Formularea și prepararea emulsiilor utilizând

asocieri de emulgatori pe baza valorilor HLB

Emulsii complexe

Controlul calității emulsiilor farmaceutice

1. Introducere

Sisteme de eliberare a medicamentelor, cum ar fi nanosfere, microsfere, microemulsii, particule de

emulsie, sistemele de eliberare a medicamentelor autoemulsionante (SEDDS), lipozomii și miceliile
mixte au fost cercetate ca sisteme purtătoare potențiale pentru eliberarea și/sau direcționarea
medicamentelor către anumite locuri din organism. Printre aceste sisteme purtătoare, emulsiile au atras
întotdeauna un interes deosebit ca vehicol pentru medicamentele lipofile datorită biocompatibilității lor,
stabilității și ușurinței de fabricație la scară industrială. Conform IUPAC 1972, „O emulsie este o
dispersie de picături de un lichid în altul cu care este incomplet miscibil, în emulsii picăturile depășesc
adesea limitele coloizilor ca dimensiune.
Emulsiile simple sunt de tipul ulei în apă (L/H) atunci când faza uleioasă este dispersată în fază
apoasă continuă sau apă în ulei (H/L) atunci când faza apoasă este dispersată în faza uleioasă continuă,
emulsiile multiple sunt simbolizate ca H/L/H sau L/H/L, în funcție de faza uleioasă.
Termenul de emulsii este utilizat în domeniul farmaceutic începând din secolul al XVII-lea,
denumirea provenind din cuvintele latine „molgo-ere” = a mulge, făcându-se aluzie la aspectul lăptos
pe care îl are această formă. O fundamentare ştiinţifică a fost realizată doar în secolul XX, în anul 1910
Ostwald are prima abordare ştiinţifică a formei făcând distincţie între emulsiile U/A şi A/U.
Emulsiile sunt preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai puţin vâscoase, constituite dintr-un
sistem dispers, format din două faze lichide nemiscibile, realizat cu ajutorul unor emulgatori şi sunt
destinate administrării interne sau externe (F.R. X), una din faze este fin divizată în cealaltăî
  Faza dispersată care este divizată sub formă de picături mici ( faza internă sau faza
discontinuă)
 Faza externă sau mediu de dispersie
Fazele emulsiilor sunt lichide, cu proprietăţi diferite, la suprafaţa lor de contact se formează o
tensiune interfacială ce le împiedică dispersarea. Agitarea energică a unui astfel de sistem duce la
amestecarea temporară a celor două lichide. Alegerea emulgatorului are o mare impornță pentru
formularea și obținrerea unor emulsii stabile, mai eficientă fiinf alegerea a doi emulgatori.
Avantajele emulsiilor sunt legate de posibilitatea de rezolvare a unor probleme de formulare a
medicamentelor compuse din două lichide nemiscibile sau a unei substanţe active solubile într-un
lichid nemiscibil cu un al doilea.
Emulsiile de uz intern L/H, prin faza continuă apoasă, pot masca gustul neplăcut al unor uleiuri (de
parafină, de ricin, de peşte) sau vitamine, facilitând administrarea lor. S-a remarcat biodisponibilitatea
mărită a soluţiei uleioase formulate ca emulsie, faţă de absorbţia soluţiei uleioase ca atare.
Emulsiile parenterale cu substanţe energetice (uleiuri nutritive) sunt administrate i.v. la pacientii
incapabili de a ingera hrana în mod normal. În afara problemelor de sterilitate, apirogenitate, acestea
ridică problema dimensiunilor particulelor fazei grase, dispersate în mediul apos. Pentru a evita
trombozele, alte reacţii, faza grasă trebuie să fie dispersată în particule foarte fine, realizate printr-o
metodă adecvată de emulsionare.
Emulsiile L/H prezintă faza apoasă continuă, situaţie similară mediului intern al organismului, care
favorizează absorbţia principiilor active. Trecerea principiului activ către faza externă, în vederea
absorbţiei, depinde în mare măsură şi de mărimea particulelor sale. Cu cât particulele sunt mai mici,
dispersia mai fină, se realizează o suprafaţă mare de contact între faze, ceea ce permite o difuziune mai
rapidă prin suprafaţa oferită absorbţiei.
Metodele moderne de obţinere a emulsiilor se orientează către formularea microemulsiilor, în care
picăturile fazei dispersate ajung la dimensiunile chilomicronilor (0,05 µm). Astfel, la avantajul unei
absorbţii rapide se adaugă şi posibilitatea integrării directe a substanţelor grase în chilomicroni
(lipoproteina din plasma sanguină cu rolul de a transporta lipidele între diferite organe).
Emulsiile reprezintă o formă farmaceutică ce se aplică frecvent pe piele în scop terapeutic şi
cosmetic. Emulsiile de ambele tipuri L/H şi H/L sunt utilizate în cosmetică pentru calităţile conferite de
conţinutul în apă şi ulei. Dezavantajul major al emulsiilor îl constituie instabilitatea fizică, ce se
caracterizează prin diverse stadii de separare a celor două faze.

2
2. Clasificarea emulsiilor

 Emulsii ulei în apă

Emulsiile farmaceutice constau de obicei din amestecuri de faza apoasa cu diverse uleiuri si ceruri.
Dacă picăturile de sunt dispersate în toată faza apoasă, emulsia este denumită ulei în apă (L/W).
Grăsimile sau uleiuri pentru administrare orală, fie ca medicamente în sine sau ca vehicule pentru
medicamentele solubile, sunt întotdeauna formulate ca ulei în apă (L/W). Nu sunt grase și sunt ușor de
îndepărtat de pe suprafața pielii și sunt utilizate extern pentru a oferi efect de răcire și intern pentru a
masca și gustul amar al uleiului. Medicamente solubile în apă sunt eliberate mai repede din emulsia
L/H.
 Emulsii apă în ulei
Sistem în care apa este dispersată sub formă de picături în faza continuă de ulei este denumită
emulsie apă-în-ulei (H/L). Emulsiile apă-în-ulei vor au efect ocluziv prin hidratarea stratului cornos și
inhibarea evaporării secrețiilor ecrine, având un efect asupra absorbției medicamentelor din emulsii
H/L.
Emulsia H/L este, de asemenea, utilă pentru curățarea pielii de ulei deși textura grasă nu este
întotdeauna acceptabilă din punct de vedere cosmetic. Emulsille H/L sunt grase și nu pot fi spălate cu
apă și sunt utilizate extern pentru împiedică evaporarea umidității de la suprafața piele (de ex. crema
rece). Medicamentele solubile în ulei sunt mai rapide eliberat din emulsia H/L. Acestea sunt preferate
pentru formulări destinate utilizării externe, cum ar fi emulsia cremă.
 Emulsii multiple
Emulsiile multiple sunt sisteme complexe polidispersate în care există simultan atât emulsie ulei-în-
apă, cât și apă-în-ulei, care sunt stabilizate de agenți tensioactivi lipofili și respectiv hidrofili. Raportul
dintre acești agenți tensioactivi este important în obținerea unor emulsii multiple stabile.
Emulsiile multiple sunt numite și emulsii de emulsii sau emulsii duble sau triple, deoarece faza
internă în sine conține particule dispersate, care sunt miscibile cu faza continuă. Acestea sunt denumite
și sistem de membrană lichidă deoarece cele două faze miscibile sunt separate de o fază nemiscibilă
(membrană lichidă) care acționează ca o peliculă subțire semi-permeabilă prin care dizolvatul trebuie
să difuzeze pentru a trece de la o fază la alta .
Printre emulsiile multiple de tip apă-în-ulei-în-apă (H/O/H) și ulei-în-apă-inoil (L/H/L), prima are
domenii mai largi de aplicare și, prin urmare, au fost studiate în mare măsură. detaliu. Deoarece
medicamentele solubile în apă sunt închise într-o fază interioară de apă de emulsie H/L/H, aceste

3
emulsii pot fi utilizate ca vehicole pentru medicamente solubile în apă pentru livrarea cu eliberare
susținută. În plus, emulsiile H/L/H au multe avantaje față de emulsiile H/L și au vâscozitate scăzută
datorită fazei apoase externe, ceea ce le face ușor de manevrat și utilizat, în special în formulare
parenterală ca sistem de administrare a medicamentelor .
 Microemulsii
Microemulsiile sunt sisteme formate din apă, ulei și surfactant, care constituie un singur izotrop
optic
și soluție lichidă stabilă termodinamic. O modalitatea simplă de a formula o microemulsie a fost
descrisă de Hoar și Schulman. Există două tipuri demicroemulsii, una este L/H și a doua este H/L.
Pentru prepararea microemulsiei L/H, începem cu emulsie fără emulsie folosind un surfactant cu număr
scăzut de echilibru hidrofililipofil (HLB), o soluție apoasă cu un număr mare de HLB, surfactantul se
adaugă în timp ce se agită, se produce o fază „gel” și se adaugă în continuare soluție de surfactant, o
inversare în emulsie L/H.
Pentru microemulsie H/L, se începe cu o emulsie cu L/H stabilizată cu un surfactant ionic sau
neionic. Această emulsie este titrată cu un co-surfactant și emulsia trece printr-o fază de gel, după care
se adăugă un co-surfactant având ca rezultat producerea de H/L microemulsie. Cu toate acestea, un
dezavantaj al microemulsiei este posibilitatea perturbării structurii cristaline a strat cornos.

3. Balanța hidrofil-lipofilă

Griffin (1954) a introdus un sistem foarte util pentru clasificarea surfactanților pe baza solubilității
lor
în apă. Valorile numerice din acest sistem sunt numite echilibru hidrofilo-lipofil (HLB) care denotă
afinitatea relativă a surfactantului pentru ulei și apă.Conform lui Alfred tipul de emulsie este în funcţie
de solubilitatea relativă a surfactanţilor, deci faza în care surfactantul este mai solubil se ridica la faza
continuă, acest fenomen esteuneori denumită „Regula lui Bancroft”.
Proprietăţile substanţelor tensioactive sunt strâns legate de structura moleculelor şi depind, în
special, de echilibrul care se stabileşte între grupările lipofile şi hidrofile ale moleculei respective.
Aceasta permite, într-o oarecare măsură, sesizarea domeniului de utilizare a fiecărui tensioactiv.
Balanţa hidrofil - lipofilă (Hydrophile - Lipophile Balance - HLB) este un sistem de clasificare a
tensidelor definit de M.C. Griffin. Valoarea HLB este în funcţie directă de importanţa părţii hidrofile a
moleculei: ¾ este maximă când predomină valoarea hidrofilă; ¾ este scăzută la molecule lipofile.

4
 O moleculă de substanţă tensioactivă care este hidrofilă 100% are valoarea HLB ipotetica 20. Scara
cifrică a valorilor HLB a fost stabilită între 1-40, cu punctul de echilibru, unde hidrofilia este egală cu
lipofilia, ca fiind 10. Valorile HLB până la 20 se referă la produşi neionogeni.
O valoare HLB peste 20 înseamnă că hidrofilia unui produs în comparaţie cu etalonul (cu valoarea
HLB egala cu 10) este mai mare. Fenomenul este caracteristic la unii tensioactivi anionici ca în cazul
laurilsulfalului de sodiu cu HLB egal cu 40. Substanţele cu valoare HLB inferioară cifrei 1 sau
superioară lui 50 sunt fie solubile în ulei, fie în apă. Valoarea HLB reflectă o serie de caractere ale
tensioactivului: solubilitatea în apă sau ulei, constanta dielectrică, tensiunea interfacială.
Unii agenți tensioactivi sunt utilizați ca antiseptice în preparate pentru piele, mucoase şi ca
dezinfectante pentru materialele chirurgicale. Tensioactivii cationici prezintă proprietăţi cheratolitice.
În general, substanţele tensioactive influenţează viteza şi durata efectului terapeutic, modificând viteza
de penetrare a substanţei active. În anumite cazuri, ele pot mari eficacitatea unui medicament, dar este
posibilă o reducere a efectului terapeutic.
Valoarea HLB a unei substanţe tensioactive poate fi stabilită experimental sau prin calcul.
Metodele experimentale de determinare a valorii HLB implică prepararea şi observarea unui număr
mare de emulsii test şi au la bază relaţiile existente între HLB şi constanta dielectrică, între HLB şi
căldura de hidratare a derivaţilor polietilenglicolici. Gorman a stabilit existenţa unei funcţii logaritmice
între HLB şi constanta dielectrică ε de tipul HLB = f(log ε )
Pe baza valorilor experimentale obţinute se alcătuieşte un grafic, iar prin extrapolare se determină
valoarea HLB. Metodele experimentale de determinare a HLB necesită un timp apreciabil, motiv
pentru care se preferă determinarea valorii HLB prin calcul, ţinând cont de numărul grupelor polare sau
lipofile conţinute în molecula tensioactivului respectiv.

4. Metode de preparare ale emulsiile

F.R. X recomandă dizolvarea emulgatorului în faza externă şi în aceasta se dispersează faza

internă, printr-o metodă adecvată; emulsia formată se completează cu faza externă la masa prevăzută
(m/m). În fiecare din cele două faze se pot dizolva una sau mai multe substanţe active.
În realizarea unei emulsii se pot folosi şi alte substanţă auxiliare (stabilizanţi, agenţi pentru
creşterea vâscozităţii, pentru corectarea gustului şi mirosului, conservanţi antimicrobieni).
Farmacopeea prevede ca vehicul emulsia uleioasă, de tip U/A, împreună cu modul de preparare.
 Metoda de preparare prin suspendare - metoda gumei uscate sau metoda continentală

5
 Se aplică la prepararea emulsiilor L/H când emulgatorul este guma arabică sau tragacanta. Aceşti
emulgatori hidrofili se suspendă prin triturare în faza uleioasă, se adaugă o mică parte din faza externă
şi se omogenizează prin triturare până când se obţine un fluid vâscos care se numeşte emulsie primară.
Se adaugă apoi restul apei sau al soluţiei apoase şi dacă este necesar se filtrează prin vată. Este necesar
să se respecte un anumit raport între cele trei componente ale emulsiei. F.R. X prevede utilizarea de 10
părţi ulei, 5 părţi gumă arabică dezenzimată, pulverizată, 7,5 părţi apă pentru formarea emulsiei
primare şi completarea cu apă la 100 g, treptat şi în porţiuni mici.
 Metoda de preparare prin dizolvare - metoda gumei umede sau metoda engleză
Este o metodă menţionată de F.R. X. Emulgatorul se dizolvă în faza externă a emulsiei şi în soluţia
obţinută se emulsionează faza internă. Pseudoemulgatorii se utilizează sub formă de mucilagii la
prepararea emulsiilor L/H. În emulsiile H/L, emulgatorul (colesterolul, lanolina etc.) se dizolvă în faza
uleioasă, după care apa sau soluţiile apoase se emulsionează, treptat şi sub agitare.
 Metoda de preparare prin formarea emulgatorului în timpul emulsionării sau metoda
săpunului nativ
Constă în amestecarea celor două faze nemiscibile care, în urma unei reacţii chimice dintre
componentele celor două faze, formează agentul emulsiv ce determină tipul emulsiei ca şi stabilizarea
acesteia. Metoda este aplicată aproape exclusiv la prepararea linimentelor-emulsii, când emulgatorul
este un săpun de amoniu în cazul linimentului amoniacal şi un săpun de calciu în cazul linimentului
oleocalcar. Aceste săpunuri rezultă în urma neutralizării acizilor graşi liberi din faza uleioasă, în
prezenţa soluţiei de amoniac, respectiv a soluţiei de hidroxid de calciu, care reprezintă faza apoasă.
 Metoda solventului comun
Constă în dizolvarea fazei interne şi a emulgatorului într-un solvent comun ambelor componente.
Soluţia obţinută se emulsionează apoi în faza externă. Condiţia care se cere este ca solventul comun
celor două componente să fie miscibil cu faza externă. Astfel, pentru prepararea unei emulsii de creozot
sau terpineol, emulgatorul fiind lecitina, acestea se dizolvă în alcool şi soluţia alcoolică de creozot sau
terpineol şi lecitina se emulsionează prin agitare cu faza apoasă, rezultând o emulsie L/H. Metoda are o
aplicabilitate restrânsă, având în vedere condiţia formulată mai sus.
În farmacie, emulsiile pot fi preparate prin triturarea şi amestecare la mojar; se utilizează mojare cu
suprafaţă interioară nesmălţuită, poroasă, cu baza mai plată şi cu pistilul aplatizat, pentru a realiza o
suprafaţă mai mare de forfecare.

6
 Emulsii de calitate superioară se obţin cu ajutorul unor dispozitive de agitare mecanică, precum
agitatoarele prevăzute cu elice sau palete. Mixerele electrice dau emulsii stabile, dar este posibilă
încorporarea de aer în preparat, cu schimbarea consistenţei.

5. Condiţii de calitate şi controlul emulsiilor

Emulsiile trebuie să aibă un aspect lăptos şi omogen. Culoarea, mirosul şi gustul sunt caracteristice
componentelor. Diluate cu fază externă, în proporţie de 1:10, emulsiile trebuie să rămână omogene
(examinare cu lupa 4,5 x). Apariţia de mucegai, separările de fază sunt indicii ale dezorganizării
sistemului iar prezenţa mirosului rânced poate fi datorată degradării componentei uleioase.
 Mărimea picăturilor şi aspectul emulsiilor.
Picăturile dispersate într-o emulsie prezintă mărimi între 0,5 – 50 µm. Emulsiile fine, obţinute cu
aparatură mecanizată, au particule de 0,2 - 6 µm, cele grosiere, realizate în mojar, conţin globule de 5 -
10 µm. Aspectul emulsiilor variază după mărimea picăturilor, de la aspectul translucid în cazul
emulsiilor foarte fine şi picături sub 1 µm, la cele lăptoase, cu picături mai mari de 3 µm.
 Aspectul emulsiilor în funcţie de mărimea picăturilor.
Aspectul lăptos al emulsiilor se datorează indicilor de refracţie diferiţi ai celor două lichide care
formează emulsia. Aspectul lăptos, alb-albăstrui este dependent de creşterea gradului de dispersie a
fazei interne şi de natura emulgatorului.
Mărimea particulelor şi gradul de dispersie se stabilesc prin metoda microscopică, folosind
microscoape de înaltă performanţă (microscop cu ocular, microscop electronic). Un alt procedeu de
măsurare şi numărare a particulelor se realizează cu ajutorul numărătorului electronic - contorul
Coulter
 Caracteristici reologice ale emulsiilor.
Emulsiile cu o proporţie mare de fază externă vor avea vâscozitatea acestui mediu. Creşterea
procentului de fază interna determină şi creşterea vâscozităţii până la consistenţa unei creme. Deşi
teoretic volumul fazei interne poate fi de 74,02%, în realitate globulele pot fi de diferite mărimi, se pot
deforma şi realizează concentraţii de 95 - 99% faza dispersată.
Vâscozitatea emulsiilor depinde de vâscozitatea fazei externe atât prin vâscozitatea lichidului, cât şi
prin prezenţa agenţilor de îngroşare, ca substanţele lipofile pentru emulsia H/L şi coloizii hidrofili
pentru stabilizarea emulsiilor L/H. Emulgatorul, prin concentraţia şi mecanismul de acţiune, realizează
filme, pelicule elastice, care se adsorb pe suprafaţa globulelor fazei interne, influenţând vâscozitatea

7
finală a emulsiei. În general, cu cât divizarea globulelor se efectuează la un grad avansat de dispersie,
cu atât mai uşor va creşte vâscozitatea
 Comportarea la curgere a emulsiilor
Este determinată de vâscozitatea acestora, emulsiile diluate sub 5% fază internă se comportă ca
lichide newtoniene. Proprietăţile de curgere ale emulsiilor sunt determinate de cele două lichide
nemiscibile şi prezenţa emulgatorului, care realizează, la majoritatea emulsiilor, o curgere
nenewtoniană (pseudoplastică; plastica etc.).
Cunoaşterea acestor caracteristici este importantă pentru aprecierea calităţii emulsiilor de la
preparare, în timpul păstrării şi până la momentul administrării. Astfel, emulsiile de uz intern trebuie să
prezinte o capacitate de curgere necesară prelevării dozelor. Emulsiile parenterale trebuie sa aibă un
grad avansat de diviziune a picăturilor fazei dispersate, dar şi o vâscozitate care să permită trecerea prin
acul de seringă. Emulsiile de uz extern sunt caracterizate reologic printr-o capacitate de întindere care
trebuie să se păstreze nemodificată pe toată perioada de aplicare.
Modificarea caracteristicilor reologice ale diverselor tipuri de emulsii este consecinţa unor
fenomene de instabilitate fizică, chimică sau microbiologică a preparatelor.
Determinarea vâscozităţii şi a reologiei emulsiilor se face cu ajutorul vâscozimetrului Höpler sau a
vâscozimetrului rotaţional. Reogramele obţinute permit caracterizarea emulsiilor în funcţie de
proprietăţile reologice, ca fluide plastice, pseudoplastice, tixotrope.
 Stabilirea tipului de emulsie.
Procedeul prin diluare (Briggs) caracterizează comportarea emulsiei la diluare, o emulsie se poate
dilua numai la adăugarea lichidului care constituie faza externă.
Emulsia de tip L/H se amestecă în mod spontan cu apa, cea de tip H/L se amestecă spontan cu
uleiul. O picătură de emulsie de tip necunoscut, la atingere cu o picătură de apă, se amestecă, ceea ce
înseamnă emulsie de tip L/H. Dacă se amestecă cu picătura de ulei, faza externă a emulsiei este
uleioasă, deci emulsie de tip H/L.
Procedeul cu indicatori se bazează pe utilizarea unor indicatori cu dizolvare preferenţială într-una
din fazele emulsiei. La adăugarea unei soluţii de albastru de metilen unei emulsii de tip necunoscut,
apariţia coloraţiei albastre omogene indică preponderenţa mediului apos, deci a unei emulsii de tip L/H.
Similar, un colorant hidrofob - Sudan III - va colora în roşu omogen faza externă a emulsiei de tip H/L.
Combinat cu microscopul ocular, gradat în micrometri.
 Determinarea stabilităţii emulsiilor.

8
 Stabilitatea unei emulsii poate fi apreciată la preparare şi după o anumită perioadă de timp. Se
introduce emulsia întrun cilindru gradat şi se urmăreşte evoluţia în timp a sistemului. Se observă la
intervale regulate de timp apariţia fenomenului de sedimentare, cremare, coalescenţă sau separarea
fazelor
 Floculare
Este asocierea particulelor mici de emulsie care se formează un agregat mare care este redispersabil
la agitare, este un proces reversibil în care picăturile rămân intacte. Flocularea este considerată
precursorul coalescenței. Aceasta apare deoarece prezența surfactantului în exces în faza continuă a
unei emulsii poate duce la floculare de picături de emulsie, picăturile de surfactant în exces apar din
cauza așa-numitului „efect de epuizare”. Mecanismul de epuizare poate fi explicat ca un sistem care
conține surfactant în exces sub formă de micelii, când în emulsia dispersată picăturile se apropie unele
de altele la distanțe mai apropiate decât cele diametrul micelilor surfactantului, segregarea miceliilor
din spaţiul interparticule care apare deoarecea pierderii entropiei configuraționale a micelilor. Acest
fenomenul are ca rezultat o forță de atracție între picături din cauza scăderii presiunii osmotice în
regiunea dintre picături și, în consecință, apare flocularea picăturilor.
 Cremarea
Este fenomenul în care faza dispersată se separă, formând un strat în partea de sus a fazei continuă.
Este de remarcat faptul că la cremă, faza dispersată rămâne în stare de globule pentru a putea fi
redispersat la agitare. Cremarea poate fi minimizată dacă vâscozitatea fazei continue este crescută .
Rata de cremare este determinată de legea lui Stoke după cum urmează:
D ²( ρs−ρo)
V=
8η
unde:
V=viteza în cm/s,
D= diametrul particulelor de fazei dispersate în cm,
ρs = cea dispersată densitatea de fază,
ρo= densitatea fazei continuă,
η= vâscozitatea în fazei continuă și
g= accelerația gravitațională
 Coalescența
Apare atunci când bariera mecanică sau electrică este insuficientă pentru a preveni formarea
progresivă de picături mai mari .

9
 Newman (1914) și Schulman și Cockbain (1940) au concluzionat experimental că emulsiile H/L se
formează numai atunci când filmul de agent de emulsionare în interfața este neîncărcată și rigidă ca
urmare a complexității de formare. Ei au fost de părere că o emulsie H/L nu poate fi stabilizat
împotriva floculării prin încărcare pe faza dispersată a picăturilor de apă, deoarece o electrică stratul
difuz nu poate fi format deoarece uleiul fiind un neionizantmediu.
Un potențial de suprafață considerabil mai mare de 25 mv nu este suficient pentru a stabiliza
picăturile dispersate fază cu o rază ≥1 µ împotriva floculării, aceasta este din cauza vitezelor mari de
sedimentare.
 Determinarea valorii pH-ului.
Determinarea pH-ului este importantă pentru conservarea şi evitarea incompatibilităţilor. pH-ul se
măsoară direct sau după diluarea cu apă distilată, cu pH-metrul. Uneori, stabilitatea unei emulsii poate
fi ameliorată prin adaos de soluţii tampon.
 Masa totală pe recipient şi conţinutul în substanţa activă
Se stabilesc conform monografiilor din farmacopei sau alte normative de control al calităţii.
 Conservarea emulsiilor
Emulsiile pot suferi modificări de culoare, gust, miros, reologice datorită influenţei luminii,
variaţiilor de temperatură, a contaminării cu bacterii, fungi. Se recomandă folosirea de substanţe
conservante: acid benzoic, benzoat de sodiu, esterii acidului parahidroxibenzoic.
Concentraţia conservantului poate scădea în timp prin difuziunea acestuia în faza uleioasă (funcţie
de coeficientul de partiţie apă-ulei al substanţei), prin absorbţia pe substanţele stabilizante (tween,
bentonită, macromolecule hidrofile) sau chiar pe materialul de ambalaj. În timp ce mediul apos este
prielnic dezvoltării microorganismelor, componenta uleioasă reprezintă elementul care favorizează
formarea peroxizilor datorită prezenţei dublelor legături nesaturate ale moleculelor acizilor graşi.
Autooxidarea fazei uleioase este favorizată de oxigenul din aer şi de prezenţa apei. Substanţele
antioxidante utilizate pentru faza grasă sunt: butilhidroxianisolul, tocoferolul, butilhidroxitoluenul în
concentraţii 0,001 - 0,1g%.
F.R. X prevede conservarea emulsiilor în recipiente bine închise, la temperatura de 8-15°C.
Emulsiile se eliberează în flacoane cu o capacitate mai mare decât conţinutul şi pe eticheta recipientelor
se menţionează: „A se agita înainte de administrare!”.

6. Aplicații farmaceutice ale emulsiilor

10
 Atât macroemulsiile, cât și microemulsiile sunt în general sunt studiate ca vehicole pentru
medicamente hidrofile și lipofile. Principalul avantaj al unor astfel de sisteme este că măresc
solubilitatea și biodisponibilitatea medicamentele terapeutice precum și capacitatea de a favoriza
transportul local al medicamentelor hidrofile. Emulsiile complexe, în special emulsiile H/L/H sunt
utilizate pentru eliberare controlată și susținută de medicamente. Emulsiiile complexe sunt folosite ca
alternativă la lipozomi ca sistem de livrare.
Microemulsiile sunt amestec izotrop de ulei, apă și surfactant adesea cu cosurfactant. Pentru acestea
s-a demonstrat că se pot forma microemulsii spontan și sunt stabile termodinamic. De asemenea,
acestea îmbunătățesc solubilizarea și biodisponibilitatea medicamentului, și, pe de altă parte, acţionează
ca un sistem de eliberare potențial de medicamente pentru că se pot integrarea game largi de molecule
de medicament. Emulsiile O/W și W/O/W sunt în general folosite pentru cale intravenoasă. Se folosesc
emulsii lipidice pentru nutriţia parenterală, administrarea de medicamente intravenoase şi ca purtători
de oxigen. Emulsiile au fost folosite pentru timp de mai multe isecole pentru tratarea afecțiunilor
locale de piele.
Principalul avantaj al utilizării emulsiilor topice este de a evita mediul gastrointestinal și efectul
primului pasaj hepatic. Emulsiile sunt, de asemenea, disponibile pentru administrarea orală. Sunt
utilizate în principal pentru alimentația enterică sau preparate laxative pe lângă aplicațiile menționate
mai sus, emulsiile poa fi de asemenea utilizate, pentru a stabiliza medicamente care sunt susceptibile la
hidroliză, pentru medicamente cu eliberare controlată, pentru reducerea iritației locale sau toxicității,
sau pentru eliberarea țintită a medicamentelor către diverse organe care poate avea un efect
farmacologic crescut.

7. Emulsii complexe

Emulsiile multiple sunt sisteme complexe polidispersate în care există simultan o emulsie atât ulei
în apă, cât și emulsie apă în ulei, care sunt stabilizate de agenți tensioactivi lipofili și respectiv hidrofili.
Raportul dintre acești agenți tensioactivi este important în obținerea unor emulsii multiple stabile.
Printre emulsiile multiple de tip apă-în-ulei-în-apă (H/L/H și ulei-în-apă-în-ulei (L/H/L), prima are
domenii mai largi de aplicare și, prin urmare, sunt studiate în mare detaliu.
Mecanismele și/sau rata favorabile de eliberare a medicamentului, comportarea in vivo a emulsiilor
multiple le fac un vehicol versatil. Au gamă largă de aplicații în administrarea controlată sau susținută

11
a medicamentelor, livrarea țintită, mascarea gustului, îmbunătățirea biodisponibilității, imobilizarea
enzimelor.
Emulsiile multiple au fost, de asemenea, utilizate ca etapă intermediară în procesul de
microîncapsulare și sunt sistemele care au un interes tot mai mare pentru administrarea orală,
distribuția medicamentelor hidrofile, care sunt instabile în tractul gastrointestinal, cum ar fi proteinele
și peptidele.
Deși, emulsiile multiple sunt relativ complexe de formulat, voluminoase și predispuse la diferite căi
de degradare fizică, totuși există anumite avantaje ale acestor care le fac un sistem de administrare a
medicamentelor provocator. Emulsiile multiple au oportunități excelente și interesante pentru
eliberarea lentă sau controlată a compusului activ încoporat, alte avantaje includ:
• Un grad remarcabil de biocompatibilitate
• Biodegradabilitate completă și lipsa produselor toxice rezultate din degradarea vehicolului.
• Evitarea oricăror răspunsuri imune nedorite împotriva medicamentului încapsulat.
• Medicamentele hidrofile, precum și cele hidrofobe pot fi încorporate în emulsiile multiple.
• Protejarea compusului activ încorporat, de inactivarea de către factorii endogeni.
• Scăderea remarcabilă a fluctuației concentrației la starea de echilibru în comparație cu metoda
convențională de administrare a medicamentelor, care este un avantaj comun pentru majoritatea noilor
sisteme de administrare a medicamentelor.
• Creștere considerabilă a intervalelor de dozare a medicamentelor cu concentrația medicamentului în
fereastra terapeutică pentru un timp relativ mai lung.
• Posibilitatea de direcționare a medicamentului către sistemul reticuloendotelial (RES) și alte organe.
• Poate fi folosit în mascarea gustului de droguri amar.

7.1. Aplicațiile farmaceutice ale emulsiilor complexe

În ultimii 20 de ani, a existat o revoluție în tehnologia emulsiilor, aceste sisteme au fost investigate
pentru mai multe procese industriale și ca sisteme de livrare a medicamentelor. Emulsiile multiple apă-
în-ulei-în-apă (H/L/H) au mai multe aplicații potențiale în produse farmaceutice, tehnologia
alimentară , știința separării și în cosmetică Diferitele aplicații farmaceutice includ imobilizarea
enzimelor, substitutul globulelor roșii, livrarea transdermică, îmbunătățirea biodisponibilității,
mascarea gustului, țintirea medicamentelor, administrarea prelungită a medicamentelor .
 Eliberarea prelungită/controlată a medicamentelor

12
 Emulsiile multiple (H/L/H) au fost studiate pentru eliberarea controlată/prelungită a
medicamentelor. Potențialul utilizării emulsiei multiple cu eliberare controlată a fost deja descris de
mai mulți producători și sunt disponibile o serie de lucrări de cercetare. Au fost testate diferite
categorii de medicamente pentru distribuția controlată cu timpi de înjumătățire foarte scurt. Emulsiile
complexe eliberează medicamente în mod susținut, deoarece medicamentele sunt încorporate în faza
interioară apoasă a emulsiilor multiple H/L/H, care este separată de faza de ulei de mijloc, iar
medicamentul trebuie să fie împărțit prin membrana de ulei pentru eliberare, ceea ce duce la livrare
controlată a medicamentului. În administrarea parenterală, emulsiile multiple acționează ca rezervoare
ale medicamentului în sânge și își eliberează conținutul în mod controlat.
 Ca substitut de oxigen
O emulsie multiplă stabilă de hemoglobină (Hb)-în-ulei-în-apă (Hb/L/H) a fost preparată pentru a
simula proprietățile globulelor roșii (RBC). Emulsiile multiple servesc drept membrană lichidă prin
care gazele resporatorii (oxigenul și dioxidul de carbon) sunt schimbate cu hemoglobina încorporată în
faza apoasă interioară. Prin urmare, această abordare poate fi utilizată în continuare în viitor pentru
derivații de sânge.
 Sistemul de eliberare a medicamentelor țintit
Specificitatea locului este o condiție foarte importantă pentru orice prreparat farmaceutic.
Abordarea ideală pentru un sistem de eliberare a medicamentelor este de a elibera medicamentul numai
la țesutul/organul bolnav și nu afectarea altor țesuturi nebolnave (direcționarea medicamentelor).
obținerea este un concept important, care minimizează efectele adverse ale medicamentelor prin
concentrarea specifică a medicamentului în țesutul bolnav.
Mai multe sisteme de microparticule au fost utilizate pentru țintirea medicamentelor. Este de interes
deosebit pentru medicamentele citotoxice (agent anti-cancer) din cauza toxicității ridicate pentru țesutul
nebolnat. Sistemul de emulsii multiple a fost, de asemenea, pregătit pentru mai mulți agenți citotoxici,
care vizează diferite tumori. Aceștia pot fi utilizați ca purtători limfotropi pentru țintirea
medicamentelor. Comportamentul in vivo a emulsiilor multiple implică absorbția acestora de către
sistemul reticuloendotelial (RES), concentrând astfel aceste vase uleioase în sistemul limfatic și
ganglionii limfatici. Acestea au un potențial imens pentru direcționarea limfatică, alte organe (ficat,
creier etc.) au fost, de asemenea, vizate.
 Mascarea gustului
Au fost studiate mai multe emulsii pentru potențialul de mascare a gustului al medicamentelor
amare. Medicamentele amare solubile în apă au fost încorporate în faza apoasă interioară a emulsiei

13
multiple H/L/H, care este înconjurată de un strat de ulei și duce la mascarea gustului medicamentelor
amare. Au fost folosite mai multe uleiuri biocompatibile/comestibile pentru a masca gustul și pentru a
îmbunătăți potențialul de mascare. Mascarea gustului amar al clorpromazinei a fost realizată prin
emulsii multiple. Clorochina, agentul antimalaric, este un medicament amar cunoscut și poate fi folosit
ca medicament model pentru mascarea gustului, emulsiile multiple au mascat în mod semnificativ
gustul amar al clorochinei.
 Tratament/Detoxifiere cu supradozaj cu medicamente
Emulsiile multiple nu au fost mult investigate pentru tratamentul supradozajului. Pentru prima dată,
membrana lichidă a fost propusă pentru tratamentul supradozajului cu medicamente în 1978. Acest
sistem ar putea fi utilizat pentru tratamentul supradozajului cu medicamente acide (barbiturice). Când
emulsia este administrată pe cale orală, pH-ul acid al stomacului devine fază apoasă externă, unde
barbituricul există în principal sub formă neionizată, care s-ar transfera cu ușurință prin faza uleioasă în
faza apoasă interioară prin gradientul de concentrație. Tamponul de bază în fază interioară ionizează
barbituricul și împiedică transportul lui înapoi. Astfel, captarea excesului de medicament în emulsii
multiple tratează supradozajul. În cazul supradozajului cu sulfat de chinină emulsiile multiple au fost
folosite pentru detoxifierea sângelui .
 Imobilizarea enzimatică
În ultimii ani, emulsiile multiple au devenit un nou instrument în domeniul biotehnologiei pentru
imobilizarea diferitelor enzime, proteine, aminoacizi. S-a realizat și conversia enzimatică a
substraturilor foarte lipofile, insolubile în apă, cum ar fi steroizii utilizând emulsiile multiple
 În cosmetică,
Emulsiile sunt cei mai utili agenți în cosmetice și articole de toaletă, unde majoritatea formulărilor
se bazează pe bază de emulsie de tip H/L sau H/L. Mai multe formulări precum cremă de protecție
solară, cremă de mâini, creme de ras, parfumuri. au fost preparate în scopuri nutritive, hidratante și de
protecție în știința cosmetică, pe baza unui sistem de emulsii multiple. Agenții tensioactivi neionici
pentru piele sunt utilizați pentru prepararea mai multor emulsii utilizate în cosmetică. Emusiile multiple
care conțin imunoglobulină din lapte s-au dovedit a fi protectoare împotriva enzimelor acide (pH 2,0),
alcaline (pH 12,0) și protează. Emulsia multiplă stabilă pe termen lung a fost propusă pentru aplicații
cosmetice .

8. Concluzii

14
 Emulsiile sunt preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai puţin vâscoase, constituite dintr-un
sistem dispers, format din două faze lichide nemiscibile, realizat cu ajutorul unor emulgatori şi sunt
destinate administrării interne sau externe (F.R. X), una din faze este fin divizată în cealaltă.
Avantajele emulsiilor sunt legate de posibilitatea de rezolvare a unor probleme de formulare a
medicamentelor compuse din două lichide nemiscibile sau a unei substanţe active solubile într-un
lichid nemiscibil cu un al doilea.
Proprietăţile substanţelor tensioactive sunt strâns legate de structura moleculelor şi depind, în
special, de echilibrul care se stabileşte între grupările lipofile şi hidrofile ale moleculei respective.
Aceasta permite, într-o oarecare măsură, sesizarea domeniului de utilizare a fiecărui tensioactiv.
Emulsiile multiple sunt sisteme complexe polidispersate în care există simultan atât ulei în apă, cât
și emulsie apă în ulei, care sunt stabilizate de agenți tensioactivi lipofili și respectiv hidrofili. Raportul
dintre acești agenți tensioactivi este important în obținerea unor emulsii multiple stabile. Printre
emulsiile multiple de tip apă-în-ulei-în-apă (H/L/H și ulei-în-apă-în-ulei (L/H/L), prima are domenii
mai largi de aplicare și, prin urmare, sunt studiate în mare detaliu.
În ultimii 20 de ani, a existat o revoluție în tehnologia emulsiilor și aceste sisteme au fost
investigate pentru mai multe procese industriale și ca sisteme de livrare a medicamentelor. Emulsiile
multiple apă-în-ulei-în-apă (H/L/H) au mai multe aplicații potențiale în produse farmaceutice,
tehnologia alimentară , știința separării și în cosmetică.
În concluzie, emulsiile multiple au apărut ca un sistem de livrare care este simplu, relativ mai ieftin,
stabil, susceptibil de livrare controlată, țintire și o propunere viabilă din punct de vedere comercial
Metodele moderne de obţinere a emulsiilor se orientează către formularea microemulsiilor, în care
picăturile fazei dispersate ajung la dimensiunile chilomicronilor (0,05 µm). Astfel, la avantajul unei
absorbţii rapide se adaugă şi posibilitatea integrării directe a substanţelor grase în chilomicroni
(lipoproteina din plasma sanguină cu rolul de a transporta lipidele între diferite organe).
Emulsiile au atras întotdeauna un interes deosebit ca vehicol pentru medicamentele lipofile datorită
biocompatibilității lor, stabilității și ușurinței de fabricație la scară industrială

Referinte bibliografice:

1.Tehnologie farmaceutică, Editura Polirom, Iași, Vol. 1 ediția IV, 2017; Tehnologie farmaceutică,
Editura Polirom, Iași, Vol. 2 ediția II, 2017; Tehnologie farmaceutică, Editura Polirom, Iași, Vol. 3

15
ediția II, 2017. Autori: Popovici Iuliana, Lupulieasa Dumitru, UMF Grigore T. Popa Iași, UMF Carol
Davila București.
2. *** Farmacopeea Română, Ed. X-a, Ed. Medicală, București, 1993; Farmacopeea Română, Ed. X-a,
Supliment 2004, Ed. Medicală, București, 2004.
3. European Pharmacopoeia, ed.10 online
5. Tehnologie farmaceutică / Laura Graţiela Vicaş. – Oradea: Editura Universităţii din Oradea, 2006,
Editura Universităţii din Oradea este acreditată de CNCSIS
6. Basics of pharmaceutical emulsions: A review Barkat Ali Khan*1 , Naveed Akhtar1 , Haji
Muhammad Shoaib Khan1 , Khalid Waseem1 , Tariq Mahmood1 , Akhtar Rasul1 , Muhammad Iqbal1
and Haroon Khan2 1Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy and Alternative Medicine, The
Islamia University of Bahawalpur, Pakistan.
7. Multiple Emulsions: An Overview Azhar Yaqoob Khan*, Sushama Talegaonkar, Zeenat Iqbal,
Farhan Jalees Ahmed and Roop Krishan Khar *Department of Pharmaceutical Medicine, Faculty of
Pharmacy, Jamia Hamdard, New Delhi 110062, India; Department of Pharmaceutics, Faculty of
Pharmacy, Jamia Hamdard, New Delhi 110062, India
8. Dash, A., Singh, S. and Tolman, J. (2014). Pharmaceutics: Basic Principles and Application to
Pharmacy Practice. USA: Elsevier Inc.
9. Mahato, R. and Narang, A. (2018). Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery (3rd   ed.).New
York: Taylor & Francis Group, LLC.
10. Sarker, D. (2013). Pharmaceutical Emulsions: A Drug Developer’s Toolbag. UK: John Wiley &
Sons, Ltd.

16