoimunitatii,codifica un

ligand Fas deficient.Asfel datele din studii pe animale sustin

observatiile asupra importantei geneticii n LES la oameni; se
pare ca multe din aceste gene sunt similare la om si la
soareci.

FACTORII DE MEDIU
Faptul ca gemenii monozigoti nu au o concordanta de
100 % pentru manifestarile clinice de LES sugereaza ca
factorii de mediu joaca un rol n patogenia bolii.Doi dintre
acesti factori au o implicare clara; razele ultraviolete (RUV) si
sexul.
* RUV - 70 % din pacientii cu LES au boala declansata
de expunerea la RUV.Spectrul de RUV B poate fi mai
important dect de UV A n activarea bolii la om. Desi
pacientii pot fi sfatuiti sa evite atit UVA, ct si UVB, unele
date sugereaza ca expunerea la UVA poate fi benefica.
Expunerea ADN la RUV creste dimerii de timina, ceea ce face
ADN mai imunogenic. Expunerea pielii la RUV duce la
deplasarea antigenelor Ro(SS-A) si La(SS-B) si C4RNP pe
suprafata keratinocitelor,unde pot fi legate de celulele T
sensibilizate
sau
de
anticorpi,rezultnd
dermatita
lupica.Leziunile celulare induse de UV cresc de asemenea
eliberarea de proteine denaturate de socul caloric care
participa la activarea celulelor T autoreactive.
* Sexul este n mod evident de o mare importanta n
susceptibilitatea pentru LES,care e predominant o boala a
femeilor,n special n perioada lor reproductiva.Baza acestei
predispozitii de sex nu este nteleasa. S-a observat ca
barbatii si femeile cu LES au metabolismul testosteronului
accelerat.
Estrona este preferential hidroxilata in pozitia C16 la
barbatii, femeile cu LES si la rudele lor de gradul I, rezultind
acumularea metabolitilor 16-hidroxidati care au activitate
estrogenica crescuta. Asfel barbatii si femeile cu LES au prea

multi hormoni estrogeni si prea putini androgeni, modificnd

sistemul imun spre un raspuns crescut.
Raportul F:B=9:1 ntre menarha si menopauza si 3/1 n
afara acestor limite sustine rolul hormonilor sexuali.
* Factori alimentari - au fost incriminati
- alimentatia cu germeni ce contine un aminoacid
aromatic, L - canavanina, care e imunostimulator
- dieta bogata n calorii
- aportul crescut de grasimi saturate

* Agentii infectiosi - Infectiile pot juca un rol n

extinderea raspunsului imun nedorit. De asemenea,
administrarea de lipopolizaharide bacteriene la soarecii cu
LES poate accelera boala. Au fost detectati anticorpi
mpotriva protinei retrovirale p24 gag a HIV - 1 la 1/3 din
pacientii cu LES comparativ cu 1/120 din grupul de control.
Oncornavirusul tip C a fost implicat n aparitia nefritei LES la
soarecii NZB/B1 si rasele nrudite.Se pare ca agentii
infectiosi si produsele lor, precum superantigenele si
lipopolizaharidele, care pot activa policlonal celulele B si T ar
putea nrautati LES sau chiar sa induca boala la o persoana
cu gene predispozante.
* Medicamentele - Dovezile ca medicamentele ar cauza
boala de novo sunt putine. Medicamentele pot produce lupus
indus medicamentos, ale carui manifestari clinice cuprind
artrita,serozita,oboseala,stare de rau si febra joasa. Aceste
manifestari dispar la majoritatea pacientilor n cteva
saptamni de la ntreruperea tratamentului.
Medicamentele
ce
pot
induce
lupus
sunt:
hidralazina,procainamida,izoniazida,hidantoina,clorpromazin
a,metil-dopo, D-penicilamina,IFN-.

FACTORII IMUNOLOGICI
Rezultatul interactiunii ntre genele de susceptibilitate si
factorii de mediu consta n aparitia unui raspuns imun
anormal caracteristic LES. Acesta include hiperactivitatea
celulelor B si T si insuficienta multiplelor circuite
imunoreglatoare de supresie a acestui raspuns.Rezultatul
final consta n productia de autoanticorpi, complexe imune
si celule T patogenice,urmate de aparitia manifestarilor
clinice de LES.
Caracteristicile celulelor B
Celulele B sunt n mod evident anormale la persoanele
cu LES. Anomaliile ntilnite sunt urmatoarele:
1. Numarul de celule B secretoare de Ig este crescut n
sngele periferic ( de 50 de ori fata de normal)
2. Numarul total de celule B n toate stadiile de
maturare e crescut
3. Anomaliile celulelor B pot preceda dezvoltarea LES
4.
Multe
din
imunoglobulinele
produse
sunt
autoreactive mpotriva multor antigene proprii;unii anticorpi
sunt patogenici
5. Raspunsul prin anticorpi la antigenele exogene
recent introduse poate fi scazut
6. Celulele stem si celulele B din LES pot fi usor de
activat policlonal. Activarea policlonala poate precede
activarea autoantigenica specifica
7. Unele celule B din LES sunt activate de antigene
specifice astfel,repertoriul celulelor B la fiecare pacient este
ndreptat
spre
productia
unui
numar
limitat
de
autoanticorpi,probabil
depinznd
de
genele
de
susceptibilitate ale persoanei respective.

8. Nivelele crescute ale unor citokine pot promova

hiperfunctia celulelor B astfel, iL10 inhiba efectul supresiv al
TGF , iar iL6 stimuleaza diferentierea finala a celulelor B
Caracteristicile celulelor T
1. Desi numarul total al celulelor T este scazut la multi
pacienti cu LES activ,functia celulelor ramase este
comutata spre helper. Celulele cu fenotipul de
suprafata
CD4+/CD8,
CD4-/CD8+,CD4-/CD8- / sau / pot ajuta toate la
productia de autoanticorpi,sugernd persistenta
celulelor T4 autoreactive si lipsa supresiei adecvate.
2. Evenimentele incipiente ale activarii celulelor T,
incluznd cresterea calciului intracelular, activarea
proteinkinazei A si generarea AMPc pot fi afectate.
3. Numarul crescut de celule T n sngele periferic
exprima
de
activare (IL-2R,DR,DP,
iar
nivele serice de iL2,SiL-2R ;si IFN ) sunt crescute.
4. Desi celulele T din sngele periferic pot ajuta
productia de autoanticorpi,ele au o capacitate
scazuta de a raspunde prin proliferare la mitogeni si
celule allogenice si iL2
5. Autoanticorpii pot fi probabil prelucrati de catre
celulele B n peptide care sunt prezentate celulelor
T4 n asociere cu MHC II,pe care le activeaza pentru
producerea suplimentara de autoanticorpi.

Antigenele care induc LES

Se pune ntrebarea daca antigenele stimulatoare sunt
straine
retrovirusuri
(
superantigene
microbiene,lipopolizaharide bacteriene, prin mimetism
molecular si reactivitate ncrucisata anticorpii anti Sm
reactioneaza ncrucisat cu proteina p'24 gag din
retrovirusuri,iar anti-Ro cu nucleocapside ale virusului

stomatitei veziculare sau sunt molecule self ce

declanseaza raspunsul imun prin ruperea tolerantei.
Rolul ADN a fost greu de elucidat, deoarece ADN
mamiferelor este slab imunogen comparativ cu cel
bacterian si totusi IgG anti -ADNds sunt strns corelate
cu activitatea bolii si nefrita la unii pacienti cu LES. Se
pare ca ADN complexe, n special cele din
nucleosomi,sunt
stimulatorii
initiali
ai
acestui
raspuns.Raspunsul initial la soareci este ndreptat
mpotriva nucleosonilor si se extinde n timp asupra
ADNss si ADN ds.Celulele TH care sprijina productia de
anticorpi anti-ADNds sunt activate de nucleozomi,iar
unii AC anti-ADN monoclonali nefritogeni leaga
ADN (complexe
de
histone
si
anticorpii
antiADN )complex ADN histone pot lega heparan sulfatul
din membrana bazala glomerulala.Unii anticorpi de
acest tip pot patrunde n celule si se leagade structurile
citoplasmatice si nucleare,alternd probabil functia
celulara si contribuind la boala prin alt mecanism dect
cel clasic.Rolul stimulator al SnRNP este probabil similar
si anume ARN /(complexe globulare proteice induc
un raspuns imun n celulele B si T. Raspunsul initial ADN
sau ARN/ (complexe proteice straine se poate extinde n
timp asupra antigenelor proprii la persoanele cu gene
permisive.
Anomaliile imunoreglarii
Pentru aparitia bolii capacitatea de a produce
subseturi de autoanticorpi si complexe imune
patogenice trebuie sa fie nsotita de incapacitatea de a
le supresa. In lupusul la animale, odata ce anticorpii au
aparut,ei cresc n mod constant pna la aparitia
leziunilor de organe si deces. La oameni, LES este mai
frecvent caracterizat de perioade de exacerbare si
remisiune,desi daca pacientul nu este tratat de cele
mai multe ori evolutia este defavorabila. Oricum, toate
mecanismele de reglare a anticorpilor care a fost
studiat n LES sunt anormale.

Anomaliile ntlnite sunt:

1. Mecanismul tolerantei imune este deficitar
2. Indepartarea inadecvata a complexelor imune
datorita:
-

numarului scazut de receptori pentru

complement
pe
suprafata
celulelor(eritrocite) din cauza fie a depletiei,
fie a determinarii genetice a numarului
scazut sau a functiei scazute.

3. Clearance-ul inadecvat al complexelor imune

datorita fagocitozei mediata de FcR deficienta
a complexelor.Aceasta poate fi asociata cu HLA
-DR2 sau DR3
4. Supresarea inadecvata a celulelor B si T care,la
normal, supreseaza productia de anticorpi si
activarea celulelor T

ANOMALII IMUNE
Autoanticorpii patogeni
Toti indivizii produc numerosi anticorpi care
reactioneaza
cu
moleculele
self.
Caracteristica
repertoriului de autoanticorpi normali consta n faptul
ca majoritatea sunt IgM, au o afinitate slaba pentru
antigenele self si au tendinta sa reactioneze ncrucisat
cu multiple antigene.Autoanticorpii patogeni sunt IgG,
au afinitate crescuta pentru antigenele self si au
specificitate restrnsa. De asemenea izotipul de Ig care
au capacitatea sa fixeze complementul se pare ca este
patogenic.Ig cu o ncarcatura cationica au un avantaj
patogenic: ele se pot fixa nespecific de polianionii din
membrana
celulara,permitnd
activarea
complementului ce determina lezarea acestor tesuturi
si eliberarea de autoantigene suplimentare.

Cu toate acestea este dificil de prevazut care

autoanticorp monoclonal va fi patogenic. Doi anticorpi
monoclonali anti- ADN,fixatori de complement, IgG2a,
cu afinitate nalta au fost administrati la soareci
normali;unul cauzeaza nefrita si celalalt nu. Se pare ca
cel putin unii anti- ADN patogenici se leaga de
structurile renale; incluznd heparan sulfat, histone si
colagen din membrana bazala glomenurala.
Complexele imune patogenice
Ca si autoanticorpii, unele complexe imune sunt patogenice

altele
nu.Marimea
complexelor este
importanta: complexele imune mari sunt epurate de
sistemul
fagocitic
mononuclear
la
prima
lor
trecere ; complexele imune mici e mai probabil sa se
depuna n tesuturi. Cantitatile excesive de complexe
imune depasesc mecanismele de epurare. In final unele
complexe imune se leaga de tesuturi deoarece au o
ncarcatura cationica sau deoarece anticorpul pe care-l
contine are afinitate pentru tesutul respectiv.Se accepta
ca complexele imune care leaga complementul sunt
responsabile de multe din leziunile tisulare ce
caracterizeaza LES. In timpul formarii si depunerii lor
este activat sistemul complementului; n succesiunea
de activare din fractiile de complement se detasaza
multiple
peptide (C3a,
C5a) cu
calitati
proinflamatorii,vasoactive si chemotactice pentru
polimorfonucleare. Afluxul de polimorfonucleare urmat
de eliberarea enzimelor lizozomale determina leziunile
inflamatorii observate n LES.
Celulele T patogenice
Implicarea celulelor T n producerea directa a
leziunilor tisulare n LES este probabil importanta
Deoarece 50 % din cei cu lupus cutanat subacut si antiRo (SS-A) nu au depozite de Ig sau complement la
jonctiunea
dermo-epidermica,la
aceste
persoane

dermatita poate fi cauzata de celule T sensibilizate la

Ro. Desi explicatia clasica pentru vasculita este
depunerea
de
complexe
imune
n
peretele
vaselor,totusi unele celule T probabil sensibilizate la
antigenele celulelor endoteliale pot produce vasculita
fie independent, fie asociat cu anticorpii anti-granule de
neutrofil.
CORELATIA INTRE MANIFESTARILE CLINICE SI AUTOANTICORPI, COMPLEXE IMUNE SI
CELULE T IN LES
Manifestarea

Autoanticorpii

Complexe Celule
imune

------------------------------------------------------------------------------

Nefrita
+

Anti-ADN

Anti- Ro
Ids 16/6 si GN2
Altii
Atrita
+
Dermatita
+

Anti-ADN

Anti-Ro
d 16/6
Vasculita
+

Anti-Ro

Afectare SNC

Anti-neuronal

Anti-prot.P ribozomala
Hematologic
Limfopenie

Anti-limfocite

Anemie hemolitica

Anti eritrocite

Trombopenie

Anti-plachete

Tromboze

Anti-fosfolipide

Avort spontan

Anti-fosfolipide

Sindrom sicca

Anti-Ro

Forma medie de
Boala

Anti-RNP fara alti

autoanticorpi nafara
de cei antinucleari

CLINIC
SIMPTOME GENERALE
O problema majora la pacientii cu LES se refera la
manifestarile generale asociate bolii. Cele mai
problematice simptome includ oboseala,scaderea
ponderala si febra.Aceste simptome sunt frecvent
primele manifestari si adesea sunt atribuite altor cauze
dect LES, formnd baza unei greseli de diagnostic.
Oboseala este cea mai frecventa si adesea cel mai
invalidant simptom al LES si singurul care poate
ramne dupa tratarea unui episod acut.Pacientii
aseamana oboseala din LES cu o"gripa cronica".

Scaderea ponderala nu este obisnuita la pacientii

cu LES, cu exceptia unei malabsorbtii cauzata de o
suferinta asociata.Anorexia se ntlneste la ctiva
pacienti ce asociaza o afectare organica,precum
insuficienta renala,dar nu se ntlneste izolat n LES.
Febra din LES este joasa si depaseste rar 39 o. O
temperatura peste 39o impune cautarea unei cauze
infectioase.Pacientii care iau imunosupresive si au febra
trebuie evaluati diferit fata de cei netratati deoarece
febra nalta poate fi mascata sau scazuta de catre
asemenea agenti.

CRITERIILE DE DIAGNOSTIC
Diagnosticul de LES trebuie pus n principal pe
baze clinice,sustinute de testele de laborator.Desi au
fost propuse criterii de diagnostic pentru diagnosticul
LES,ele nu sunt universal aplicate n practica. Colegiul
American de Reumatologie a propus 11 criterii.
Prezenta a patru sau mai multe criterii este obligatorie
pentru diagnostic.Aceste criterii au fost confirmate de
practica clinica si au o sensibilitate si specificitate de
96%. Totusi n practica diagnosticul este pus pacientilor
care nu ntrunesc criteriile cerute.Pentru pacientii care
nu ndeplinesc patru din cele 11 criterii este mai potrivit
sa spunem ca au un "sindrom lupus-like".
CRITERIILE PENTRU DIAGNOSTICUL LES (1982)
CRITERIU

1. Rash malar
relief pe

DEFINITIE

Eritem facial fix, plat sau n

suprafetele

respectnd santul

malare,

nazo-labial.
2. Lupus discoid
cheratozice

Placi eritematoase cu cruste

aderente,

cu

astuparea

foliculilor, uneori
atrofie cicatriciala pe leziuni
vechi.
3.
Fotosensibilitate
expunere la soare

Rash
observat

automat
de

dupa

medic

sau

orale

sau

pacient.
4.
Ulceratii
orale
nazofaringiene

Ulceratii
nedureroase,

de

obicei

observate de
medic.
5. Artrita
sau mai

Artrita neeroziva, afectnd 2

multe

articulatii

periferice

caracterizate
prin

durere,

tumefactie,

exudat.
6. Serozita
sau

a) Pleurita, istoric de durere

frecatura pleurala ascultata

de

medic sau revarsat pleural

sau
b) Pericardita afirmata pe EKG
sau
pe frecatura pericardica sau
prin
identificarea

lichidului

pericardic.
7. Afectare renala
peste

a) Proteinurie persistenta
0,5g/zi sau peste 3+ sau
b) Cilindrii celulari hematici,

granulosi
sau micsti.
8. Afectare neurologica

a) Convulsii sau
b) Psihoza n absenta unor

medicamente
responsabile sau a uremiei,
acidocitoza

sau

perturbari

electrolitice.
9. Afectare hematologica
reticulocitoza

a) Anemie hemolitica cu
sau

b) Leucopenie 4000/mm3 la 2
sau

mai multe determinari

c) Limfopenie 1500/mm3 la 2
sau
mai multe determinari
d)
Trombocitopenie 100000/m3 n
absenta

medicamentelor

ce o pot
induce.
10. Anomalii imunologice

a) Celule LE prezente sau

b) Titru normal de anticorpi

anti
ADNds1 nativ sau
c) Prezenta de anticorpi antiSn sau
d)

Teste

serologice

fals

pozitive
pentru lues min.6 luni.
11. Anticorpi antinucleari
antinucleari

Titru anormal de anticorpi

determinati

prin

imunofluorescenta sau
orice alta tehnica echivalenta
n absenta
medicamentelor cunoscute a
induce

lupus.
Diagnosticul initial de LES depinde de modul de
prezentare clinica. Un studiu arata ca durata medie
ntre aparitia simptomelor si diagnostic este de 5 ani.
Lupusul nu este ntotdeauna evident la prima prezntare
a
pacientului
si
pot
fi
necesare
urmarirea
pacientului,examinare clinica si evauare serologica
pentru a finaliza diagnosticul. Nu este neobisnuit ca
pacientii sa se preznte cu manifestari izolate precum
artralgie,fenomen
Raynaud
,stare
de
hipercoagulabilitate ,febra de origine necunoscuta sau
manifestari respiratorii precum dispnee si revarsate
pleurale.
Pe scurt, variatele manifestari clinice ale LES pot
face diagnosticul dificil. Starea pacientului este adesea
diagnosticata gresit ca poliartrita reumatoida,febra de
cauza necunoscuta sau fibromialgie sau pacientul poate
cere un consult psihiatric pentru o afectiune
psihosomatica. Datele de laborator precum testul
pentru
sifilis
fals
pozitiv,scaderea
numarului
plachetelor,cresterea timpului partial de tromboplastina
sau leucopenie pot sugera multe alte boli mai frecvente
dect LES
Diagnosticul de LES este de fapt un diagnostic
clinic care se bazeaza pe un istoric atent si un examen
fizic amanuntit.Deoarece anticorpii sunt foarte frecvent
asociati cu absenta bolii, ei nsisi nu pot pune
diagnosticul,dar l pot sustine.Un istoric al ingestiei de
medicamente este important deoarece lupusul indus
medicamentos reversibil reprezinta 10% din cazuri si
este adesea ntlnit la pacienti vrstnici, n special
barbati.Lupusul poate fi asociat cu alte suferinte care
pot apare la membrii familiei pacientului.Acestea includ
poliartrita
reumatoida,
scleroza
multipla,purpura
trombocitopenica idiopatica,febra reumatica "overlap
syndromes"
(ex.sdr.Sjogren), sclerodermia,bolile

inflamatorii musculare. La aceste boli

asemenea o asociere cu antigenele HLA -D

exista

de

Multi pacienti cu LES au o sensibilitate crescuta la

o varietate de agenti. Agenti specifici, cum ar fi
medicamentele din clasa sulfamidelor trebuie evitate n
masura posibilitatilor.

MANIFESTARI INITIALE ALE LES

Artrita / altralgie

53 %

Eritem

19 %

Nefrita

6%

Febra

5%

Pleurezie / pericardita
Convulsii
Fenomen Raynaud
Anemie
Trombocitopenie
Test pentru sifilis fals pozitiv
Icter

5%
3%
3%
2%
2%
1%
1%

MANIFESTARI MUSCULOSCHELETALE
Unul dintre cele mai comune simptome de
prezentare n lupus este artrita. Aceasta este de obicei
neeroziva, nedeformanta, simetrica. Sunt afectate
multiple articulatii si 80 - 90 % din pacienti au
tumefactii si revarsate articulare. Articulatiile sunt
zonele cele mai afectate n LES, n special
interfalangiene
proximale,
metacarpofalangiene,
genunchii si articulatiile pumnului. Poate sa apara si

artrita deformanta asemanatoare artropatiei Jaccoud,

dar este neobisnuit. Deformarea n gt de lebada cu sau
fara deviatie marcata este de obicei redusa si este rar
asociata cu modificari erozive. Cea mai frecventa
modificare radiologica este tumefactia tesuturilor
moi,.... si demineralizarea periarticulara. Alte articulatii,
cum ar fi temporomandibulara si sacroiliaca pot fi
afectate, cea din urma n mod particular la barbatii cu
LES. Afectarea acestor articulatii sugereaza alte boli
precum PAR, boala mixta de tesut conjuctiv, spondilita
anchilozanta ( la barbati). " Overlap syndromes" (ex:
boala mixta detesut conjunctiv) sunt mai frecvent
asemanatoare cu PAR sau cu sclerodermia dect cu
LES, iar eroziunile sunt mai des ntlnite pe radiografii.
Nodulii reumatoizi pot apare n LES, nsotiti de prezenta
unui titru crescut de factor reumatoid, dar si aceasta se
ntlneste rar. Aceste modificari articulare exceptionale
contribuie la dificultatea punerii diagnosticului de LES,
n special la pacientii vrsnici, la care LES este
neobisnuit.
Necroza avasculara, o cauza specifica de dureri
articulare n LES, trebuie sa faca parte din orice
diagnostic diferential. Aceasta este frecvent ntlnita la
articulatia
soldului,oasele
capilare
si
capul
humerusului; mai putin obisnuit poate fi afectata si
diafiza oaselor lungi. Oricum 5-10 % din pacientii cu LES
au necroza avasculara si aceasta nu este ntotdeauna
asociata cu corticoterapia. In multe cazuri necroza
avasculara poate fi asimptomatica si este descoperita
la examenul radiologic. In ordinea descrescatoare a
sensibilitatii pentru decelarea ei se pot utiliza
RMN,scintigrafia cu 99m Tc si radiografia. RMN este
adesea pozitiv cnd toate celelalte modalitati de
diagnostic nu arata nimic.
O alta cauza de dureri articulare n LES este artrita
septica, n special cnd se asocieaza prezenta unei
articulatii calde si tumefiate cu leucocitoza periferica. O
punctie articulara urmata de cultura din lichidul

articular se impune n aceasta situatie si poate salva

viata pacientului.
Miozita poate fi prezenta la 3-5 % din pacientii cu
LES nsa caracteristicile clinice pot fi gasite la peste 50
% . Desi nivelul CPK este crescut arareori, rezultatele
EMG pot fi foarte modificate. Biopsia musculara se
poate cere pentru a exclude alt diagnostic atunci cnd
CPK este crescuta n mod exceptional sau exista dubii
de diagnostic. Infiltratul cu limfocite, monocite sau
plasmocite ntlnit n miopatiile imune primare poate fi
observat n grade variabile la cei cu LES. O miopatie
vasculara poate fi ntlnita, nsa rar, la pacientii cu LES
netratati. Afectarea musculara n LES poate fi de
asemenea secundara corticoterapiei, iar o forma de
boala ce nu poate fi distinsa de polimiozita se ntlneste
la pacientii ce primesc antimalarice.

AFECTAREA RENALA
Manifestarile clinice ale afectarii renale se ntlnesc la - 2/3 din pacientii cu LES. La
toti pacientii cu LES biopsia renala arata depozite de complexe imune. Att glomenulonefrita
proliferativa difuza ,ct si nefrita proliferativa focala se asociaza cu un prognostic mai prost
dect formele de afectare membranoasa si mezangiala.

Tratamentul depinde de activitatea leziunilor

renale. Cu ct activitatea este mai mare,cu att este
mai importanta necesitatea de a trata pacientul
agresiv,fie cu doze crescute de corticosteroizi, fie cu
agenti citotoxici. Pacientii cu leziuni inactive (nefropatie
membranoasa,scleroza
glomerulara,semilune
fibroase,atrofie tubulara sau fibroza interstitiala)nu
necesita terapie agresiva. Gradul de activitate se
evidentiaza cel mai bine la biopsia renala analizata la
microscopul optic si cu imunoflorescenta. Daca este
disponibila,
este
recomandata
si
microscopia
electronica.
CLASIFICAREA NEFRITEI LUPICE (OMS)
Tipul afec-

tarii
clinica

renale Modificari
Diagnostic

Normal
anomalii

Histologice Prezentare

Normal
Excelent

Fara

Nefrita lupica
mezangiala Hipertrofie
fara
Bun

mezangiala

Pna

Depozite
mezan- anomalii,proteinurie

la

25%
imune

giale

minima pasagera si
sau

hematurie,scaderea
C3 si la 1/3 titru
crescut
Ac anti ADn
Nefrita
blnda

lupica Proliferare
Moderat

proferativ

mezangiala, Proteinurie

endateliala,depozite de (1g/24 h) si

focala
complexe
ca- hematurie,sindrom
pilare cu ngustarea

imune

pe

nefrotic n 20%

din
lumenului-afectati

cazuri-

scaderea

50 % din glomerum

si titru crescut de

C3
Ac

anti

ADN

la

80

Glomerulomoderata

50%
Prost

nefrita
difuza
abundenta,hemaproliferativa
hematici

din

glomeruli Proteinurie

afectati,depozite

imune

subendote-

liale,proliferari

ce-

pna

la

cu

cilindri

turie

insuficienta

renala

moderata
lulare
severa,frecvent HTA

rezultnd

semilune,corpi

pna

scaderea

la

C3,

titru

la

toti

crescut de
hematoxilinici

Ac

anti

AND

pacientii
prezenti
Glomeruloprote- Moderat

prezenti

Depozite imune

La 2/3 din pacienti

nefrita mem- granulare subepisindrobranoasa

hematurie

teliale

inurie la valorile din

mul

nefrotic,

miceoscopica, HTA, C3 si
Ac anti ADN normali.

Scleroza
severa

Scleroza
Prost

glome-

Insuficienta

renala

glomerulara rulara segmentata

si globala,semilune
fibroase si scleroza
vasculara

INDICI DE ACTIVITATE SI CRONICITATE IN NEFRITA LUPICA

INDICI DE
glomerulara

ACTIVITATE

Hipercelularitate
Exudat

leucocitar
Necroza
fibrinoida
Semilune
celulare
Trombi
hialini
Inflamatie
tulointerstitiala
INDICI DE CRONICITATE
Leziuni
glomerulara

glomerulare:

Scleroza
Semilune

fibroase

 Leziuni tubulointerstitiale:

Atrofie tubulara
Fibroza interstitiala

Biopsia poate reflecta modificarile dintr-un anumit

moment,eficacitatea indiciilor de activitate si cronicitate este
discutabila
n
stabilirea
tratamentului,iar
leziunile
glomerulare nu pot reflecta ntregul tablou al afectarii renale.
Complicatiile biopsiei renale includ hemoragia pericapsulara
sau cheaguri obstructive la acei pacienti cu procoagulanti
lupici sau anticorpi antifactori de coagulare.
La majoritatea pacientilor,n stadiile initiale ale bolii
functia renala este normala, cu toate ca sedimentul urinar
este anormal. Daca boala progreseaza necontrolat, apare
retentie
azotata.
Cnd
este
gasita
proteinurie
calitativa,trebuie evaluate si proteinuria /24 h si clearence-ul
creatininei pentru aprecierea cantitativa. Proteinuria este o
masura utila a activitatii afectarii renale. Cresterea
proteinuriei peste 500 mg/24h este semnificativa pentru
patologia renala,n schimb scaderea acesteia poate anunta o
mbunatatire clinica.
Pacientii cu LES pot avea multe alte motive de scadere
a functiei renale n afara de nefrita. Aceste cauze includ
infectiile supraadaugate,consumul de AINS, inhibitorii
enzimei de conversie,toate acestea putnd determina
scaderea circulatiei renale si obstructia sau tromboza
venelor renale. Cnd este suspectata prezenta nefropatiei de
alte cauze dect lupica sunt utile ecografia,radiografii cu
substante de contrast pentru aprecierea functiei renale.
Au fost raportate si alte forme mai rare de afectare
renala n LES. Nefrita interstitiala se pare ca este mediata de
complexe imune,aceasta forma de afectare renala
manifestndu-se mai probabil ca o tulburare a acidificarii si
transportului potasiului. Transplantul renal n LES a avut
acelasi succes ca si la populatia fara LES. Afectarea renala
recidiveaza rar pe rinichiul transplantat.

SISTEMUL NERVOS CENTRAL

Manifestarile neuropsihice apar la 66% din pacientii cu
LES. Fiziopatologia acestor manifestari clinice nu este n
ntregime nteleasa, oricum tromboza si vasculita nu sunt
responsabile de manifestari neuropsihice observate.
Manifestarile din partea SNC includ convulsii, tulburari
psihice si afectarea nervilor cranieni. Frecventa afectarii
organice a SNC n LES a fost apreciata ntre 35-75%.
Sistemul nervos periferic este afectat n peste 18% din
cazuri.
Convulsiile se ntlnesc la 15-20% din pacientii cu LES.
Fiziopatologia acestor manifestari clinice nu este n ntregime
nteleasa,oricum tromboza si vasculita nu sunt responsabile
de manifestari neuropsihice observate. Manifestarile din
partea SNC includ convulsii ,tulburari psihice si afectarea
nervilor cranieni. Frecventa afectarii organice a SNC n LES a
fost apreciata ntre 35-75%.
Sistemul nervos periferic este afectat la peste 18% din
pacienti. Convulsiile se ntlnesc la 15-20 % din pacientii cu
LES. Acestea pot avea cauze variate: boala lupica prin
vasculita lupica sau tromboza acuta,corticoterapia si
hipertensiunea
consecutiva,o
problema
metabolica
concomitenta,precum uremia. Cel mai frecvent ntlnite sunt
convulsiile tonico-clonice de tipul " grand mal", dar au fost
raportate
si
alte
tipuri
precum
convulsiile
jacksoniene,psihomotorii si crizele de absenta. Ocazional,
pacientii cu LES se pot prezenta cu "status epilepticus" .
Tratamentul
convulsiilor
cuprinde
anticonvulsivante; corticoterapia, n special puls-terapia, a
fost asociata cu " status epilepticus" si de aceea trebuie
utilizata cu precautie. Terapia anticonvulsivanta la cei cu LES
ridica si ea probleme de cnd lupusul indus medicamentos a
fost asociat cu anticonvulsivantele. Exista adesea confuzii la
pacientii cu AAN si convulsii recent instalate, convulsiile

putnd fi cauzate
anticonvulsivantelor.

de

LES

sau

pot

fi

urmarea

Lupusul poate cauza tulburari psihice profunde la 5067% din pacienti. Psihozele apar la peste 12% din cazuri,ca
si variate sindroame de afectare organica.Depresia severa se
ntlneste la pacientii cu LES si se pare ca e mai degraba o
manifestare a bolii, dect o depresie reactiva care ar putea fi
rezultatul bolii cronice. Tulburarile de somn sunt obisnuite n
LES si nu au legatura cu depresia. Psihoza indusa de steroizi
se ntlneste frecvent la pacientii cu LES care iau doze
crescute de corticosteroizi pe perioade lungi. Anticorpii antiproteina P ribozomala se ntlnesc la peste 60% din pacientii
cu psihoza lupica si pot ajuta la diferentierea acesteia de
psihoza post corticosteroizi.
Zece
la
suta
din
pacienti
pot
prezenta
afectarea nervilor cranieni,care poate fi manifestarea de
debut,nsa n putine cazuri. Maduva spinala este rar afectata
n LES,existnd trei feluri de afectare: mielita transversa,
demielinizare si ocluzia ca rezultat al trombozei. Aceste
manifestari
sunt
frecvent
asociate
cu
anticorpi
antifosfolipidici.
In primii 5 ani de boala incidenta accidentului cerebrovascular este crescuta, numai n primul an fiind 6,6%.
Pacientii cu anticorpi antifosfolipidici au un risc crescut de
AVC.
Tulburarile motorii nu sunt obisnuite n LES. Corea este
mai frecventa la copiii cu LES si a fost descrisa la adultii cu
anticorpi antifosfolipide. Ea nu poate fi deosebita de corea
Sydenham. Ataxia cerebeloasa si cea parkinsoniana se
ntlnesc rar. Printre formele rare de afectare SNC se
numara:pseudotumor cerebri, disfunctii hipotalamice ( n
special ca urmare a infarctelor talamice);meningita
aseptica ( mai
ales
n
legatura
cu
consumul
de
AINS),miastenia,sindrom Eaton-Lambert, purpura

trombotica trombocitopenica. Prezenta microadenoamelor

hipofizare la unii pacienti cu hiperprolactinemie e rar
ntlnita n LES.
Sistemul nervos periferic este afectat la 3 pna la 18%
din pacienti si, n general, este vorba despre o neuropatie
senzitiva sau mixta (senzorimotorie). de asemenea au fost
raportate sindromul Guillan-Barre si mononevrita multiplex.
Diagnosticul de laborator al afectarii SNC n LES este
dificil. Singurii indicatori utili prezenti n afectarea SNC sunt
pleocitoza din LCR sau nivelul crescut de proteine n LCR
RMN si tomografia cu emisie de pozitroni sunt cele mai
relevante n diagnosticul afectarii cerebrale. Ele evidentieaza
cel mai bine infarctele si demielinizarea cerebrala.
Tomografia computerizata poate detecta leziunile focale,
nsa nu este de baza. Anticorpii anti-proteina P ribozonala si
anticorpii antineuronali, ca si prezenta limfocitelor citotoxice
contra mielinei n snge pot fi utile, dar nu sunt specifice.
AFECTAREA CARDIOVASCULARA
Afectarea cardiaca este foarte frecventa n LES, ntre 30-50% din pacienti avnd diferite
forme de afectare a cordului.Pericardita este cea mai frecventa forma si apare la 19-48% din
pacienti. Durerea pleuro-pericardica poate apare oricnd. Desi tamponada pericardica poate fi
primul semn la prezentare, aceasta este rara, iar majoritatea pacientilor se prezinta cu durere
si revarsate mici. Majoritatea pericarditelor la cei cu LES pot fi tratate cu AINS si/sau doze
scazute de corticoizi. Ecocardiografia este cea mai buna pentru diagnosticul acestui tip de
afectare.
Diagnosticul diferential al revarsatelor pericardice n LES trebuie facut cu tuberculoza si
pericarditele bacteriene daca pacientul e imunosupresat. Daca se face pericardiocenteza, la
culturile din lichidul pericardic trebuie obtinut germenele cauzator. Miocardita este rara n LES,
ntre 5-10 % din pacienti, nsotindu-se de febra, anomalii de conducere, nivele crescute de
CPK, miozita si serozita. La pacientii cu LES si cu cardiomiopatie hipertensiva, diagnosticul
diferential este dificil si necesita explorari extinse pna la punerea diagnosticului final. Infarctul
miocardic si tulburarile de conducere pot fi secundare cardiomiopatiei. Biopsia miocardica
poate conduce la diagnosticul final, dar, ca majoritatea investigatiilor invazive, are o
morbiditate crescuta la cei cu LES.
Suflurile cardiace sistolice se aud la peste 70% din pacientii cu LES . Acestea pot fi
urmarea anemiei, febrei sau hipoxemiei si se ntlnesc n endocardita Libman-Sacks, o
complicatie mai frecventa la cei cu anticorpi antifosfolipide. Valvele mitrala si aortica sunt mai
frecvent afectate. Hipertensiunea pulmonara este mai frecventa la cei cu anticorpi
antifosfolipide si cu suflu la pulmonara sau un zgomot II cardiac ntarit n prezenta prelungirii
PTT sunt indicii pentru acest diagnostic. Pentru confirmare sunt utile ecocardio-grafia si
cateterismul cardiac. Dilatarea farmacologica interventionala a arterei pulmonare poate ajuta
medicul sa aleaga o terapie adecvata. Pacientii care au insuficienta cardiaca severa sau
hipertensiune pulmonara avansata pot cere transplant de cord sau plamn.

Vasculita este obisnuita n LES si este reflectata de prezenta petesiilor,infarcte digitale sau
leziuni cutanate de tipul acnee. Afectarea arterelor mici si medii poate mima poliarterita
nodoasa si poate produce manifestari localizate. Vasculita arterelor coronare mezenterice
poate ameninta viata pacientului. Infarctul miocardic apare cu o frecventa crescuta la cei cu
LES ca rezultat al aterosclerozei avansate,vasculitei coronare sau emboliei coronare.

Fenomenul Roynaud n LES este prezent la 20% din pacienti si se asociaza adesea cu
hipertensiunea pulmonara. El poate fi un semn de " Overleap Syndromes" Vasoconstrictia la
nivelul degetelor poate produce ulceratii digitale; gangrena si autoamputatie.

AFECTAREA PULMONARA
Plamnii sunt frecvent afectati la pacientii cu LES. Peste 50% din pacientii cu LES au
forme de afectare pleurala de-a lungul vietii. Revarsatele pleurale, majoritatea exsudate sunt
mai putin ntlnite dect durerea si simpla pleurita. Durerea produsa de pleurita poate fi severa
si trebuie diferentiata de embolia pulmonara si pneumoniile infectioase.
Cea mai frecventa anomalie a functiei pulmonare n LES este reducerea capacitatii de
difuziune a monoxidului de carbon (DLCO). Evidentierea unei afectiuni obstructive sau
restrictive severe n LES este neobisnuita, desi poate fi manifestarea majora n unele forme de
afectare.
Mai putin frecvent, afectarea parenchinului pulmonar poate apare brusc sub forma unei
pneumonite acute,dispnee,durere pleurala. Pneumonita interstitiala si fibroza cronica pot fi
rezultatul unui astfel de sindrom. In general aceasta afectare parenchimatoasa poate fi tratata
cu doze mari de corticosteroizi, cu mbunatatirea functiei pulmonare. Hemoptiziile si
hemoragiile pulmonare sunt urgente si pot fi rezultatul unor numeroase procese reversibile ,
precum pneumonita , embolia pulmonara. Micsorarea ariei pulmonare pe radiografie este
rezultatul slabiciunii diafragmului sau paraliziei si este considerata de multi expert un semn
tipic de LES.
AFECTAREA CUTANATA
Nouazeci la suta din pacientii cu LES au afectare cutanata, nsa doar 40% au sensibilitate
la RUV si acestia sunt majoritatea caucazieni. Pacientii negri sunt mai putin sensibili la RUV.
Prevalenta este de 57% la caucazieni si 11% la negri.
" LUPUS BAND TEST" care masoara depozitele de imunoglobuline si complement la
jonctiunea dermo-epidermica la cei fara leziuni cutanate este pozitiv la peste 60% din pacienti.
Testul este util pentru a diferentia lupusul discoid de cel sistemic. In primul caz doar leziunile
cutanate se coloreaza pozitiv la jonctiunea dermo-epidermica, pe cnd n LES se coloreaza att
depunerile lezionale, ct si cele nelezionale.
Lupusul cutanat acut (30-50%) si cel subacut (10-15%) includ marea majoritate a
pacientilor cu afectare cutanata. Eritemul malar "n fluture" care se ntlneste la 40% din
pacienti face parte din lupusul cutanat acut. Acest eritem este acut n pusee si de obicei se
vindeca fara sechele. Eruptiile morbiliforme extinse si leziunile buloase pot fi confundate cu
eruptiile post-medicamentoase si eritemul multiform. Leziunile buloase raspund de obicei la
tratamentul cu dapsone.
Lupusul cutanat subacut este o leziune circulara,extinsa fara cicatrice sau
papuloscuamoasa sau psoriaziforma care este agravata de expunerea la soare. Aceasta forma

de lupus se asociaza cu HLA-DR3, anticorpi anti RO si titruri crescute de AAN. De asemenea a

mai fost asociat cu deficiente ale componentelor complementului C2, C1q si C1s.
Forma cronica de lupus cutanat include cteva forme de lupus discoid si lupus profundus.
Aceste leziuni discoide sunt de obicei localizate la cap,scalp si urechea externa, dar este
posibila si o afectare mai extinsa. Spre deosebire de leziunile subacute, cele cronice pot apare
si n zone neexpuse la soare. Leziunile discoide pot fi cronice si neasociate cu alte manifestari
de LES. Pacientii cu lupus discoid izolat, au risc de 2-10% de a dezvolta boala sistemica, pe
cnd 10-20% din cei cu LES au leziuni discoide. Lupusul discoid e mai frecvent la afroamericani.
Paniculita lupica sau lupus profundus este o forma neobisnuita de lupus cutanat cronic
care se manifesta prin noduli duri subcutanati la extremitati. Este rar si apare la 2% din
pacienti.
Alopecia apare la majoritatea pacientilor cu LES pe parcursul bolii. Ea poate fi si urmarea
tratamentului si este de obicei reversibila. Livedo reticularis, o alta leziune a pielii, nu apare
doar n lupus si sugereaza prezenta anticorpilor antifosfolipidici.
AFECTAREA TUBULUI DIGESTIV
Cea mai frecventa manifestare a lupusului gastrointestinal consta n aparitia unor ulceratii
nedureroase la nivelul nasului si cavitati bucale. Aproape toti pacientii prezinta asemenea
ulceratii de-a lungul evolutiei bolii. Aestea se asociaza adesea cu un puseu de boala. Ulceratiile
esofagiene si disfagia se ntlnesc rar, n schimb greata si voma apar la 30% din pacienti.
Durerile abdominale n LES pot fi cauzate de pancreatita,ischemie a intestinului,
perforatie sau vasculita mezenterica. Fiecare dintre acestea poate sugera abdomen acut si
necesita laparatomie. Serozita si, n unele cazuri, vasculita pot deasemenea simula abdomenul
acut, nsa acestea nu necesita chirurgie exploratorie. O administare prudenta de steroizi
nainte de laparatomie poate duce la evitarea interventiei chirurgicale. Chirurgia abdominala
se asociaza cu o rata de mortalitate foarte crescuta la pacientii cu LES activ.
Peritonita lupica este urmarea afectarii vaselor mici din seroasa intestinala sau
retroperitonale sau poate fi rezultatul unei perforatii intestinale. Aceasta poate fi nsotita de
febra, greata, voma si diaree. Peritonita bacteriana apare la pacientii cu sindrom nefrotic, n
asemenea conditii paranceteza e utila n punerea diagnosticului.
Afectarea parenchinului hepatic n cadrul lupusului este neobisnuita si e mai probabil o
hepatita cronica activa sau ciroza. "Hepatita lupoida" este o entitate separata si nu apartine
LES. Functia hepatica poate fi modificata dar aceste anomalii sunt de obicei secundare
tratamentului medicamentos sau, mai rar, pot fi urmarea infarctelor secundare sindromului
antifosfolipidic.
AFECTAREA OCULARA
Ochiul nu este afectat n mod obisnuit n LES. Doar 10% sau mai putin din pacienti au
episclerita sau conjunctivita. Intr-un studiu prospectiv la 7% din pacientii cu LES s-a gasit
retinopatie. Aceasta retinopatie consta n leziuni microangiopatice cu pete cu aspect vatos si
hemoragii. Nevrita optica, edemul papilar si ocluzia venelor retinei sunt de asemenea
probleme majore. Retinopatia lupica este frecventa la pacientii cu LES activ (88%) si la cei cu
cerebrita lupica (73%). Pacientii cu LES pot prezenta si corpi citoizici si glaucom cu unghi
nchis.
AFECTAREA ALTOR ORGANE

Mai putin obisnuit la pacientii cu LES este sindromul sicca,fiind afectati n special pacientii
vrstnici. Pacientii cu LES pot avea o marire asimptomatica a glandei parotide cu anomalii la
biopsia labiala ce sugereaza sindromul Sjogren.
Multi din acesti pacienti au anticorpi anti-Ro si un sindrom Sjogren suprapus. De asemenea se
mai poate ntlni paralizia corzilor vocale sau raguseala datorata vasculitei nervului laringen
recurent.
LES Ciclul menstrual si sarcina
Multe paciente cu lupus relateaza puseul de boala n faza postovulatorie a ciclului
menstrual. De asemenea ele au observat determinarea simptomelor o data cu nceperea
menstrei. Se ntlneste frecvent la tinerele cu LES dismenoree, amenoree sau oligomenoree pe
perioade nedefinite. Acestea sunt obisnuite la pacientele cu boala activa si pot fi legate de
tratamentul cu corticoizi sau citotoxice. La pacientele cu "overlap syndrome"uscaciunea
vaginului este adesea o problema.
Pacientele cu LES sunt la fel de fertile ca si cele fara LES; oricum boala activa n timpul
conceptiei sau prezenta unei afectari renale semnificative confera un risc crescut de
exacerbare a LES si posibilitatea de avort. Sarcina nu este contraindicata la majoritatea
pacientelor cu LES.
Contraceptia poate fi nsa o problema la pacientele cu LES. Exista unele dovezi ca
utilizarea contraceptivelor orale poate fi nociva la pacientele cu LES n premenopauza. Agentii
progesteronici singuri sau n combinatie cu doze scazute de estrogeni pot sa nu produca efecte
adverse. Utilizarea dispozitivelor intrauterine nu este recomandata datorita posibilitatii unor
infectii uterine fulminante. Desi utilizarea dozelor fiziologice de substitutie a hormonilor
estrogeni pare a fi bine tolerata postmenopauza de majoritatea femeilor cu LES, administrarea
lor ramne controversata.
Toate pacientele cu LES care ramn nsarcinate sunt considerate cu risc crescut, unele
studii aratnd ca la acestea apar complicatii n peste 50% din cazuri, iar alte studii aratnd ca
nu exista complicatii deloc. In ciuda acestei discrepante, multe femei cu LES sunt capabile sa
dea nastere unui fat viu, ceea ce necesita un tratament mult mai agresiv. Pacientele cu LES
gravide pot suferi mai mult de preeclampsie care a fost anterior interpretata gresit ca un
puseu de boala. Preeclampsia nu este asociata cu anticorpi anti-ADN sau nivele scazute de
complement.
Copii nascuti de mame cu lupus sunt frecvent prematuri. Sindromul de lupus neonatal
asociat cu anticorpi anti-Ro si anti-La materni si HLA-B8, DR3 se ntlneste la aproximativ 5%
din gravidele cu LES. Acest sindrom este caracterizat de eritem si, n cazuri rare, bloc
atrioventricular congenital. Sarcinile ulterioare au cu o probabilitate de 25%, aceleasi
complicatii.
Multe sarcini sfrsesc cu un nou nascut mort si aceasta situatie este cea mai frecventa la
femeile cu complicatii sistemice ale LES, precum si afectare renala severa. Pacientele cu
anticoagulanti lupici si/sau anticorpi anticardiolipine se pare ca au cel mai mare risc de fat
nascut mort sau avort n trimestrul II si necesita profilaxie cu aspirina sau anticoagulante.
LES indus medicamentos
Medicamentele considerate cel mai frecvent responsabile de inducerea LES sunt
procainamida, izoniazida, hidralazina, toate aceste avnd grupari amino active. Mecanismul
patogenic este necunoscut, nsa nu apar anticorpi anti-medicament. In cazul procainamidei si
hidralazinei genotipul HLA DR4 este cel mai frecvent. LES indus medicamentos este mai
frecvent la barbati dect la femei si este rar la negrii. Simptomele sunt n general moderate si
asemanatoare lupusului la batrni. Pacientii se prezinta cu oboseala, febra, artralgie si afectare
pleuropericardica. Afectarea SNC sau renala se ntlneste rar. De asemenea sunt neobisnuite

leucopenia, ulceratiile cutaneo-mucoase si anemia. Multe rapoarte descriu aparitia

simptomelor minore si DAN pozitivi. Mult mai important, manifestarile clinice dispar dupa
ntreruperea medicamentului. Modificarile serologice pot persista un an dupa ntreruperea
tratamentului declansator.
Anticorpii anti histone se gasesc la 95% din pacientii cu LES indus medicamentos.
Anticorpii anti-H2A si anti H2B se ntlnesc la pacientii care iau procainamida,pe cnd anticorpii
sunt ndreptati mpotriva histonelor H1 si complexului H3H4 la cei ce iau hidralazina. Desi
anticorpii anti-AND nativ au fost descrisi la cei ce iau izoniazida, anticorpii sunt cel mai frecvent
ndreptati mpotriva ADNss.
In privinta procainamidei, 80-100% din pacienti dezvolta AAN si 25% au manifestari lupuslike. Numai 40% au boala severa. La pacientii cu ingestie de hidralazina 14% vor avea anticorpi
si 4% fac lupus. Anticorpii indusi de procainamida si boala consecutiva depind de fenotipul
acetilator, la acetilatorii rapizi aparnd mai rar AAN. In LES indus medicamentos nu exista
titruri scazute de complement.
Sindromul antifosfolipidic
Sindromul antifosfolipidic se caracterizeaza prin tromboze arteriale si venoase (adesea
multiple) si avorturi spontane recurente, frecvent nsotite de trombocitopenie. Serologic este
caracteristica prezenta anticorpilor antifosfolipide (aPL) si anume anticoagulantii lupici (LA),
anticorpi anticardiolipine (aCL) sau anticorpi mpotriva altor fosfolipide ncarcate negativ (ex.
Fosfatidilserina,fosfatidilinozitol,acid fosfatidic). Un test fals pozitiv pentru lues si anticorpi
mpotriva altor fosfolipide precum fosfatidiletanolamina sau mpotriva mitocondriilor (tipul M5)
pot deasemenea fi ntlniti ocazional la pacientii cu acest sindrom.
Pentru detectarea aPL sunt utilizate trei metode de baza. Cele mai vechi teste sunt cele
care detecteaza rezultatele fals pozitive pentru lues. Testele serologice pentru lues includ VDRL
(Veneral Disease Research Laboratories) testul Wasserman (fixarea complementului). Pacientii
care au testul serologic pozitiv pentru sifilis, dar testul de absorbtie a anticorpilor
antitreponema cu fluorescenta (FTA-ABS) sau testul de imobilizare pentru treponema pallidum
negative se considera ca au testul serologic pentru sifilis fals pozitiv.
Al doilea grup de teste constau n inhibarea coagularii n vitro cauzata de LA. Aici intra
timpul partial de tromboplastina (PTT), timpul de tromboplastina partial activata (aPTT).
Al treilea grup cuprinde teste imunologice ce utilizeaza fosfolipide purificate ca antigene,
cel mai frecvent utilizate fiind cardiolipinele.
Se pare ca testele pentru LA si aCL detecteaza anticorpi cu specificitate ncrucisata, dar
rezultatele acestor teste difera destul de frecvent, astfel nct pentru decelarea tuturor
persoanelor cu sindrom antifosfolipidic se recomanda efectuarea ambelor teste.
Anticorpii aPL sunt un grup heterogen de anticorpi cu diferite caracteristici. Deoarece
doar o mica parte din pacientii cu aPL au complicatii trombotice, o explicatie posibila pentru
diferenta ntre anticorpii "inocenti"; si cei "patogenici" poate consta n caracteristici izotipice
diferite, ca si variatii ale titrului, specificitatii pentru substrat, aviditatii,idiotipului si asocierea
cu factori genetici si de mediu. De exemplu izotipul IgG al aCL este cel mai frecvent nsotit de
sindrom antifosfolipidic. Mai rar sindromul poate fi caracterizat de prezenta IgM sau IgA aCL.
Cu ct nivelul de IgG aCL este mai crescut, cu att este mai mare probabilitatea de
sindromantifosfolipidic. In schimb nivelele scazute nu mpiedica aparitia sindromului.
Mecanismul exact prin care aPL produc manifestarile clinice ale sindromului
antifosfolipide este nca necunoscut. Nu se stie exact daca acesti anticorpi sunt cauza
principala a ocluziei vasculare sau sunt doar un epifenomen ce nsoteste perturbarile
imunologice de baza, aparnd alaturi de alti antianticorpi. Oricum, sindromul antifosfolipidic
indus experimental la animale pare sa confirme rolul patogenic al aPL.

A fost demonstrata necesitatea unui cofactor seric (2- glicoproteina I sau apolipoproteina
H), un alt puternic anticoagulant natural, pentru a ntari legatura dintre aPL si fosfolipide.
Exista dovezi puternice ca aPL la pacientii cu perturbari autoimune sunt ndreptati mpotriva
unui complex antigenic n care o componenta esentiala este 2- glicoproteina I. Aceasta
glicoproteina este bine cunoscuta ca inhibitor al caii intrinseci a coagularii; ea se comporta ca
o antiproteina " n vitro", leaga proteinaC, interactioneaza cu heparina si inhiba agregarea
plachetara ADP - dependenta. Aceasta creste posibilitatea legarii 2- glicoproteinei I de
plachete si poate fi epitopul celular pentru legarea aPL, ceea ce va duce la agregare plachetara
si evenimentul trombotic consecutiv.
Sindromul antifosfolipidic poate fi ntlnit la pacienti fara nici o manifestare clinica sau de
laborator ale altei boli (sindrom antifosfolipidic primar) sau asociat cu alta boala (sindrom
antifosfolipidic secundar), cum ar fi LES, o afectiune "lupus-like",alte anomalii autoimune,
neoplasme, sindroame induse de medicamente, infectii (ex HIV).
In cadrul complicatiilor asociate aPL intra situatia n care evenimentul trombotic afecteaza
predominant vasele mici (microangiopatie trombotica) sau cuprinde att vasele mici, ct si pe
cele mari - asa numitul sindrom antifosfolipidic catastrofic.
Aceasta este o situatie critica extrema n care multe organe sunt afectate n mod acut pe
o perioada de zile-saptamni.
Trombozele venoase din sindromul antifosfolipidic afecteaza de regula venele profunde
ale membrelor inferioare si mai rar venele axilare,renale,cave,hepatice sau retiniene.
Tromboflebitele recurente pot fi prima manifestare a bolii si se complica uneori cu embolie
pulmonara. Trombozele arteriale afecteaza n special arterele cerebrale si exceptional marele
trunchiuri arteriale.
Pentru punerea diagnosticului de sindrom antifosfolipidic pacientul trebuie sa prezinte cel
putin o manifestare clinica si una de laborator pe parcursul bolii. Testul pentru anticorpi
antifosfolipide trebuie sa fie pozitiv la cel putin doua recoltari facute la interval mai mare de 3
luni.
CLINIC
Tromboze nervoase

LABORATOR
Anticorpi anti-cardiolipine IgG
(titruri medii crescute)

Tromboze arteriale

Anticorpi anti-cardiolipine IgM

(titruri medii crescute)

Avorturi spontane recurente

Test pozitiv pentru anticoagulantii

lupici

Trombocitopenie

EXPLORARI PARACLINICE
ANOMALII HEMATOLOGICE
Elementele figurate ale sngelui si calea coagularii pot fi afectate la pacientii cu LES,
ultima fiind n general rezultatul sindromului antifosfolipidic.

60%-80% din pacientii cu LES au anemie ca o consecinta a bolii cronice.Anemia

hemolitica autoimuna se ntlneste la mai putin de 10% din pacienti, nsa testul Coombs este
pozitiv la 20-60%.
Leucopenia apare la peste 50% din pacientii cu LES si se asociaza cu granulocitopenie sau
limfopenie. Anticorpii pot fi ndreptati mpotriva ambelor tipuri de elemente figurate, ct si
mpotriva oricarui precursor al lor.
Cnd sunt ndreptate mpotriva celulei stem pot cauza anemie aplastica. Majoritatea
leucopeniilor pot fi reversibile cu terapie imunosupresiva. Leucopenia,adesea un bun indice de
gravitate a activitatii bolii, poate sa apara si ca raspuns la terapia citotoxica.
Trombocitopenia, ntlnita la 30-50% din pacienti, este cauzata fie de anticorpii
antiplachetari sau de anticorpii antifosfolipide. Ambii pot cauza trombocitopenie severa
(50.000). Ultimii raspund prompt la terapia cu corticoizi si alte imunosupresive. Transfuzia cu
plachete este n general contraindicata n LES din cauza posibilitatii ca pacientul sa fie expus la
noi antigene.
Anticorpii specifici pentru factorii de coagulare se ntlnesc n LES si se asociaza frecvent
cu sngerare. Acesti anticorpi sunt ndreptati cel mai adesea mpotriva factorilor II, VIII, IX, XI
sau XII. De asemenea se poate ntlni sindromul von Willebrand dobndit.
Anticoagulantii lupici se ntlnesc obisnuit la pacientii cu LES si se asociaza cu PTTs
crescut moderat sau important. Aceasta anomalie este nsotita de hipercoagulare si nu de
sngerari importante. Sngele unui pacient cu LES poate fi hipercoagulabil din alte cteva
motive n afara de anticorpii procoagulanti; acestea includ deficitele ereditare de factori C,S
sau antitrombina III. Pierderea urinara de antitrombina 3 la pacientii cu sindrom nefrotic
conduce de asemenea la o stare de hipercoagulabilitate.
ANOMALII SEROLOGICE
Testele de laborator imunologice, mai complexe, pot confirma diagnosticul suspectat pe
baze clinice sau pot conduce la un diagnostic eronat de LES cind lipsesc manifestarile clinice.
Specificitatea redusa a acestor teste si lipsa unei standardizari contribuie la aceste confuzii.
Cele mai utile teste sunt imunofluorescenta pentru anticorpii antinucleari, testul pentru
detectarea anticorpilor anti-ADn nativ (dublu catenar) si complementul hemolitic total (CH50).
Toate aceste teste pot suferi variatii largi: anticorpii antinucleari datorita variabilitatii
substratului; anti-ADN datorita contaminarii cu ADNss si reactivitatii ncrucisate cu
fosfolipide;CH50 datorita labilitatii termice a complementului.
Prima manifestare datorata prezentei anticorpilor antinucleari a fost descrisa de
Hargraves n 1948 sub numele de fenomenul celulei LE. Celula LE este un polimorfonuclear
neutrofil cu nucleul mpins la periferie de o masa mare omogena (colorata n rosu cu eozina)
care reprezinta nucleul denaturat al altor leucocite. Formarea celulei LE " in vitro" este
urmarea actiunii anticorpilor antinucleari din serul bolnavului asupra nucleoproteinelor din
nucleul leucocitelor. Sub actiunea lor nucleul celulei agresate si pierde structura cromatiniana,
devine inert si se transforma n corpuscul omogen sau corp hematoxilinic. Acesta este apoi
fagocitat de leucocite intacte care devin astfel lelule LE. O metoda mai fidela si frecvent
utilizata pentru detectarea anticorpilor antinucleari este imunoflorescenta indirecta. Prin
aceasta tehnica anticorpii antinucleari au fost detectati la peste 95% dintre bolnavi. Serul
pacientului care contine anticorpi antinucleari se pune n contact cu un substrat celular bogat
n nuclee (ficat sau rinichi de sobolan,culturi celulare sau linii celulare). Ulterior preparatul este
incubat cu ser antiglobulina umana marcat cu izotiocianat de fluoresceina care va permite
vizualizarea n lumina ultravioleta a fixarii anticorpilor specifici pe substrat. Cnd rezultatul
este pozitiv, nucleul apare cu o fluorescenta stralucitoare. Fluorescenta apare sub diverse
aspecte: omogena, inelara, patata, nucleara, n functie de specificitatea anticorpilor fata de
diverse structuri din nucleu.

Fluorescenta omogena este data de prezenta anticorpilor anti-nucleoproteine (DNAhistone) si anti-histone.

Anticorpii anti- ADN dublu catenar dau fluorescenta inelara si au o mare specificitate
pentru LES. Se ntlnesc la 80% din pacientii cu LES, mai ales cnd boala este activa si se
asociaza cu afectare renala. Deoarece pentru diagnosticul LES este importanta prezenta
anticorpilor anti-ADN dublu catenar, iar substratul folosit n tehnica anterioara contine o
cantitate semnificativa de AND denaturat, pentru detectarea acestor anticorpi se foloseste
drept substrat chinetoplastul unui hemoflagelat denumit Crithidia Luciliae, bogat n ADN dublu
catenar.
Aspectul patat indica prezenta anticorpilor fata de un grup de proteine (antigene) acide
nucleare extractibile din nuclee cu solutii saline. Deoarece aceste antigene asupra carora
actioneaza anticorpii nu au putut fi identificate ntotdeauna, ele au fost denumite fie dupa
initialele primului bolnav la care s-au descris fie dupa numele bolii primului bolnav explorat. De
exemplu, anticorpii anti-Sm sunt denumiti dupa numele primului bolnav Smith, anticorpii antiSS-A (RO) sunt anticorpi fata de antigenul A identificat n sindromul Sjogren. Anticorpii anti-Sn
desi se ntlnesc doar la 30% din bolnavi au mare specificitate pentru LES, fiind prezenti
exclusiv n aceasta boala. Ei sunt considerati alaturi de anticorpii anti-AND dublu catenar
autoanticorpi marker. Anticorpii anti Sn reactioneaza ncrucisat cu proteina P24 gag gasita n
retrotrovirusuri. Proteinele Sn sunt complexate cu molecule mici de RNA bogate n uridina (U1,
U2, U4, U5, U6), realiznd un complex ribonucleoproteic Sn RNP (small nuclear RNP). In acest
complex se gaseste si antigenul U1RNP. Anticorpii anti- SS-A (RO) si anti SS-B (LA) au fost initial
identificate n sindromul Sjogren. Anticorpii anti-Ro se asociaza frecvent cu fotosensibilitatea si
cu lupusul neonatal cu bloc atrioventricular congenital. Aspectul nucleolar indica prezenta
anticorpilor anticyclin /PCNA ( Proliferating Cell Nuclear Antigen ). Acest antigen este o proteina
auxiliara a polimerazei a ADN.
Multi reumatologi cred ca exista lupus cu AAN negativi, dar acesta este probabil datorat
unui artefact al substratului. Ocazional, alti anticorpi (anti-Ro, anti-La si alti anticorpi RNP) pot
fi ntniti n absenta AAN. De altfel si AAN pot fi gasiti la o gama larga de persoane care nu au
lupus, precum vrstnicii, gravidele, cei ce iau anumite medicamente si n anumite sindroame
virale.
Anticorpii anticetoplasmatici n functie de antigenele cu care reactioneaza sunt anti-ARN
monocatenar si de transfer, antiproteina P ribozonala. Acestia din urma se asociaza frecvent cu
manifestarile neuropsihice ale LES.
Alti anticorpi ntlniti frecvent n LES sunt cei ndreptati mpotriva determinantilor
antigenici de suprafata a celulelor hematopoetice (eritrocite, trombocite, limfocite).
Astfel anticorpii antieritrocitari sunt frecvent din clasa IgG, activi la cald, fixatori de
complement, detectati prin testul Coombs.
Anticorpii antilimfocitari frecvent ntlniti sunt cei ndreptati mpotriva determinantilor
antigenici de suprafata a limfocitelor. Existenta anticorpilor cu specificitate fata de T supresor
(CD8 +) contribuie n mod suplimentar la defrenarea liniei limfocitare B si la productia
exagerata de autoanticorpi. Subpopulatia Ts (CD8 +) este scazuta, iar cea TH(CD4 +) este
crescuta. Explorarea imunitatii celulare arata existenta unei anergii la toate testele cutanate.
Anticorpii antifosfolipide reprezinta o familie de imunoglobuline cu specificitati diferite,
anticoagulanti circulanti, anticorpi anticardiolipina. Ei recunosc ca epitop legaturi fosfodiester
din structura membranei celulare si sunt responsabile de aparitia fenomenelor trombotice.
Anticorpii din LES sunt imunoglobulune de tip M sau G, cei mai patogeni anticorpi fiind cei
de tip IgG.

Nivelul gamoglobulinelor este crescut la majoritatea bolnavilor. Existenta crioglobulinelor

si nivelul crescut de complexe imune sunt frecvent ntlnite n special n perioadele active de
boala.
Titrul complementului hemolitic (CH50) si a fractiilor sale (mai ales C3) sunt scazute ,
ceea ce reflecta activarea si fixarea lor de catre complexele imune. Unii pacienti prezinta
deficiente congenitale ale fractiilor de complement, n special C2 si C4. Alta perturbare imuna
poate fi reprezentata de existenta unor titruri crescute de factor reumatoid.
AUTOANTICORPII INTALNITI IN LES
Antigen

Frecventa n
LES (%)

Alte anomalii

Asocieri

Asocieri si

clinice

reactii ncrucisate

AND dc(nativ)

80%

Rar

Afectare Trombocite
Renala

ADNss

90%

Frecvent n bo-

Lipide(cardio-

lile reumatolo-

lipine)

gice

Heparin sulfat,Vimentin
Proteoglicani
Trombocite

IgG (factor

30%

PAR

Histone

Reumatoid)
Ro fSS-A

SS-A /Ro
50%

Sindrom Sjogren

Afectare

Bloc atrioventri-

pulmonara

cular complet

renala sau

congenital

cutanata

Lupus neonatal

Deficit C2

La/SSB
factor reumatoid

Lupus cutanat
Subacut
La/SSB

15%

Sindrom Sjogren

Ro/SSA

Sn

35%

Afectare

U1RNP

Izolata a
SNC
U1RNP

50%

Histone

40%

Lipide

LES indus medicamentos

AVC
Avort

Fosfolipide
ADN

Corea
Hematii

10-15% Anemie hemolitica

Anemie

Autoimuna
Trombocite

10% Purpura trombo-

Trombocitopenie

AND

citopenica idiopatica
Limfocite

50%

Proteina P
Ribozonala

Psihoze

Celula
nervoasa

40%

Afectare neurologica

EXPLORAREA FUNCTIEI RENALE

Anomalii la examenul de urina cu aparitia cilindrilor leucocitari, eritrocitari, granulosi si
proteinurie pot ridica suspiciunea de nefrita lupica. Desi azotul ureic din snge (BUN) si
creatinina nu sunt crescute de obicei la nceputul bolii, ele pot fi utile pentru evaluarea unui
pacient a carui boala progreseaza.
.

EVOLUTIE, PROGNOSTIC IN LES

Prognosticul bolii este n general dictat de leziunile renale, neurologice si cardiace.

La unii pacienti cu nefrita lupica este mai adecvata recomandarea pentru dializa sau
transplantul renal dect tratamentul imunosupresiv. Pacientii care se prezinta cu nivelul
creatininei serice 2,4 mg/dl, la care creatinina a crescut lent ntr-o perioada de ctiva ani au de
obicei leziuni renale ireversibile. Rasa neagra si hematocritul peste 26% de asemenea prezinta
risc crescut pentru afectare renala n stadiu avansat. Inversibilitatea leziunilor poate fi
confirmata de un scor de cronicitate crescut si scorul de activitate scazut la biopsia renala.
Rata de supravietuire la 2 ani la pacientii cu LES cu transplant renal este de 85%, la cei cu
grefa renala rata de supravietuire la 1 an si la 5 ani fiind de 68% si 54%. O scadere a scorului
de activitate a bolii sau a numarului de pusee de boala apare de obicei dupa initierea dializei
sau transplant.
Decesul este crescut cel mai frecvent de infectii sau nefrita severa.Alte manifestari ale
LES care sunt de obicei fatale includ cardita, pneumonita, hipertensiunea pulmonara, cerebrita,
AVC, infarctul miocardic, perforatia intestinala n zonele cu vasculita si trombozele arteriale
extracraniene.
Prognosticul pacientilor cu LES a fost considerabil mbunatatit n ultimele patru decade.
Vrstnicii, barbatii si pacientii cu venituri mici ce nu beneficiaza de asistenta medicala
adecvata au cea mai mare rata de mortalitate. Ratele de supravietuire actuale trebuie
comparate cu cele raportate de Harvey n 1954, acestea fiind de 78% la 1 an si 52% la 4 ani.
Cel putin unele din aceste mbunatatiri trebuie atribuite unor mai bune metode de tratament.
Oricum rata de supravietuire actuala nu este satisfacatoare, fapt care impune o abordare mai
eficienta n tratamentul lupusului sistemic.
RATA ACTUALA DE SUPRAVIETUIRE IN LES
(conform KELLEY 1997)
Numarul de ani de la diagnostic

Procent de supravietuitori

95%

85
%

10

73
%

15

63
%

TRATAMENTUL LES
Deoarece multe interventii terapeutice la pacientii cu LES se asociaza cu efecte
secundare nedorite semnificative, medicul trebuie sa hotarasca mai nti daca
pacientul are nevoie de tratament si, daca da, daca e suficient tratamentul conservator
sau e necesara imunosupresie agresiva.
In general pacientii cu manifestari de LES care nu ameninta viata si e improbabil
sa se asocieze cu leziuni de organ trebuie tratate conservator . In cazul n care
calitatea vietii este afectata e indicat sa se ia masuri conservatoare
precum: analgetice, steroizi local,AINS, ssalicilati, antimalarice, creme cu ecran solar.
Daca boala ameninta viata sau daca exista risc crescut de leziuni de organ ireversibile
se impune interventia terapeutica agresiva. Terapia agresiva consta de obicei n
imunosupresie. Cteva subseturi clinice de LES au fost recunoscute ca fiind insuficient
tratate cu imunosupresie sau terapiile alternative sunt de preferat. Cel mai bun
exemplu de astfel de situatie se refera la persoanele cu tromboze recurente.

TRATAMENTUL CONSERVATOR
Artrita, artralgia si mialgia
L a pacientii cu simptome moderate administrarea de analgetice, AINS, inclusiv
salicilati pot mbunatatii starea pacientului, desi nici unul dintre acestea nu e la fel de
eficient ca glucocorticoizii
Salicilatii neacetilati deoarece inhiba mai putin dect cei acetilati sinteza de
prostaglandine, iar tulburarile gastrointestinale sunt mai rare. De obicei ei nu
afecteaza functia renala sau a plachetelor.
Utilizarea AINS necesita precautii speciale la cei cu LES. Ibuprofenul, tolmetinul si
sulindacul pot duce la meningita aseptica. Prin efectele lor pe prostaglandinele renale
AINS pot reduce rata filtrarii glomerulare si fluxul sanguin renal,n special la cei ce au
nefrita clinica sau subclinica, cei ce iau diuretice, care au insuficienta cardiaca
congestiva sau ciroza. De asemenea, incidenta hepatotoxicitatii este crescuta,
manifestndu-se prin cresterea transaminazelor, fara leziuni hepatice ireversibile. La
pacientii cu LES ce iau AINS trebuie monitorizate regulat functiile renale, hepatica si
efectele adverse digestive.
La multi pacienti simptomele musculoscheletale nu raspund bine la terapia cu
AINS, antimalaricele fiind mai eficiente. Hidroxiclorochina este preferata, avnd o
toxicitate retiniana mai redusa dect clorochina. Doza utila pentru artrita este 400 mg
zilnic. Daca nu raspunde n 6 luni se ntrerupe tratamentul . Daca pacientul raspunde si
tratamentul dureaza mai mult de 6 luni este necesar control oftalmologic regulat.Daca
antimalaricul este eficient doza trebuie scazuta periodic sau ntrerupt daca dispar
simptomele, deoarece toxicitatea e cumulativa. Unii pacienti cu artrita sau artralgie nu
raspund la AINS si antimalarice, necesitnd doze scazute de glucocorticoizi (15 mg
zilnic) atunci cnd calitatea vietii e afectata prin durere
Lupusul cutanat
Peste 70% din pacientii cu LES au fotosensibilitate. Puseele de LES pot fi cauzate
de UV, infrarosii, caldura sau lumina fluorescenta. Unii pacienti sunt sensibili la UVA,
altii la UVB sau la ambele. Acestia trebuie sa reduca expunerea la soare purtnd haine
protectoare, sa utilizeze creme protectoare si sa evite expunerea directa.
Glucocorticoizii local, incluznd creme, unguente si injectii n leziunile cutanate
severe, sunt utile n dermatita lupica.
Agentii antimalarici sunt utili la unii pacienti cu dermatita lupica, avnd efecte
antiinflamatorii, imunosupresive si de ecran solar. Dozele initiale sunt hidroxiclorochina
400 mg/zi, clorochina fosfat 500 mg/zi quinacrina 100 mg/zi. Dupa obtinerea
controlului asupra bolii dozele trebuie scazute treptat sau scazuta frecventa de
administrare.

Pentru detectarea precoce a efectelor adverse retiniene trebuie efectuat examen

oftalmologic periodic. Ele apar la 10% din pacientii care primesc clorochina si mult mai
rar la cei cu hidroxiclorochina. Daca apar manifestari terapia trebuie oprita sau scazute
dozele zilnice. Alte efecte adverse constau n tulburari gastrointestinale, rash,
neuropatie periferica si miopatia muschiului scheletic sau cardiac, anemie aplastica si
tulburari de pigmentare.

La pacientii rezistenti la antimalarice si alte terapii conservatoare trebuie

ncercate corticoterapia sistemica si tratamentele experimentale. Dapsona a fost
utilizata n lupusul discoid, vasculita urticariana si leziunile lupice buloase cu oarecare
succes, nsa are o toxicitate hematologica nsemnata si uneori duce la agravarea
eritemului lupic. Etretinatul a fost benefic la majoritatea pacientilor cu lupus discoid si
n unele cazuri de lupus subacut cutanat sau rash LES.
Majoritatea leziunilor cutanate lupice se mbunatatesc pe parcursul terapiei
glucocorticoide sistemice; exista si cazuri rezistente, unele raspunznd la terapie
citotoxica cu azatioprina sau metotrexat.
Oboseala, perderea n greutate si febra
Oboseala n afara de dozele mari de glucocorticoizi, trebuie combatuta prin
cresterea perioadelor de odihna si adaptarea programului de lucru. Pierderea n
greutate si febra ce pot apare pe parcursul tratamentului cu antimalarice, pot fi tratate
conservator daca sunt moderate. Daca sunt severe e necesara corticoterapia.

Serizita

Episoadele de dureri abdominale si toracice pot fi datorate serozitei lupice. La unii

pacienti ele raspund la AINS, antimalarice sau doze scazute de glucocorticoizi (15 mg /zi). La
altii pentru a mentine controlul bolii sunt necesare doze mari de glucocorticoizi administrati
sistemic.
TERAPIA AGRESIVA
Instituirea terapiei agresive, ncepnd cu doze mari de glucocorticoizi, trebuie realizata
ori de cte ori un pacient are o forma de LES care i ameninta viata si care e probabil sa
raspunda la corticoizi. Unele manifestari nu raspund la glucocorticoizi (ex. Glomenulonefrita
membranoasa, ocluzia vasculara), iar altele raspund, nsa pot sa nu fie att de severe nct sa
necesite doze mari de corticoizi (ex. Anemie hemolitica cu hematocrit 30-34% si fara
simptome, trombocitopenie 50000-120000 celule/mm 3 si fara sngerari, glomenulonefrita
mezangiala si tulburarile cognitive moderate).
Trebuie excluse infectiile cauzate de manifestarile de LES, n special n prezenta
infiltratelor pulmonare, stare de confuzie, hematurie cu piurie si febra. Prezenta conditiilor
patologice asociate creste riscurile corticoterapiei, aici fiind incluse infectiile, hipertensiunea,
diabetul zaharat, obezitatea, osteoporoza si bolile psihice.
Primul pas n instituirea terapiei agresive consta n doze mari de corticoizi, uneori
adaugndu-se si medicamente citotoxice.
Glucocorticoizii
Exista 3 modalitati de a administra glucocorticoizii n LES. Prima modalitate consta n
administrarea de doze mari de glucocorticoizi oral (prednison, prednisolon, metilprednisolon),
zilnic 1-2 mg/Kg (40-100 mg prednison/zi) n doze divizate. Controlul bolii se obtine rapid : 5-10
zile pentru afectarea hematologica sau a SNC sau pentru vasculita si n 3-10 saptamni pentru
glomenulonefrita. Efectele adverse sunt nsa nsemnate: infectii, hiperglicemie, psihoze,
hipertensiune, crestere n greutate, hipopotasemie, fragilitate cutanata, osteoporoza,
osteonecroza
aseptica,cicluri
menstruale
neregulate,
crampe
musculare,
acnee,
hirsutism,cataracta, transpiratii, insomnii.

A doua modalitate este pulsterapia cu metilprednisolon administrat intravenos 5001000/zi timp de 3-5 zile.Apoi se continua cu glucocorticoid oral 1-1,5 mg/Kg/zi. Aceasta
pulsterapie intravenoasa are ca avantaje instalarea rapida a efectelor, uneori mai rapid dect
la terapia orala zilnica cu doze mari. Unele cazuri care nu raspund la glucocorticoizi n doze
mari pot raspunde la puls-terapie. Efectele adverse sunt aceleasi ca la terapia cu doze mari,
nsa este posibil sa se scada dozele mai rapid.
A treia modalitate consta n administrarea concomitenta a glucocorticoizilor, dupa una din
primele doua scheme, cu un medicament citotoxic.
Dupa ce s-a obtinut controlul simptomelor se ncepe scaderea dozelor de glucocorticoizi si
administrarea unei singure doze zilnice dimineata. Reducerea dozelor se face cu 10
mg/saptamna pna la doza de 30 mg/zi, apoi cu 2,5 mg/saptamna pna la 20 mg/zi. Sub
aceasta doza se reduce cu 1 mg/saptamna. Cnd este posibil se poate trece si la terapia
alternativa.
O proportie importanta de pacienti pot avea la ntreruperea corticoterapiei manifestari de
tipul febra,greata, dureri articulare, artrita franca; acestea nu trebuie sa dureze mai mult de 3
zile.
Daca pe parcursul reducerii dozelor apar recaderi ale bolii,dozele trebuie crescute pna la
obtinerea controlului bolii.
Manifestari care raspund de obicei la doze mari de glucocorticoizi.
-

Vasculita

Dermatita severa sau lupus cutanat subacut

Poliartrita

Poliserozita - pericardita, pleurezie, peritonita

Miocardita

Pneumonia lupica

Glomenulonefrita - forma proliferativa

Anemie hemolitica

Trombocitopenie

-"Organic brain syndromes" - coma, confuzie, convulsii

-Tulburari cognitive seve
-

Mielopatie

Neuropatie periferica

Crize lupice - febra nalta si prostratie

Manifestari care raspund rar la glucocorticoizi

Tromboze - inclusiv AVC

Glomerulonefrita - stadiul final, glomerulonefrita membranoasa pura

Trombocitopenie si anemie hemolitica rezistente

Psihozele datorate altor cauze dect LES (ex: corticoterapie)

MEDICAMENTELE CITOTOXICE
Ambele grupuri de medicamente citotoxice au fost utilizate la un numar mare de
pacienti cu manifestari de LES ce ameninta viata si cu forme severe de nefrita lupica.
Primul grup cuprinde antagonistii de purine, iar al doilea agentii alkilanti. Cele doua
medicamente utilizate cel mai frecvent sunt azatioprina si ciclofosfamida, ultima fiind
cea mai eficienta, dar si cea mai toxica. Ciclofosfamida supreseaza att imunitatea
umorala, ct si pe cea celulara mai eficient decat azatioprina si, spre deosebire de
aceasta, nu e dependenta de ciclul celular.
AZATIOPRINA
Studiile pe termen scurt (1-2 ani) nu au demonstrat ca la pacientii tratati cu
steroizi si azatioprina exista o evolutie mai buna dect la cei tratati doar cu steroizi. In
schimb studiile ce urmaresc pacientii pe 5-15 ani au aratat ca cei ce primesc terapie
combinata au mai putine modificari cronice la biopsia renala, o mbunatatire a functiei
renale si mai putine pusee severe de boala, necesitnd si doze mai mici de
glucocorticoizi. Teraoia cronica cu azotioprina are efecte adverse semnificative precum
infectii cu oportunisti (n special herpes zooster), insuficienta ovariana ocazional
supresia maduvei osoase (n special leucopenie), leziuni hepatice si o suspiciune
crescuta de neoplasm. La pacientii cu LES sever unii specialisti recomanda
glucocorticoizi sau n puls terapie si un medicament citotoxic (azatioprina n boala lent
progresiva si ciclofosfamida n boala rapid progresiva).
Azatioprina se administreaza n doza de 1-3 mg/Kg/zi, apoi ca doza de ntretinere
1-2 mg/Kg/zi. Pentru ca tratamentul sa fie eficient trebuie sa dureze 6-12 luni. Cnd se
obtine controlul asupra bolii si doza de glucocorticoizi (n cazul terapiei combinate) a
fost scazuta pna la cel mai mic nivel posibil al dozei de ntretinere, trebuie scazuta
lent si doza de azatioprina si chiar ntrerupta atunci cnd boala este bine controlata de
1 an sau mai mult.
CICLOFOSFAMIDA
Exista doua modalitati de administrare a ciclofosfamidei. Prima este oral n doza
de 1-3 mg/Kg/zi, urmata de doza de ntretinere 0,5 - 2 mg/Kg/zi. A doua modalitate
consta n administrarea a 8-20 mg/kg intravenos o data pe luna timp de 6 luni, apoi 820 mg/Kg intravenos la 6-12 saptamni.
La multi pacienti nefrita lupica este un proces ce evalueaza de o perioada lunga
de timp. Leziunile acute pot fi reversibile la o imunosupresie agresiva cu glucocorticoizi
sau cu glucocorticoizi plus un medicament citotoxic. Deoarece studiile la soareci arata
ca utilizarea steroizilor mpreuna cu citotoxice e mai eficienta dect utilizarea
steroizilor singuri si ca ciclofosfamida este mai eficienta dect azatioprina, poate fi util
sa se induca mbunatatirea starii pacientului cu glucocorticoizi si ciclofosfamida, apoi
sa se mentina cu un regim mai sigur precum corticoizi n doze scazute zilnice sau
alternativ si azatioprina zilnic sau ciclofosfamida la intervale lungi (2-3 luni).
Ciclofosfamida intravenos a fost raportata ca eficienta n manifestarile extrarenale
de LES afectare SNC,trombocitopenie, inflamatie pulmonara interstitiala.

Daca ciclofosfamida intravenos intermitent si glucocorticoizi zilnic nu sunt

eficiente n supresia initiala a LES sever, terapiile alternative (adaugat la glucocorticoizi
zilnic) include puls terapie cu metilprednisolon intravenos lunar, ciclofosfamida oral,
doze
orale
zilnice
de
ciclofosfamida
si
azotioprina
si
terapiile
experimentale: plasmafereza sau ciclosporina.
Exista cteva regimuri terapeutice care combina glucocorticoizii cu citotoxice oral
zilnic. Cele studiate la pacientii cu nefrita lupica include: glucocorticoizi plus (1)
ciclofosfamida oral zilnic 2-3 mg/kg/zi, (2) ciclofosfamida oral zilnic 1,5 - 2,5 mg/kg/zi
plus azotioprina oral zilnic 1,5 -2,5 mg/kg/zi. Terapia orala are avantajul imunosupresiei
zilnice a formelor severe de boala, nsa administrarea orala a ciclofosfamidei are un
risc substantial de toxicitate pe vezica urinara (cistita hemoragica, cistita cronica
scleroasa si carcinom de vezica urinara). Acest risc este mult mai scazut la
administrare intravenoasa, n special daca se asociaza administrarea de mesna care
inactiveaza metabolitul oxazafosforina al ciclofosfamidei, care este iritant pentru
vezica urinara.
Ciclofosfamida intravenos este eficienta la majoritatea pacientilor cu LES sever,
nsa administrarea orala zilnica este mai eficienta dect dozele mari intermitente (si
mai toxica), iar terapia combinata cu glucocorticoizi oral zilnic plus azatioprina plus
ciclofosfamida este cea mai eficienta (si cea mai toxica)
Efectele adverse la ciclofosfamida includ :supresia maduvei, osoase, leucopenie,
infectii, neoplasme, cistita, infertilitate, menopauza, greata, alopecie.
Alte medicamente citotoxice utilizate sunt : nitrogen mustard, clorambucil si
metotexat.
MANIFESTARI CLINICE CE NECESITA ALTE
IMUNOSUPRESIA

STRATEGII

DECIT

Pacientii cu tromboze

La pacientii cu tromboze recurente terapia de electie consta n anticoagulante,

imunosupresia fiind ineficienta. Anticoagularea este foarte importanta la pacientii
cu ocluzia ramurilor arterei carotide interne, care au o rata de recurenta peste 80% si
care de obicei sunt urmate de sechele.Aceasta terapie are un risc crescut de sngerare
si poate fi aplicata la pacientii care permit o monitorizare atenta.Anticoagulantii lupici
raspund la corticoterapia n doze mari prin scaderea titrului. Anticorpii anticardiolipine
sunt mai rezistenti, corticoterapia si citotoxicele putnd fi ineficiente. Oricum nu este
clar daca hipercoagulabilitatea e datorata anticorpilor antifosfolipide si daca e util sa
se reduca titrul acestor anticorpi. La pacientii care prezinta att vasculita ct si
tromboze se recomanda si anticoagulante si imunosupresie.
Avorturile spontane recurente
Cea mai frecventa cauza de avort spontan este prezenta bolii active pe parcursul
sarcinii. In acest caz este utila supresia bolii cu glucocorticoizi (trebuie evitate
betametazona si dexametazona.
O alta cauza este prezenta anticorpilor antifosfolipide , n special titrurile crescute
de IgG. La femeile fara avorturi n antecedente se poate administra doar aspirina sau
poate sa nu se intervina. La cele care au avorturi n antecedente se poate alege una
din urmatoarele strategii: aspirina n doze mici, doze mari de glucocorticoizi

(prednison) cu sau fara aspirina, doze moderate de corticoizi cu aspirina si

anticoagulare cu heparina ( warfarina este teratogena n primul trimestru).
Citopenia severa

In trombocitopenia din LES majoritatea autorilor recomanda doze mari de

glucocorticoizi (60-100 mg prednison/zi), numarul plachetelor ncepnd sa creasca n
cteva zile si este constant. Administrarea de gama-globuline intravenos (400-1000
mg/zi sau 6-15 mg/kg/zi) timp de 4-7 zile este de obicei urmata de o crestere rapida a
plachetelor. La pacientii rezistenti la metodele anterioare sau cu recadere se ia n
considerare splenectomia, nsa se nregistreaza o crestere a riscului de infectii cu
germeni ncapsulati cel mai frecvent cu Pneumococ. Tratamentul urmareste
mentinerea trombocitelor peste 50000 / mm3
La pacientii la care corticoizii, splenectomia si medicamentele citotoxice s-au
dovedit ineficiente poate fi util danazolul, un steroid anabolizant, 400-800 mg/zi.
Plachetele ating un nivel adecvat n 8-12 saptamni.
Medicamentele citotoxice incluznd ciclofosfamida, azatioprina si alcaloizii de
vinca sunt uneori eficiente la pacientii rezistenti la corticoterapie.
Anemia hemolitica, daca e severa, trebuie tratata initial cu glucocorticoizi n doze
mari, iar la cei rezistenti cu splenectomie, danazol si citotoxice. Leucopenia (de obicei
lemfopenie ) se asociaza rar cu manifestari clinice severe. In rarele cazuri de
granulocitopenie,numarul granulocitelor trebuie crescut prin corticoterapie sau
splenectomie.
Afectarea SNC

La pacientii cu AVC anticoagulantele sunt mai utile dect imunosupresia, n

special la cei cu anticorpi antifosfolipide. In schimb daca exista semne de cerebrita
difuza, cu vasculita periferica trebuie instituita imunosupresia. La pacientii cu afectare
diufuza a SNC si cu convulsii anticonvulsivantele sunt utile. De asemenea tulburarile de
comportament si psihozele pot fi datorate LES sau altor cauze, fiind mai sigur sa fie
tratate cu medicamente psihotrope. Afectarea SNC extinsa, precum " organic
brain syndromes", coma, mielopatie necesita interventie imediata si agresiva cu doze
mari de glucocorticoizi cu sau fara citotoxice.
Nefrita membranoasa.

Pacientii cu glomerulonefrita membranoasa se prezinta de obicei cu sindrom

nefrotic; poate apare si insuficienta renala nsa mai rar si mai trziu dect n
glomerulonefrita proliferativa. Gromerulonefrita membranoasa nu raspunde de obicei
la terapia cu corticoizi sau citotoxice, utiliznd proteinuria la 24 h ca masura a
raspunsului. De obicei se trateaza cu doze mari de glucocorticoizi zilnic si terapie
alternanta timp de 6-12 saptamni. Daca nu raspunde se ntrerupe. Este posibil sa se

obtina beneficii pe termen lung prin administrarea timp de 6-12 luni a glucocorticoizilor
alternant sau mpreuna cu citotoxice.
TERAPII EXPERIMENTALE
Afereza
In tratamentul pacientilor cu LES au fost utilizate plasmafereza, leucoplasmafereza si
criofereza, nsa nu se stie daca sunt superioare abordarilor clasice. Afereza scade IgG serice si
reduce nivelul de autoanticorpi si complexe imune. Nivelele crescute de anticorpi realizeaza un
feed-back negativ pe LB; la cteva zile dupa ce nivelul anticorpilor scade, de obicei nivelele
cresc la valori mari. Inceperea aferezei necesita citotoxice (de obicei ciclofosfamida i.v.) n
zilele 5-10 de tratament.
Plasmafereza trebuie utilizata la pacientii cu afectare ce ameninta viata care nu au
raspuns adecvat n cteva zile la puls-terapia cu doze mari de glucocorticoizi si ciclofosfamida.
Ciclosporina
Ciclosporina si alte medicamente similare anti-LT sunt eficiente n supresarea nefritei la
animalele cu LES, de obicei fara a afecta nivelul de autoanticorpi. S-au raportat mbunatatiri
ale manifestarilor renale si extrarenale din LES prin administrarea unor doze scazute de
ciclosporina (3-5 mg/kg/zi) pentru a-i reduce nefrotoxicitatea, mpreuna cu corticoterapie.
Majoritatea celor tratati au cresteri tranzitorii ale creatininei serice sau hipertensiune . Acest
medicament trebuie folosit n treatamentul pacientilor cu LES sever, rezistent la steroizi si cu
insuficienta maduvei osoase, la care medicamentele citotoxice nu pot fi folosite. Alte efecte
adverse sunt hirsutismul si tremorul
Metode de reglare a interactiunii dintre LB si LT

La soarecii cu LES au fost eficiente modalitatile de supresie a activarii

LB,incluznd: ntreruperea circuitelor idiotipice,inactivarea LTh prin blocaj cu anticorpi al
moleculelor de suprafata, CD4, CD3, iL2R, CTLA4, blocnd recunoasterea antigenului prezent
de MHC II pe suprafata celulelor prezentatoare de antigen si crescnd TNF sau legndu-i
antagonistul, iL-10.
Tratamentul cu iradiere limfatica totala inactiveaza att LB,ct si LT pe termen scurt, iar
unele LT sunt inactivate pentru cteva luni. Pacientii cu nefrita lupica au prognostic bun pe 3-4
ani, similar celor tratati cu steroizi si citotoxice.
Administarea de gama-globuline .v. poate avea efecte favorabile n LES activ. Acest
tratament poate solubiliza complexele imune si sa realizeze"down - regulation" pe productia de
autoanticorpi.

ASPECTE CLINICE, PARACLINICE SI EVOLUTIV

IN FORMELE SEVERE DE LES
-PARTEA

SPECIALA -

SCOPUL LUCRARII. METODE REZULTATE

Scopul lucrarii este de a aprecia proportia de cazuri cu manifestari clinice si paraclinice
care confera severitate n lotul studiat si urmarirea evolutiei acestor manifestari sub tratament.
Pentru aceasta s-a efectuat un studiu descriptiv retrospectiv.
LOTUL STUDIAT

Pentru realizarea acestui studiu am analizat un lot format din 70 de pacienti care au fost
internati cu diagnosticul de LES n clinica de Reumatologie a Spitalului Sf.Maria n perioada 1
ianuarie 1997 - 31 decembrie 1998. Dintre acestia :
-

88,57 % au fost femei

11,43 % au fost barbati

Repartitia pe grupe de vrsta este urmatoarea :

Sub 20 ani - 8,57%
21-30 ani

- 20%

31-40 ani

- 17,14%

41-50 ani

- 35,71%

51 de ani - 18,57%

MANIFESTARI CLINICE
Printre manifestarile clinice mai frecvente ntlnite n lotul studiat se numara:
-

afectarea articulara

- 81,43 %

afectarea cutanata

- 70 %

afectarea renala

- 37,14 %

poliserozita

- 27,28 %

manifestari neuropsihice

- 14,28 %

M
ANIFESTARILE MUSCULO SCHELETALE
Dintre manifestarile articulare cel mai frecvent se ntlnesc artralgiile si artritele
neerozive (80%) . Un singur caz (1,43%) a prezentat deformare n gt de lebada si deviatie
ulnara bilateral, ceea ce a si dus la diagnosticul initial de poliartrita reumatoida, corectat
ulterior
Necroza avasculara s-a gasit n 4 cazuri (5,71%) n 2 cazuri la oasele carpiene si n
celelalte doua cazuri la capul femural.
Mialgiile au fost ntlnite la 27,14% din pacienti, nsa doar la 4,28% din acestia a fost
confirmata prin efectuarea biopsiei musculale.

 MANIFESTARILE CUTANEO-MUCOASE
Afectarea cutanata, prezenta n proportie de 70 %, a constat n :
-

leziuni specifice

acute

45,71%

subacute 11,43 %

cronice

14,28 %

- leziuni nespecifice (vasculitice) - 28,57 %

Livedo reticularis a fost ntlnit la 1,43 % din pacienti, iar fenomenul Raynaud asociat la
11,43 %.
Alopecia (18,57%) a fost predominant difuza, 5,71% din pacientii din lotul studiat au
prezentat leziuni ale mucoaselor (n special mucoasa bucala), constnd n ulceratii si petesei.
AFECTAREA RENALA
Afectarea renala a fost ntlnita la 37,14% din pacienti.Tipul afectarii renale a fost:
- glomerulonefrita
- pielonefrita

34,29 %

- cronica - 2,85 %
- acuta

- infectii urinare joase

- 2,85 %
- 14,28 %

Toate infectiile urinare (joase sau nalte) au fost cu Escherichia coli.

Dintre toate afectiunile renale au evoluat cu sindrom nefrotic 8,57 %
14,28 % din cazuri au prezentat insuficienta renala. Astfel insuficienta renala acuta a fost
prezenta n 7,14 % din cazuri, pe cnd insuficienta renala cronica s-a ntlnit la 10 % din
pacienti.
De precizat ca doua cazuri (2,85%) au prezentat initial insuficienta renala acuta, ca apoi
sa evolueze cu insuficienta renala cronica.
Din totalul pacientilor 11,43 % au avut hipertensiune arteriala secundara afectarii renale.

POLISEROZITA

Manifestarile serozitice au fost gasite la 27,28 % din lotul studiat. Dintre acestea cele
mai frecvente au fost cele pleurale-pleurezia (25,71 %), urmate ca frecventa de cele
pericardice - pericardita (15,71 %)
Se observa asocierea acestora n majoritatea cazurilor studiate. Intr-un singur caz
pericardita a fost izolata si cu lichid n cantitate mare, cu fenomene de tamponada cronica. In
celelalte cazuri de pericardita lichidul pericardic a fost n cantitate mica.
La niciunul din pacientii studiati nu a fost diagnosticata peritonita de etiologie lupica.
AFECTAREA NEURO-PSIHICA
Dintre pacientii studiati 14,28 % au acuzat tulburari neuro-psihice.
Manifestarile neurologice au fost prezente sub urmatoarele forme:
- cefalee severa

8,57 %

- neuropatie periferica - senzitiva

- mixta
- convulsii
- accidente vasculare cerebrale

4,28 %
5,71 %
4,28 %
4,28 %

Manifestarile psihice au constat n:

- psihoze

5,71 %

- organic brain syndrome

1,43 %

Deoarece nu s-au determinat anticorpii anti-proteina P ribozomala, iar majoritatea

pacientilor erau n tratament cortizonic la momentul aparitiei tulburarilor psihotice, nu se
poate afirma cu certitudine daca acestea au aparut ca manifestare a bolii lupice sau ca efect al
corticoterapiei.

 AFECTAREA PULMONARA
Afectarea pulmonara, prezenta la 15,7 % din lotul studiat, a putut fi sistematizata astfel:
- pneumonie lupica acuta

- 4,28 %

- pneumonie acuta infectioasa - 4,28 %

- afectare pulmonara cronica

- 7,14 %

Diagnosticul de pneumonie lupica acuta a fost pus prin lavaj bronho-alveolar, pentru a o
diferentia de formele infectioase de afectare pulmonara.
Afectarea pulmonara cronica a fost decelata prin testari functionale care au aratat
reducerea capacitatii de difuziune a monoxidului de carbon.
Dupa cum am mai mentionat, pleurezia a fost prezenta n proportie de 25,71 %, 20 %
avnd afectare bilaterala.

 MANIFESTARILE CARDIO-VASCULARE
Afectarea coronariana, ntlnita n 4,29 % din cazuri a fost de natura:
- aterosclerotica
-

2,86 %

vasculitica (coronariana) 1,43 %

Manifestarile coronariene recent aparute si puse pe seama vasculitei au raspuns la

terapie cu dexametazona.
Trei pacienti (4,29 %) au prezentat sufluri de insuficienta valvulara n focarul mitralei,
nsa nu s-au efectuat investigatiile necesare pentru a preciza etiologia (endocardita LibmanSacks sau alte cauze)
La 14,29 % din cazurile studiate a fost prezenta hipertensiunea arteriala, astfel :
-

HTA esentiala 2,86 %

HTA secundara afectarii renale

11,43 %

Pericardita (15,71) a fost n general cu lichid pericardic redus cantitativ, cu exceptia unui
caz care a prezentat tamponada cardiaca.
Trombozele venoase (7,14 %) au fost ntlnite la venele profunde ale membrelor
inferioare, 2 cazuri (2,86 %) prezentnd si sindrom postflebitic
MANIFESTARILE DIGESTIVE
Durerile abdominale difuze au fost prezente n proportie de 10 %
Hepatomegalia ntlnita n 24,29 % din cazuri nu a putut fi pusa pe seama unei afectiuni
asociate (hepatita virala, ciroza hepatica).
Splenomegalia, n general de gradul I s-a gasit la 5,71 % din pacienti.
Ca afectare probabil succesiva terapiei antiinflamatoare au fost ulcerele
- gastrice

- 1,43 %

- duodenale - 2,86 %
Alte afectari de boala ntlnite
- adenopatia
-

- 14,29 %

sindromul Sjogren asociat cu keratoconjunctivita severa (2,86 %)

MANIFESTARILE PARACLINICE
SINDROMUL INFLAMATOR
Sindromul inflamator a fost ntlnit la 50 % din pacienti, care au prezentat urmatoarele
modificari:

cresterea vitezei de sedimentare a hematiilor 50 %

cresterea fibrinogenului 27,14 %

cresterea -2 globulinelor 18,57 %

TULBU
RARI

HEMATOLOGICE
Anemia, ntlnita la 37,14 % din pacienti, a mbracat forme moderate si usoare. In 16
cazuri (22,85 %) prezenta reticulocitozei si corectarea dupa corticoterapie sugereaza anemia
hemolitica prin anticorpi antieritrocitari ( n lipsa efectuarii investigatiilor necesare detectarii
acestor anticorpi). In celelalte cazuri pot fi implicate: inflamatia cronica, insuficienta renala
cronica, sngerarile.

Leucopenia nsotita de limfopenie apare la 11,42 % din lotul studiat. In 8,57 % din
cazuri a fost ntlnita leucocitoza, probabil ca urmare a corticoterapiei si episoadelor
infectioase.
Trombocitopenia este prezenta ntr-un numar redus de cazuri (8,57%). Dintre acestea 5
cazuri (7,14 %) au raspuns prompt la corticoterapie. Un caz reprezentnd 1,43 % a prezentat o
crestere lenta a numarului trombocitelor, care nu a depasit 70000 trombocite/ mm 3 .
Anomaliile de coagulare au fost ntlnite la un singur pacient (1,43 %) care a avut un
timp partial de tromboplastina prelungit, tradnd prezenta anticoagulantilor lupici.

ANOMALIILE SEROLOGICE
Anomaliile serologice constau n prezenta n serul bolnavilor a mai multor seturi de
autoanticorpi. Anticorpii antinucleari sunt cei mai importanti n stabilirea diagnosticului. Una
dintre manifestarile datorate prezentei acestor autoanticorpi este celula LE. Celulele LE au fost
ntlnite la 28,57 % din pacienti.
O alta metoda de detectare a anticorpilor antinucleari este imunofluorescenta indirecta,
care poate fi :
-

omogena data de prezenta anticorpilor

antihistone, detectata la 28,57 % din pacienti.

antinucleoproteine

si

patata, reflectnd existenta anticorpilor antiproteine acide nucleare,

ntlnita la 34,28 %.

inelara, datorata anticorpilor anti- ADN dublu catenar, prezenta la 2,85

%.

nucleolara, indicnd prezenta anticorpilor anticyclin/ PCNA, care nu a

fost ntlnita n lotul studiat.

Deoarece tehnica imunofluorescentei indirecte foloseste un substrat bogat n ADN

denaturat, iar pentru diagnosticul bolii este important de determinat prezenta anticorpilor anti
ADN nativ, este mai fidela utilizarea chinetoplastului Crithidia Luciliae. Astfel au fost detectati
anticorpii anti-ADN nativ la 30 % din pacientii din lotul studiat.

Alte anomalii serologice ntlnite n LES:

-

nivel crescut de - globuline

titrul crescut de complexe imune -

44,28 %

prezenta crioglobulinelor -

31,42 %

criofibrinogen prezent

scaderea titrului fractiei C3 a complementului - 47,14 %

prezenta unor titruri crescute de factor reumatoid 37,14 %

- 12,85 %

- 21,42 %

Dintre cazurile cu nivelul -globulinelor crescut, sase (8,57 %) au prezentat titruri

crescute de IgG, iar restul de trei titruri crescute de IgM (4,28 %) (cunoscut fiind ca cei mai
patogeni anticorpi sunt cei de tip IgG ).

EXPLORAREA FUNCTIEI RENALE

Investigarea paraclinica a functiei renale a aratat modificari la 37,14 % din
pacienti. Aceste modificari au constat n :

 PROTEINURIE
-

sub 1g/24 h, sugernd un sindrom nefritic interstitial (12,85 %)

1- 3 g/24 h, sugernd un sindrom nefritic (glomerular) (5,71 %)

peste 3g/24 h , sugernd sindrom nefrotic (4,28 %)

SEDIME
NTUL URINAR

hematurie

leucociturie - 24,28 %

cilindrii

- 7,14 %

- hialini

- 5,71 %

- granulosi - 2,85 %

DENSITATEA URINARA
A fost modificata n sensul scaderii sub 1018 (hipostenurie ) la 10 % din pacienti.
AZOTEMIE
Valorile ureei serice au fost crescute la 22,85 %
Creatinina serica a depasit valorile normale la 11,28 % din pacienti

 UROCULTURA
Uroculturie au iesit pozitive la 17,14 % din pacienti toate indicnd infectii urinare cu
Escherichia coli.

EVOLUTI
E
In lotul
studiat
am
observat
marea
varietate
a
manifestarilor
clinice
si
posibilitatilor evolutive.
In general cazurile studiate au avut o evolutie favorabila sub tratament, nregistrndu-se
doar trei decese.
Afectarea usoara cutanata si musculo-scheletala a fost ntlnita n 37,14% din
cazuri,restul de 62,86% prezentnd si afectare viscerala sau hematologica.

Boala a evoluat cu perioade de acalmie si remisiuni la 92,42% din pacienti, doar 7,14%
prezentnd un singur puseu de boala, probabil datorita intervalului scurt de timp scurs din
momentul punerii diagnosticului pna la efectuarea studiului.
Debutul bolii a fost acut n 55,72% din cazuri si insidios n 44,28%.
In 21,42% din cazuri manifestarile de debut au fost putin numeroase, devenind
polimorfe pe parcursul evolutiei bolii. In 10% din cazuri manifestarile au fost variate de la
nceput, cuprinznd att semne generale, ct si osteoarticulare, cutanate si viscerale.

La
pacientii
la
care
boala a
evoluat
cu pusee
de

activitate si perioade de acalmie, 52,85% au prezentat n exacerbari acelasi tip de manifestare

clinica acutizata, iar 41,42% au avut si alte tipuri de manifestari clinice, succesiv sau
concomitent.

In
puseele
de
activitate,
raspunsul
la
terapie a fost
urmatorul:

remitere completa a manifestarilor actuale - 78,57%

remitere partiala a manifestarilor actuale - 11,42%

stare stationara - 5,71%

agravare si deces - 4,28%

De asemenea, dupa durata perioadelor de acalmie dintre exacerbari, remisiunile se pot

mparti n:
-

remisiuni de lunga durata (peste 6 luni) - 52,85%

remisiuni de durata medie (3-6 luni) - 20%

remisiuni de scurta durata - 24,28%

- agravare si deces la primul episod - 2,86%

Evolutia pe parcursul bolii a fost spre agravare la 44,29% din pacienti, la manifestarile
initiale adaugndu-se altele de gravitate sporita. In 55,71% din cazuri starea pacientilor a fost
stationara, gravitatea manifestarilor mentinndu-se aceeasi.

CAZURI CLINICE
1.

D.M., femeie, 34 ani

MOTIVELE INTERNARII
-

astenie, febra

rinoree, eruptie stafilococica perioronazala

ISTORICUL BOLII

diagnostic de LES n august 1996 (GNA focala, eruptie pe obraji si la

baza gtului care a cedat la cortizon)
septembrie 1996 stare generala alterata, subfebra, astenie, mialgii,
artralgii - cedeaza la prednison 40 mg/zi
acuzele actuale sunt prezente de 3 zile.

EXAMEN CLINIC
-

ulceratii la nivelul degetelor membrelor inferioare,

mucoasa bucala eritematoasa si uscata, cu microulceratii

pe spate eruptie eritematoasa si descuamativa

AV=90/minut, TA=150/70 mmHG

Hb = 9,4/dl

Lc = 3800/mm3

VSH = 110 mm/h

PARACLINIC

-
-

globuline = 21,08%

fibrinogen = 833 mg/dl

uree = 55 mg/dl

creatinina = 1,5 mg/dl

albuminuria = 6,4 g/zi

proteinemie = 5,21 g/dl

urocultura pozitiva cu E -coli

DIAGNOSTIC: LES cu nefropatie lupica (glomerulonefrita membranoasa cu sindrom nefrotic).

Vasculita cutanata. Citopenie. Manifestari cutanate si articulare.
TRATAMENT:

Metilprednisolon
Ciclofosfamida

EVOLUTIE: Se corecteaza leucopenia si anemia (Hb - 11g/dl, Lc - 10.200/mm3), cu

ameliorarea sindromului inflamator, cu persistenta retentiei azotate (uree - 53 mg/dl,
creatinina - 1,32 mg/dl) si ameliorarea albuminuriei (4g/24h). Se externeaza n stare
ameliorata.
2.

O.A., femeie, 29 ani

MOTIVELE INTERNARII
-

tumefactii dureroase ale articulatiilor mici ale minii

dureri la nivelul genunchilor

astenie, palpitatii, dureri anginoase

eruptie pe pometi si menton

ISTORICUL BOLII
1986 - pleuropericardita - se pune diagnostic de LES (tratament cu corticosteroizi
parenteral) - eruptie maculo-papuloasa
1987 - dureri precordiale, dispnee, palpitatii, cefalee, vertiji - se face tratament
cu Piroxicam, Aspacardin, puls-terapie cu dexametazona - simptomatologia
coronariana dispare
EXAMEN CLINIC
-

eruptie maculo-papuloasa pe pometi si menton

ficat palpabil la 3 cm sub rebordul costal

PARACLINIC
-

Hb - 10,5g/dl

VSH - 63mm/h

CIC + 10 u.i

PCR pozitiva

crioglobuline prezente

FAN pozitiv patat

DIAGNOSTIC: LES cu manifestari cutanate, articulare si antecedente de poliserozita. Anemie

hipocroma usoara.
TRATAMENT: Pulsterapie cu metilprednisolon si ciclofosfamida
EVOLUTIE: Durerile anginoase dispar dupa tratament, de aceea s-au pus pe seama vasculitei
coronariene
3.

D.I., femeie 30 ani

MOTIVELE INTERNARII
-

oligoanurie

transpiratii, greturi, varsaturi, frisoane

ISTORICUL BOLII
1997 se pune diagnosticul de LES cu manifestari cutanate, renale si serozita si
se face tratament cu prednison si pulsterapie cu prednol, n acel moment prezenta eruptiei
maculopapuloasa la nivelul fetei, membrelor superioare si toracelui,febra, retentie azotata,
albuminurie, serozita (pericardita lichidiana cu fenomene de tamponada cardiaca). Evolutia sub
tratament este favorabila.
In urma cu o saptamna apar acuzele actuale dupa o
amigdalita.
CLINIC
-

TA - 110/70, AV - 84/minut

diureza - 2000 ml/24h

PARACLINIC
- Hb - 13g/dl, LC - 8800/mm3
-

VSH - 70 mm/h

Fibrinogen - 583 mg/dl

Uree - 45 mg/dl

creatinina - 1,56 mg/dl

AC anti ADN nativ +

FR latex +++

crioglobuline, criofibrinogen pozitive

- albuminurie - 2,5g/zi
DIAGNOSTIC
LES cu nefropatie lupica

TRATAMENT
Metilprednisolon (1,5 g pev)
Prednison
Eritromicina
EVOLUTIE: Favorabila, uree - 40 mg/dl, creatinina 0,6 mg/dl
4.

N.E., femeie, 25 ani

MOTIVELE INTERNARII
-

tumefactia articulatiilor mici ale minilor si picioarelor

junghi toracic bilateral

eruptie cutanata eritematoasa faciala

diagnostic de LES n urma cu 3 ani

acuzele actuale au debutat n urma cu 2 saptamni

eruptie n vespertilio

adenopatie axilara stnga, mobila, nedureroasa

submatitate la percutie n bazele pulmonare, bilateral, murmur

vezicular abolit n baza dreapta, diminuat n baza stnga, manevra
Hirtz negativa.

ISTORICUL BOLII

CLINIC

PARACLINIC

Hb - 10,8g/dl, Lc - 12800/mm3
uree - 50 mg/dl, creatinina - 1,06 mg/dl
examen de urina - albumina nor gros, leucocite si hematii
albuminuria - 2g/ 24h, FR +++, FAN pozitiv patat si omogen

frecvente,

RADIOLOGIC
opacitate de intensitate supracostala n baza plamnului stng, cu opacifierea
sinusului costadiafragmatic
DIAGNOSTIC
LES activ clinico-biologic cu
(pleurezie) si renale (glomerulonefrita focala)

manifestari

cutanate,

articulare,

serozitice

TRATAMENT: Pulsterapie cu metilprednisolon si ciclofosfamida

prednison 6 comprimate/zi
Evolutie: Favorabila, cu remiterea manifestarilor renale,pleurale si articulare
5.

M.M., barbat, 19 ani

MOTIVELE INTERNARII
-

eruptie eritematomaculo-papulara la nivelul fetei

astenie progresiva

candidoza bucala

cunoscut cu LES de la 10 ani, tratat cu prednison si hidroxiclorochina,

fara tratament de cca 1 an

acuzele actuale au debutat n urma cu 3 zile

adenopatie generalizata mobila, nedureroasa

ficat la 2 cm sub rebordul costal, splenomegalie

ISTORICUL BOLII

CLINIC

PARACLINIC
-

Hb - 11,8g/dl, Lc - 4000/mm3

Uree - 70 mg/dl, creatinina - 2,12mg/dl

Sumar de urina - albumina - nor gros, poliurie (4l/24h)

Celule LE - 8/1000, FAN + omogen, Ac anti ADN nativ +

ECOGRAFIE
Ficat lob drept - 14,5 cm, usor neomogen, desen vascular portal foarte evident,
cu multe imagini cuneiforme , lob stng - 7,5 cm
Pe parcursul internarii apare un icter scleral intens, cu episoade tranzitorii de citoliza
hepatica TGO - 26 u.i., TGP - 60 u.i. posibil secundar unei vasculite hepatice n cadrul bolii de
fond.
DIAGNOSTIC
LES activ clinico-biologic cu manifestari cutanate specifice (lupus subacut),
renale (nefropatie lupica cu IRA) si afectare hepatica.
EVOLUTIE
pulsterapie cu metilprednisolon si ciclofosfamida
prednison 50mg/zi
propranolol 20mg/zi
La externare icterul a diminuat, starea generala s-a ameliorat. Diureza 3000 ml, uree - 31
mg/dl. Creatinina - 0,9 mg/dl, TGO - 19 u.i., TGP - 24 u.i.
6.

M.G., femeie, 72 ani

MOTIVELE INTERNARII
-

alterarea starii generale, febra, frison

artralgii intense

durere toracica stnga

la 28 ani - diagnostic de lupus eritematos cutanat - tratament cu

hidroxiclorochina si cortizon, cu remisiune completa a leziunilor

la 59 de ani - artrite, dureri si astenie musculara, miozita confirmata

bioptic, simptomele se remit sub tratament cortizonic

manifestarile actuale au aparut n urma unei extractii dentare

disfonie, frecatura pleurala bazal stng

ISTORICUL BOLII

CLINIC

PARACLINIC

celule LE 6/1000

WR - 1/80

FR intens +

FAN patat

crioglobuline prezente

opacitate paratrabeala si opacitati micronodulare diseminate n lobul

superior drept

opacitate triunghiulara retractila bazal posterior (retrocardiac) drept

RADIOLOGIC

Bronhoscopia si CT contribuie la diagnosticul de LES cu afectare pulmonara, status postpneumonie lupica bazala dreapta, alveolita granulocitara cu localizari multiple
EVOLUTIE
-

7.

sub tratament cu ciclofosfamida 200 mg pev si dexametazon i.v.

pacientul se externeaza n stare ameliorata.

A.M., femeie, 30 ani

MOTIVELE INTERNARII
-

purpura la nivelul gambelor bilateral

astenie fizica progresiva

stare subfebrila

pacienta a fost diagnosticata n urma cu 4 ani, cu numeroase pusee de

boala pe parcursul carora au aparut treptat:

dureri articulare la umeri, coate, genunchi

episoade de epistaxis si gingivoragii

alopecie difuza

adenopatie axilara si inghinala

metroragii abundente, trenante ce necesita hemostaza chirurgicala

(Hb - 5g/dl, Tb - 7000/mm3 )

ISTORICUL BOLII

Acuzele actuale au aparut de 2 zile

CLINIC
-

paloare sclerotegumentara

echimoze intense la nivelul membrelor inferioare

purpura plata gambier bilateral

Hb - 8,7 g/dl , Tb - 70000/mm 3

Uree - 65 mg/dl

AC anti ADN dc +

FAN + omogen

PARACLINIC

DIAGNOSTIC
LES cu manifestari cutanate si citopenie (anemie hemolitica autoimuna si
sindrom hemoragipar sever si purpura)
EVOLUTIE
Sub tratament cu prednison se amelioreaza astenia si eruptia . Hb - 11,5g/dl, Tb
- 250000/mm3.
8.

P.C., femeie, 35 ani

MOTIVELE INTERNARII
-

febra (38-39o), astenie, cefalee

ulceratii orale dureroase

n urma cu 9 ani diagnosticata cu LES - artrite simetrice, migratorii,

AAN, celule LE + , tratament cu cortizon n doze mari si metotrexat

prezinta numeroase internari pentru:

ISTORIC

osteonecroza aseptica de cap femural bilateral

septicemie cu Escherichia coli

episodul actual a debutat n urma cu 3 zile

febra (39oC)

CLINIC

ulceratii orale dureroase

macule hiperpigmentate si descuamare difuza a tegumentului postvasculita cutanata

eruptie eritematoasa la nivelul decolteului

Hb - 9g/dl

Lc - 3500/mm3

Tb - 100000/mm3

VSH - 90/1h, Fibrinogen - 527 mg/dl

PCR +

FAN + omogen

PARACLINIC

DIAGNOSTIC: LES activ clinico-biologic cu manifestari

osteonecroza aseptica de cap femural bilateral

cutaneo-mucoase,

citopenie

si

EVOLUTIE: Sub tratament cu metilprednisolon, ciclofosfamida, diclofenac si prednison

simptomatologia se amelioreaza, Hb - 11g/dl, Lc - 8250/mm 3, Tb - 300000.
9.

A.L., barbat, 27 ani

MOTIVELE INTERNARII
-

polakiurie

disurie

tenesme vezicale

n urma cu 7 ani - diagnostic de LES cu afectare seroasa

(pleuropericardita) si articulara (tumefactii si artralgii la articulatiile
mici ale minilor si genunchi)

n urma cu 2 luni - hematurie macroscopica recidivanta - diagnostic

adenoleiomiofibrom prostatic cu zone de prostatita

n ultima luna valori TA ridicate (180/100 mmHg)

murmur vezicular diminuat pe dreapta

TA - 160/90 mmHG, AV - 100/minut

ISTORIC

CLINIC

PARACLINIC
-

Lc - 11800/mm3

uree - 75 mg/dl , creatinina - 2,25 mg/dl

urina - albumina nor gros, leucocite frecvente, urocultura negativa

proteinurie - 1,5g/l

DIAGNOSTIC: LES cu nefropatie lupica IRC n stadiu de retentie azotata fixa. Adenoleiomiom
prostatic operat recent. Sindrom cistitic
EVOLUTIE: Sub tratament cu prednison, dexametazon, ciclofosfamida, starea pacientului se
amelioreaza mult.
10.

S.E., femeie 44 ani

MOTIVELE INTERNARII
-

cefalee intensa

dureri articulare si mialgii difuze

oligurie

ISTORIC
n urma cu 10 ani - diagnostic de LES, boala evolueaza cu
-

dureri si tumefactii articulare (IFD, IFP, MCF)

alopecie difuza, eruptie maculoeritematoasa pe pometi si decolteu

pleuropericardita

IRA nonoligurica, de cnd persista nefropatie lupica

3 AVC remise (2 drepte si unul stng)

de 2 ani - HTA (maximum 180 mm Hg) controlata cu nifedipina 2tb/zi

CLINIC
TA - 145/80 mm Hg, AV - 80/minut, edeme gambiere discrete, Giordano pozitiv
bilateral, oligurie (800 ml/24h)
PARACLINIC
-

Hb - 10,8g/dl, VSH - 40 mm/1b, uree - 90 mg/dl, creatinina - 3 mg/dl.

Urina- densitate - 1005, epitelii si leucocite relativ frecvente,
proteinurie - 1g/24h, FAN + patat, celule LE - 31500.

EVOLUTIE
Sub tratament cu prednison, furosemid, nifedipina, diclofenac si ciclofosfamida
s-a constatat ca durerile lombare se amelioreaza, diureza 1500 ml, TA - 140/80 mm Hg.
PREZENTARI DE CAZURI CLINICE
1.

Pacienta C.A., n vrsta de 18 ani, se interneaza pentru

-

disfagie

mialgii si impotenta functionala la membrele inferioare

hemoptizii si hematurii recente

APP - hepatita acuta virala la 10 ani

ISTORICUL BOLII
Pacienta a nceput sa prezinte n urma cu 3 luni hematemeza pentru care a fost
internata la Spitalul Filaret cu suspiciunea de TBC pulmonar care a fost infirmata si a fost
tratata cu prednison 60 mg/zi. Dupa o luna a prezentat un accident vascular cerebral
(hemipareza) pentru care a fost internata la Spitalul GH. Marinescu unde pareza s-a remis.
Bolnava a nceput sa prezinte nsa hematurie macroscopica si a fost internata la Spitalul
SF.Ioan unde, n cursul terapiei ncepe sa aiba mialgii importante cu impotenta functionala n
special la nivelul centurilor, precum si disfagie pentru lichide si solide. Se ridica suspiciunea
unei vasculite sistemice si este internata la clinica Sf. Maria pentru investigatii.
La examenul clinic prezinta
-

stare generala alterata

eruptie eritematoasa la nivelul fetei si toracelui posterior

mialgii importante cu impotenta functionala marcata la nivelul

coapselor si membrelor superioare

disfagie pentru solide si lichide

scaderea marcata a acuitatii vizuale si a cmpului vizual pe partea

dreapta.

PARACLINIC
Hb - 6,2g/dl
leucocite 2800/mm3
trombocite 200000/mm3
criofibrinogen prezent cu crioprecipitate
AC anti ADN dc prezenti

Se instituie tratament cu Diazepam, Ciclofosfamida 200 mg.

Sub tratament dispare hematuria, nsa apare hemianopsie dreapta, convulsii tonicoclonice
pentru care se administreaza Manitol 20 % 30 ml, glucoza 5% n perfuzie, diazepam 1 fiola i.v.,
fenobarbital 1 fiola i.m., prednol 250 ml.
Sub acest tratament apare hemipareza stnga, mobilizarea cu dificultate a membrului
inferior drept,crize de miscari ample ale hemicorpului drept de tip coreoatetozic.
Are perioade de liniste care alterneaza cu convulsii tonico-clonice, cu persistenta
hemiparezei si scaderea acuitatii vizuale si a cmpului vizual pe dreapta. Apare incontinenta
sfincteriana.
Consultul neurologic evidentieaza
-

hemipareza stnga centrala cu ROT reduse pe partea stnga si

hipoestezie stnga

sindrom cerebelos manifest cu laterodeviatie, dismetrie, moderat

nistagmus

acuitate vizuala mult redusa la ochiul stng

hipoacuzie la urechea stnga

anizocorie, cu diametrul pupilei drepte mai mare ca al celei stngi

reflex fotomotor pastrat bilateral si reflex cornean abolit pe stnga

reflexe faringian si velopalatin abolite

In concluzie: Sindrom piramidal cerebelos si afectare de nervi cranieni

Se administraza: cortizon, manitol, pentoxifelin, dipiridamol, aspirina, piracetam, fenitoin.
In timpul crizelor se administreaza diazepam i.v. si fenobarbital i.m.
Se repeta crizele convulsive calmate de diazepam si fenobarbital. Se transfera la sectia de
neurologie a Spitalului Colentina cu diagnosticul de LES cu afectare cerebrala, unde decedeaza
cu stop cardiorespirator pe fondul vasculitei lupice
2.

Pacienta C.E. n vrsta de 41 ani se interneaza pentru

-

greturi, varsaturi, inapetenta

cefalee importanta cu caracter de apasare

APP, APF - nesemnificative

ISTORICUL BOLII
Pacienta n vrsta de 41 ani a fost diagnosticata cu LES n octombrie 1994,
cu debutul bolii n aprilie 1994 cu afectare renala atunci interpretata ca GNA post
streptococica. Tabloul clinic s-a completat progresiv cu afectare cutanata (vespertilio),

alopecie, pulmonara (pneumonita lupica), seroasa (pleuropericardita), tromboflebita profunda,

ceea ce a permis diagnosticul. De-a lungul evolutiei pacienta a avut numeroase acutizari
exprimate predominant prin afectare renala, care au inclus si un episod de IRA remis sub
tratament si sindrom nefrotic corectat prin administrare de albumina. Tratamentul de fond al
bolii a fost cu prednison si ciclofosfamida. In urma cu o saptamna pacienta a ntrerupt
tratamentul, dupa cteva zile prezentnd fenomene de encefalopatie hipertensiva (greata,
voma, inapetenta, cefalee), ceea ce determina internarea actuala.
La examenul clinic se evidentiaeaza
-

stare generala alterata

facies hiperemic

agitatie

TA - 220/120 mm Hg

edeme gambiere

uree- 200

creatinina - 6,25

acid uric - 6,8

Na - 136 mEq/l

K - 6,5 mEq/l

Hb - 7,2 g/dl

reticulocite - 3%

VSH - 60 mm/h

proteinemie - 5,4 g/dl

ex.sumar de urina

PARACLINIC

- densitate - 1002
albumina nor gros (2g/l=
epitelii
relativ

- teste imunologice
-

- C3 - 21 mg

CRP pozitiva

- FAN pe critydia pozitiv

frecvente,
frecvente

leucocite

Se instituie tratament cu ciclofosfamida 1,2 g pev si metilprednisolon (pulsterapie), manitol,

furosemid, hipotensoare, albumina umana.
Sub acest tratament se corecteaza tulburarile hidroelectrolitice si retentia azotata, scade TA.
In timpul internarii pacienta prezinta un episod diareic acut, probabil infectios, care n
conditiile de imunosupresie date de boala si tratamentul de fond, conduce la alterarea starii
clinice a pacientei ( febra, frison, deteriorarea starii de constienta, greturi , varsaturi, dispnee
cu polipnee).
Apreciindu-se ca aceste tulburari apar n contextul dezechilibrelor hidro-electrolitice si
acido-bazice, se considera oportun transferul n sectia de specialitate - nefrologie n vederea
hemodializei cu diagnosticul de LES cu manifestari renale (posibil glomerulonefrita difuza
proliferativa), HTA secundara, insufucienta renala cronica acutizata cu tulburari
hidroelectrolitice importante (hiponatremie persistenta). In aceasta sectie pacienta decedeaza
n lipsa posibilitatii de efectuare a hemodializei
3.

Pacienta n vrsta de 26 ani se interneaza pentru

-

poliartralgii

dureri lombare bilaterale

polachiurie, nicturie

cefalee frontooccipitala

ISTORICUL BOLII

Pacienta este n evidenta clinicii pentru boala lupica din 1989 cu debut cu vasculita si
fenomene neurologice. Din 1993 prezinta nefropatie lupica (pielonefrita acuta), n curs de
pulsterapie de atunci cu ciclofosfamida si metilprednisolon 250 mg*5 si antibiotice. In
septembrie 1996 prezinta prima decompensare - IRA cu edem pulmonar si HTA pentru care i se
face hemodializa, dupa care bolnava a intrat n normal cu valorile TA si a prezentat uree-80
mg/dl si creatinina- 2 mg/dl. A continuat curele de pulsterapie cu ciclofosfamida si
metilprednisolon. De aproximativ un an a ntrerupt terapia. Se prezinta la internarea actuala
pentru astenie marcata, dureri lombare bilaterale, poliakiurie, disurie, poliartralgii, paloare.
La examenul clinic
-

afebrila, greutate 42 Kg

palida, deshidratata, limba uscata

AV - 100/min, ritm sinusal, TA - 160/100 mm Hg

Giordano pozitiv bilateral

abdomen sensibil la palpare n epigastru si hipocondrul drept

ficat la 6-8 cm sub rebord

fara edeme

diureza spontana 1000 - 1200 ml

Hb - 6,2g/dl (frotiu - anizocitoza, poikilocitoza)

Fe - 55 mg/dl

Lc - 9400/mm3

uree - 200 mg/dl

acid uric - 2,6 mg/dl

creatinina - 6,875 mg/dl

ionograma serica

PARACLINIC

- Na - 140
-

K - 4,5

- Ca - 8,2 mg/dl
- uree urinara - 4,8 proteinurie - 1,5 g/l
-

ionograma urinara - Na - 45,4

K - 20,2 mmol/l

urocultura pozitiva cu Escherichia coli

In afara de cresterea VSH (80mm/h) nu exista alte semne de activitate a bolii lupice.
Nefropatia lupica este n stadiu de IRC cu anemie secundara.
S-a facut tratament cu masa eritrocitara 500 ml, Lendacin 1g * 2/zi 5 zile, apoi
0,5 g *2/zi.

S-a facut pulsterapie cu metilprednisolon 7 zile 250mm si ciclofosfamida 600

mm, fara sa se obtina o ameliorare. Ureea creste la 200 mg/dl, creatinina - 10 mg/dl,
TA - 180/200 mm Hg.

Starea generala se agraveaza, apar edeme. Diureza - 250 ml, greata, varsaturi,
dureri abdominale.

Considernd ca IRC a prezentat o criza de acutizare, poate beneficia de dializa

ca si n 1996.

A fost transferata cu diagnosticul - pielonefrita acuta, insuficienta renala

cronica acutizata, nefropatie lupica predominant interstitiala. HTA. Anemie severa.
Boala lupica n evolutie (cu manifestari articulare si renale).

CONCLUZII
1.

Din studierea lotului prezentat a

rezultat polimorfismul manifestarilor
clinice si de laborator.

2.

Evolutia si prognosticul au fost

determinate de afectarea sistemului
nervos,
renala
si
de
infectiile
intercurente.

3.

In general raspunsul la tratament

(corticoterapie per os sau pulsterapie
asociat cu imunosupresie) a fost
favorabil.

4.

In lotul studiat numarul cazurilor cu

evolutie severa a fost relativ mic
datorita
diagnosticului
precoce
si
tratamentului relativ - agresiv instituit.

5.

Din
datele
prezentate
rezulta necesitatea urmaririi atente
clinice si paraclinice a bolnavilor.

BIBLIOGRAFIE
1. Macanovic M, et al.
Anti DNA antibodies in the urine of lupus nephritis patients.
Nefrol Dial Transplant 1999 jun, 14(6), 1418- 24 Kowal C, et al
2. Molecular mimicry between bacterial and self antigen in a patient with SLE
Emj Immund 1999 jun; 29(6): 1901 - 11
3. Sinigalia L, et al
Deteminants of bonne mass in SLE: a crass sectional study on premenopausal
women
J. Rhematol 1999 jun; 26 (6): 1280 - 4.
4. Carneiro J.R et al
Double blind, raudomized, placebo controlled clinical trial of methotrexat in SLE
J. Rheumatol 1999 jun; 26 (6) : 1275 - 9
5. Hoji Muhammad ismail Hussain i, et al
Childhood cerebral lupus in a Oriental population
Brain Dev. 1999 jun ; 21 (4) : 229-35
6. Yamamoto T. et al
White, fribrous, papular lesion associated with SLE : is this an ongoing scar
following vascular involvement.
7. Linardaki GP, et al
Pure red cell aplasia as presentation of SLE: antibodies of erythropoietin
Scand J. Rheumatol 1999; 28 (3): 189-91
8. Romero Ganuza FJ. et al
Acute transverse myelitis in SLE

Rev Clin Esp. 1999 Apr; 199(4): 218-21 Review Spanish.

9. Stratta P. et al
Correlation between CMV infection and Raynaud's
nephritis.

Phenomenon in lupus

Nephron 1999 jun; 82(2): 145 - 154

10. Thomeer M, et al
SLE, eosinophilia and Loffler's endocarditis. An unusual association
Eur Respir J. 1999 Apr; 13(4) : 930 - 3
11. Senecal JL, et al
Severe exacerbation of SLE after hepatis B vaccination and importance of
pneumococcal vaccination in patients with autosplenectomy
Arthitis Rheum. 1999 jun; 42(6) : 1307 - 8.
12. Sherer Y, et al
Succesful treatment of SLE cerebritis whith intravenos immunoglobulin
Clin Rheumatol 1999 ; 18(2) : 170 - 3
13. Giorgi D, et al
Optic neuropathy in SLE and antiphospholipid syndrome:
Clin Rheumatol. 1999; 18(2): 124- 31
14. Cervera R, et al
Morbidity and mortality in SLE during a 5- year period. A multicenter prospective
study of 1000 patients.
Medicine (Baltimore) 1999 May; 78(3) : 167- 75
15. Huong DL, et al
Renal involvement in SLE. A study of 180 patients from a single center
Medicine (Baltimore) 1999 May; 78(3) : 148-66

16. Sibbitt WL Jr, et al

Neuropsyhiatric SLE
Confr. Ther. 1999 Apr; 25(4) : 198-208
17. Davis GL
Platelet specific alloantigens
Clin Lab Sci 1998 Nov- Dec; 11(6) : 356 - 61
18. De. Jong BM, et al
Regional specific changes of cerebral metabolism in SLE identified by positron
emission tomography.
Eur Neurol. 1999; 41(4): 1807 - 93
19. Neri R, et al
A case of SLE with acute, subacute and chronic cutaneous lesions succesfully
treated with tapsone.
20. Wallance Dj.
Apheresis for lupus erythematosus
Lupus 1999; 8(3): 174 - 80
21. Monthermoso A, et al
Association of antiphospholipid antibodies with retinal vascular disease in SLE
Semin Arthritis Rheum 1999 Apr; 28(5) : 326 - 32
22. Khoo KL, et al
Recurent right pleural effusion in a joung man
Aust NZ J Med. 1999 Apr; 29(2) : 273 - 4
23. Messmer EM, et al
Vasculitic peripheral ulcerative keratitis
Surv. Ophthalmol 1999 Mar - Apr; 43(5): 379 - 96

24. Lew DB, et al

Adverse reaction to prednisone in a patient with SLE
Pediatr Dermatol 1999 Mar - Apr; 16(2): 146 - 50
25. Nossent HC
Factors associated with active SLE after end stage renal disease.
J. Rheumatol 1999 May; 26(5): 1210 - 1
26. Dhond MR, et al
Coronary artery aneurysmus associated with systemic lupus
Clin Cardiol 1999 May; 22(5): 373
27. Golleau R, et al
Congenital atrioventricular block
Arch Mal Coeur Vaiss. 1999 Apr; 92 Spec NO1: 47-55
28. Saraux A , et al
Environemental factors may modulate anti-Pl antibody production in family
members of patients with systemic LE.
29. Galindo Rodriguez G, et al
Cyclophosphamide pulse therapy in optic neuritis due to SLE
Am J Med. 1999 Jan; 106(1): 65-9
30. Wang C, et al
Discontinuation of antimalarial drugs in SLE
J. Rheumatol 1999 Apr; 26(4): 808-15
31. OJO AO, et al
Dialysis mortality and the risk of allograft thrombosis in adult renal transplant
recipients.
Kidney int. 1999 May; 5515: 1952 - 60

32. Harada T, et al
Therapeutic apheresis for renal diseases
Ther Apher 1999 Aug; 2(3): 193 - 8
33. Shimizu M, et al
Present status of therapeutic Apheresis in Japan survey report
Ther Apher '98 Aug; 2(3): 172 - 81
34. Satomi A, et al
Plasma exchange for thrombocytopenia in anti PL syndrome: case report.
Ther Apher: 1998 May ; 2(2) : 157- 9
35. Teicharann J, et al
Bone metabolism and bone mineral density of SLE at the time of diagnosis
Rheummatol int. 1999; 18(4): 137- 40
36. Carneron JS.
Lupus nephritis
J Am Soc Nephral 1999 Feb; 10(2): 413-24
37. Menon S, et al
A longetudinal study of anticardiolipin antibody and cognitiv functioning in SLE.
38. Hanly J.G, et al
A prospective analisys of congenitive function and anticondiolipin antibodies in SLE
Arthritis Rheum. 1999 Apr; 42(4) :735-41 728-34
39. Fernandez- Nebro A, et al
Chronic or recurent headache in patients with SLE : a case control study
Lupus 1999; 8(2): 151-6
40. Foster MH, et al

Lupus nephritis: update on pathogenesis and disease mechanisms

Semin Nephrol 1999 Mar; 19(2): 173-81
41. Hahn B.H. - Patogenesis of systemic lupus erythematosus in "Textbook of
Rheumatology" 5H Ed. Kelley, Hanis, Ruddy, Sledge (Eds)- W.B Saunders, 1997,
pag. 1015 - 1024
42. Lahita R.G. - Clinical presentation of systemic lupus erythematosus in "Text book of
Rheumatology" 5th Ed. Kelley,Hanis, Ruddy,Sledge (Eds) - W.B. Saunders, 1997,
pag. 1028 - 1037
43. Hahn B.H. - Management of systemic lupus erithematos in "Textbook of
Rheumatology" 5th Ed. Kelley,Hanis, Ruddy, Stedge (Eds - W.B. Saunders, 1997,
pag. 1040 - 1054
44. Asherson R.A, Cervera R - Antiphospholipide syndrom in " Textbook of
Rheumatology" 5th Ed. Kelley, Hanis, Ruddy, Sledge (Eds) - W. B. Saunders, 1997,
pag. 1057 - 1063
45. Gladman D.D., Urowitz M.B. - Systemic lupus erythematosus - Clinical Features Ch.
7.1.1. - 7.1.16 in "Rheumatology" - Klippel J.H., Dieppe P.A. (Eds). 2 nd Ed. Mosby
1998.
46. Edberg C.J., Salmon J.E., Kimberly R.P - Systemic lupus erythematosus
immunopathology in "Rheumatology" - Kllipel J. H., Dieppe P.A. (Eds). 2 nd Ed. Mosby
1998 Ch. 7.2.1 - 7.2.11
47. Harley J.B., Moser K.L. - Sistemic lupus erythematosus - Genetics of Lupus in "
Rheumatology" - Klippel J.H., Dieppe P.A. (Eds) . 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.3.1 - 3.5
48. Elkon K.B. - Autoantibodies in systemic lupus erythematosus in " Rheumatology" Klippel J.H.,Dieppe P.A. (Eds) 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.5.1 - 5.9
49. Crow M.K., Friedman S.m. - Systemic lupus erythematosus - Klippel J.H., Dieppe P.A.
(Eds). 2ndEd. Mosby 1998 Ch. 7.6.1 - 6.10
50. Klippel J.H. - Systemic lupus erythematosus - Management in "Rheumatology" Klippel J.H.,Dieppe P.A. (Eds). 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.7.1 - 7.7.
51. Ballow J.E. - Renal biopsy in systemic lupus erythematosus in "Rheumatology" Klippel J.H., Dieppe P.A. (Eds) 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.8.15 - 8.16
52. Lockshin M.D.- Nephritis in a pregnant lupus patient in " Rheumatology" - Klippel
J.H., Dieppe P.A. (Eds). 2nd Ed. Mosby 1998 Ch. 7.8.17 - 8.18

53. Habn B.H. - Systemic lupus erythematosus in " Harrison's principles of internal
Medicine" 13th Ed. Mc Graw Hill 1994 Pag. 1643 - 1648
54. Popescu Eugen, Ionescu Ruxandra - Lupusul eritematos sistemic n "Compendiu de
Reumatologie". Ed. Tehnica 1997 Pag. 170-190.
55. Alarcon GS, et al
Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups: III a comparison of
characteristics early in the natural history of the LUMINA cohort.
Lupus in Minority populations: Nature vs. Nurture.
Lupus. 1999;8(3): 197-209
56. Nagy L, et al
Acquired C1 inhibitor deficiency associated with systemic lupus erythematosus,
secondary antifosfolipid syndrome and IgM monoclonal paraproteinaemia.
57. Sabbadini MG, et al.
Central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus patients
without overt neuropsychiatric manifestations.
Lupus. 1999;8(1):11-9
58. AI-Jaraliah K,et al
Systemic lupus erythematosus in Kuwait - hospital based study.
Lupus 1998; 7(7): 434- 8
59. Galeazii M. et al
Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in 566 European patients with systemic
lupus erythematosus: prevalence, clinical associations and correlation with other
autoantibodies. European Concerted Action on the Immunogenetics of SLE.
Clin Exp Rheumatol. 1998 Sep-Oct; 16(5): 541-6
60. Xie SK, et al
Long term follow-up of patients with systemic lupus erythematosus.
J Dermatol. 1998 Jun;25(6):367-73

61. Tamura A,et al

Cardiac tamponade due to systemic lupus erythematosus in a 7-year-old boy with
selective IgG subclass deficiency
Eur J Pediatr.1998 Jun;157(6): 475-8
62. Alarcon GS, et al.
Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups: II. Features predictive of
disease activity early in its course. LUMUNA Study Group. Lupus in minority
populations, nature versus nurture.
Arthritis Rheum. 1998 Jul;41(7): 1173-80
63. Petrovic R, et al
Anticardiolipin antibodies and clinical spectrum of antiphosfolipid syndrome in
patients with systemic lupus erythematosus.
Vojnosanit Pregl. 1998 Mar-Apr; 55(2 Suppl):23-8
64. Tsao Bp, et al.
The genetic basis of systemic lupus erythematosus.
Proc Assoc Am Physicians. 1998 Mar-Apr;110(2): 113-7 Review.
65. Sfikakis PP, et al
Headache in systemic lupus erythematosus: a controlled study.
Br. J Rheumatol. 1998 Mar;37(3): 300-3
66. Lujan Galan M., et al
(Sistemic lupus erythematosus and pyeloureteral obstruction.
Description of a case).
Arch Esp Urol. 1998 Jan-Feb;51(1): 94-5. Spanich.