1 DISPERSII MICROETEROGENE Numeroase forme farmaceutice sunt prezentate ca sisteme disperse bi- sau polifazice, n care particulele dispersate

grosier au un diametru mai mare dect 1m. Dispersiile grosiere sunt formate din cel puin dou faze: faza dispersat (substana medicamentoas); faza dispersant (mediul de dispersie, vehicul sau excipient);

sau mai multe faze (polifaze). Aceste dispersii se prepar prin dispersarea (divizarea) unei substane insolubile ntr-un lichid, gaz sau solid. In functie de marimea particulelor se clasific: dispersii grosiere microscopice (microeterogene), cu mrimea particulelor cuprins ntre 500 nm 100 m dispersii grosiere macroscopice (macroeterogene), cu mrimea particulelor cuprins ntre 100 m 1mm.

Sistemele dispersate grosier sunt n principal instabile. Dispersiile bi sau polifazice sunt frecvent utilizate pentru prepararea de forme farmaceutice: orale: suspensii, emulsii; dermice: emulsii, suspensii, linimente, spume, aerosoli, unguente; pe mucoase: emulsii, sispensii, aerosoli, unguente, supozitoare, clisme; parenterale: emulsii i.v., suspensii i.m; emulsii duble i multiple, cu trei faze notate cu L/H/L sau H/L/H; sisteme de trei faze, cu formarea de picturi multiple.

EMULSIILE (EMULIONES) FRX prevede: Emulsiile sunt preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai putin vascoase, constituite dintr-un sistem dispers, format din doua faze lichide nemiscibile, realizat cu ajutorul unor emulgatori si destinate administrarii interne sau externe. Emulsiile pot fi de doua tipuri: - emulsii ulei in apa (U/A); - emulsii apa in ulei (A/U). Pentru administrarea interna se foloesc numai emulsii ulei in apa U/A. Emulsiile in compozitia carora intra sapunuri sau alte substante cu actiune emolienta, analgezica sau revulsiva si care sunt destinate aplicarii pe piele se numesc linimente. Preparare: Emulgatorul se dizolva in faza externa, si in aceasta se disperseaza, printr-o metoda adecvata, faza interna; emulsia formata se completeaza cu faza externa pana la masa prevazuta (m/m). In fiecare din cele doua faze se pot dizolva una sau mai multe substante active.

2 La preparare se pot folosi si substante auxiliare (de ex. stabilizanti, agenti pentru cresterea vascozitatii, conervanti antimicrobieni potriviti). Emulsiile destinate administrarii interne pot contine agenti pentru corectarea gustului si a mirosului. Daca in prescriptia medicala se prevede ca vehicul emulsia uleioasa, aceasta se prepara prin triturarea la mojar a 10 parti ulei de floarea-soarelui cu 5 parti guma arabica dezenzimata pulverizata si 7,5 parti apa. Dupa formarea emulsiei primare se adauga treptat si in portii mici apa pana la 100 parti. Descriere: Emulsiile au aspect laptos si omogen. Culoarea, mirosul si gustul sunt caracteristice componentelor. Diluate cu faza externa, in proportie de 1:10, emusiile trebuie sa ramana omogene. Conservare: in recipiente bine inchise, la 8-15 grade C. Observatie Pe etichetele recipientlor care contin emulsii trebuie sa se mentioneze: A se agita inainte de administrare.

1. Definiii i generaliti Conform definiei clasice, emulsiile sunt sisteme disperse eterogene, fluide, constituite din dou faze lichide nemiscibile : faza dispersat, care este mrunit (divizat) sub form de picturi mici, numit i faz intern sau faz discontinu; cele mai multe emulsii convenionale au particulele cu diametrul cuprins ntre 0,5-100 m; faza dispersant, faza extern, continu, numit i mediu de dispersie.

Obinerea unei emulsii stabile se realizeaz prin adugarea n sistem a celui de-al treilea component, numit emulgator sau agent de emulsionare. Cele dou faze nemiscibile sunt: faza apoas, numit modern hidrofil, notat abreviat cu H (vechea abreviere A); faza uleioas, respectiv lipofil, abreviat L (vechea abreviere U). n general, n funcie de raportul dintre cele dou faze, emulsiile pot fi de dou tipuri: emulsii ap n ulei, notate abreviat cu H/L (vechea abreviere A/U), n care apa este dispersat n ulei, ce constituie faza extern; emulsii de ulei n ap, abreviat L/H (vechea abreviere U/A),n care uleiul este dispersat n ap, ce constituie faza extern. n funcie de mrimea particulelor dispersate, distingem urmtoarele cinci tipuri: macroemulsii, emulsii opace, cel mai cunoscut tip cu particule >400 nm (0,4 mm), uor vizibile la microscop; sunt emulsiile clasice; microemulsii, dispersii omogene de lichid n lichid, transparente, care conin cantiti foarte mici de ulei, ap i surfactani ,cu mrimea particulelor cuprins ntre 10-80 nm, deci <100 nm (0,1 mm), fiind considerate o stare intermediar ntre dispersiile micelare i emulsii; ele mai sunt numite i emulsii micelare.;

3 miniemulsii, dispersii de lichid n lichid, alb-albstrui, cu mrimea particulelor ntre primul i al doilea tip:100-400 nm (0,1-0,4 mm); emulsii duble i multiple, numite i emulsii de emulsii n care particulele dispersate sunt ele nsi emulsionate, fiind de tipul: H/L/H sau L/H/L.

La aceste patru tipuri se pot aduga i formele de transport la int, vectorii de a doua generaie, cunoscui sub denumirea de: lipozomi FR X definete emulsiile ca: preparate farmaceutice lichide mai mult sau mai puin viscoase, constituite dintr-un sistem dispers, format din dou faze lichide nemiscibile realizat cu ajutorul unor emulgatori i destinate administrrii interne sau externe (EMULSIONES).Mrimea particulelor fazei interne variaz ntre 0,5-100 m. n FR X supl. 2004 i Eur. Pharm. 5th 2005, emulsiile i suspensiile sunt ncadrate mpreun cu soluiile n grupa de preparate lichide perorale (Praeparationes liquidate peroraliae), cu definiia: Preparatele lichide pentru uz oral sunt uzual soluii, emulsii sau suspensii, care conin una sau mai multe substane active ,intr-un vehicul corespunzator.Anumite preparate pentru uz oral sunt constituite din substante active lichide utilizate ca atare (lichide orale). Unele emulsii administrate pe piele se numesc linimente (fr. liniment, de la lat. lino, -ere = a unge cu ceva). Linimentele de tip emulsie sunt forme farmaceutice lichide, cu aspect lptos, care se administreaz sub form de fricii sau aplicaii pe piele. n compoziia acestora intr spunuri sau alte substane cu aciune: emolient, revulsiv, stimulent sau analgezic. Linimentele pot fi emulsii de tipul L/H (linimentul amoniacal) sau H/L (linimentul de calciu): faza lipofil este format de obicei din: uleiuri vegetale, grsimi animale, uleiuri volatile; faza hidrofil: soluii apoase alcaline, alcool, substane hidrosolubile; emulgatorul se formeaz de obicei n timpul preparrii emulsiei, la cald, n urma reaciei dintre acizii grai liberi din uleiuri i componentele alcaline ale fazei apoase. Pe lng aceste forme de emulsii, lichide au fost realizate i forme solide ca: emulgate sau emulsii uscate, emulsii concentrate de tipul L/H, care au ca emulgatori: lapte degresat pulverizat, albumine vegetale; prin amestecarea cu apa, sub agitare ex tempore se obtin emulsii lichide. emulsii adsorbite uscate, o nou form farmaceutic cu eliberare modificat (ntrziat) a unor substane medicamentoase, utiliznd dioxidul de siliciu (silicea); produsul obinut are un aspect pulverulent, cu mrimea particulelor cuprins ntre 50-3.000 m. Pentru a facilita administrarea, pulberea se comprim sau se introduce n capsule operculate.

Avantajele emulsiilor: - emulsiile de uz intern (U/A), prin faza continua apoasa, pot masca gustul neplacut al uleiurilor (de ricin, parafina) sau al vitaminelor, inlesnind administrarea lor. S-a remarcat biodisponibilitatea marita a solutiilor uleioase formulate ca emulsii; - emulsiile parenterale cu substante energetice sunt administrate i.v. la pacientii incapabili de a ingera hrana in mod normal;

4 - emulsiile U/A prezinta faza apoasa continua, situatie similara mediului intern al organismului fapt ce favorizeaza absorbtia principiilor active. Trecerea principiului activ catre faza externa depinde in mare masura si de marimea particulelor sale.; cu cat particulele sunt mai mici, dispersia este mai fina, se realizeaza o suprafata mare de contact, ceea ce permite o difuziune mai rapida prin suprafata oferita absorbtiei. - emulsiile reprezinta o forma farmaceutica ce se aplica frecvent pe piele in scop terapeutic si cosmetic.; - emulsiile de ambele tipuri, U/A si A/U, sunt utilizate in cosmetica pentru calitatile conferite de continutul in apa si ulei., formularea ca emulsie elimin unele probleme de solubilitate limitat i nemiscibilitate. Dezavantajele emulsiilor: n unele cazuri, preparare dificil i procese tehnologice de fabricare speciale, dar i emulgatori adecvai; 2.Clasificare Emulsiile pot fi clasificate: n funcie de origine n: emulsii naturale: laptele, sucurile latescente (latexuri) emulsii preformate n plante, emulsii din seminele unor plante oleaginoase (dovleac, migdale, arahide); la care emulsionarea are loc datorit prezenei unor emulgatori n aceste semine; emulsii artificiale sau emulsii uleioase, obinute prin emulsionarea uleiurilor cu ajutorul emulgatorilor; n funcie de tipul emulsiei, determinat de polaritatea fazelor: emulsii de tipul L/H, n care faza dispersat intern este un lichid nepolar, lipofil (L): ulei vegetal sau mineral i faza dispersant, extern este hidrofil (H), numite i emulsii directe emulsii de tipul H/L, numite i emulsii inverse. -emulsii triple de tipul H/L/H sau L/H/L, obinute dintr-o faz hidrofil, dispersat n interiorul unor picturi de ulei, ele nsele dispersate ntr-o faz hidrofil. n funcie de concentraia fazei dispersate: emulsii diluate, la care faza intern este 0,1% v/v; stabilitate fizic mai mic dect a formelor lichide, sufer fenomene de: coalescen, cremare, separare a fazelor, inversarea tipului de emulsie; stabilitate chimic redus, datorit autooxidrii fazei lipofile; ceea ce impune asociere de stabilizani antioxidani lipofili; stabilitate microbiologic asigurat prin asociere de conservani antimicrobieni (n faza hidrofil).

5 emulsii concentrate: monodisperse i polidisperse; emulsii de concentraie nalt, n care picturile sunt deformate i devin poliedrice, fiind separate prin filmul creat de mediul de dispersie; acestea sunt numite i emulsii semisolide viscoase (creme sau mai corect unguente-emulsii), emulsii solide sau uscate, numite emulgate, de tip L/H, pentru administrare oral, ex tempore, prin diluare cu ap sau alt lichid asemntor; emulsii adsorbite, uscate, pulverulente care sunt comprimate sau sunt introduse n capsule gelatinoase. in funcie de calea de administrare:

Emulsiile se pot administra, practic, pe toate cile: -emulsii orale sau de uz intern, de tipul L/H; -emulsii administrate pe piele:dermatologice,linimente,cosmetice,de tip L/H sau H/L; -emulsii administrate pe mucoase: rinofarigiene, otice, oftalmice, rectale, vaginale; -emulsii parentale: injecii i.m., L/H i H/L depot; perfuzii i.v., numai L/H. in funcie de rolul i aciunea farmacologic: -emulsii medicamentoase, pentru administrare pe cale oral, pe mucoase, dermatologice i parenterale; -emulsii cosmetice - cu rol emolient, fotoprotector, de ntreinere, demachiante etc.

3.Formularea emulsiilor Pentru formularea unei emulsii sunt necesare trei elemente de baz: faza hidrofil; faza lipofil i emulgatorul. Se mai asociaza diverse componente ca: - substante medicamentoase; - agenti de stabilizare; - antioxidanti; - conservanti; - vascozifianti; - corectori de gust si miros; - coloranti.

6 Formularea emulsiilor are urmtoarele obiective principale: I. Emulsionarea celor dou faze lichide i stabilizarea emulsiei formate; II. Asigurarea stabilitii fizice, chimice i microbiologice a emulsiei n timp; III. Realizarea caracterelor subiective ale emulsiei; IV. Inocuitate, toleran i eficacitate terapeutic. I.Emulsionarea celor dou faze lichide i stabilizarea emulsiei formate Prepararea emulsiilor are loc in doua etape: un proces de dispersare, de divizare a fazei interne, n mediul de dispersie, printr-un mecanism de forfecare a celor dou faze nemiscibile, numit emulsionare cu formarea unui sistem fizic instabil din punct de vedere termodinamic; un proces de stabilizare, concomitent cu primul, realizat de emulgator prin diferite mecanisme.

Procesul de stabilizare a emulsiei formate Emulgatorul, sinonim cu agent de emulsie i stabilizator al emulsiei, este o substan auxiliar, amfifil, cu rol n stabilizarea sistemului dispers. Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc un emulgator: s prezinte activitate de suprafa i se reduce tensiunea interfaciale, deci s micoreze energia liber interfacial ; stabilizare termodinamic s se adsoarb uor n jurul picturilor de lichid dispersate, sub forma unui film condensat, neaderent, care s previn coalescena, deci s formeze o barier mecanic; s confere picturilor dispersate de lichid un potenial electric adecvat, n aa fel nct s duc la respingerea lor, deci s creeze o barier electric; s favorizeze obinerea unui grad de dispersie avansat; s creasc viscozitatea emulsiei (barier mecanic) contra cremrii sau sedimentrii; s fie eficient n concentraii mici; s nu prezinte gust, miros neplcut; s nu reacioneze cu componentele asociate n emulsie sau cu recipientele de condiionare primar; s nu aib aciune farmacologic proprie; s nu fie toxic; s fie stabil fa de agenii externi: lumin, temperatur, umiditate; s nu fac posibil inversarea fazelor emulsiei; s fie economic.

Casificarea emulgatorilor n funcie de origine: 1. emulgatori naturali: organici: guma arabic, tragacanta, pectine, minerali: betonite, veegum;

7 2. emulgatori de semisintez: metilceluloza, alginatul de sodiu, carboximetilceluloza sodic; 3. emulgatori sintetici: alcoolul polivinilic, polividona, derivaii de carboxivinil (carbopolii); n funcie de gradul de disociere electrolitic: 1. emulgatori ionogeni: a.anionici: spunurile alcaline, laurilsulfat de sodiu, b.cationici: sruri de amoniu cuaternar, c. amfoteri: lecitine; 2. emulgatori neionogeni: spanuri, tweenuri. n funcie de tipul de emulsie pe care l formeaz: emulgatori de tip L/H: metilceluloza, spunuri, laurilsulfat de sodiu; emulgatori de tip H/L: colesterolul;

n funcie de calea de administrare a emulsiilor: - emulgatori utilizai pentru calea oral (de uz intern); - emulgatori de uz parenteral; - emulgatori pentru emulsiile administrate pe piele; - emulgatori pentru emulsii administrate pe mucoase.

n funcie de capacitatea de emulsionare: - emulgatori primari sau adevrai: surfactani; -emulgatori secundari, pseudoemulgatori sau cvasiemulgatori: coloizi macromoleculari hidrofili; - emulgatori auxiliari: singuri nu formeaz o emulsie, ei au capacitatea de ngroare: alcoolul cetilic, acidul stearic, metilceluloza etc.; n funcie de modul de aciune (formarea i stabilizarea emulsiei): - emulgatori formatori de film monomolecular: surfactani, lecitine, colesterol; - emulgatori formatori de film multimolecular: coloizii macromoleculari hidrofili; - emulgatori formatori de pelicule solide: pulberi solide fin divizate, insolubile: bentonite, veegum, hidroxidul de magneziu.

Asigurarea stabilitii emulsiilor n timp Fenomene de instabilitate fizica:

8 Emulsia stabila se caracterizeaza prin mentinerea constanta a marimii particulelor fazei dispersate si distributia uniforma a particulelor mediului de dispersie. Marimea particulelor este diferita in procesul de formulare, apoi este mentinuta cu ajutorul agentilor tenisoactivi si a celor care maresc vascozitatea mediului. Fenomenele de instabilitate sunt fenomene spontane, determinate de agenti fizici, chimici si biologici. Numeroase substante reactioneaza cu emulgatorul determinand desfacerea emulsiei. Microorganismele pot contribui la descompunerea emulgatorilor de tip hidrati de carbon, care constituie mediul de cultura. 1)Cremarea sau ecremarea: este un fenomen de separare al emulsiei in doua straturi , dintre care unul este mai consistent in faza dispersata, denumit crema. Termenul de cremare provine prin analogie, de la stratul de crema a laptelui, faza ce contine mai multa faza dispersata decat laptele initial. Laptele este o emulsie naturala U/A. Fenomenul de cremare, cu separare ascendenta, este un fenomen de instabilitate mai putin grav decat ruperea emulsiei, deoarece cremarea reprezinta faza premergatoare distrugerii emulsiei, iar apropierea treptata a particulelor favorizeaza ruperea suprafetei si producerea coalescentei globulelor. Fenomenul poate fii intarziat prin reducerea marimii particulelor, marirea vascozitatii fazei continue, fara a influenta prea mult densitatea. Cremarea nu este o rupere definitiva a emulsiei, ci este o stare fizica reversibila; prin agitare puternica emulsia revine la forma initiala. 2)Sedimentarea: are loc in cazul emulsiilor a caror faza interna prezinta o densitate mai mare decat densitatea fazei externe, cu separarea fazelor cu directie descendenta. Procesul cremarii sau al sedimentarii poate fi redus prin formulari corecte ale emulsiilor. 3)Flocularea: este un proces care se produce lenti si consta in gruparea globulelor in agregate; la agitare globulele se desfac si emulsia redevine omogena. 4)Coalescenta: are loc ca o continuare a flocularii, cand picaturile se contopesc, si in final se produce o separare completa a celor doua faze. Viteza de separare a fazelor este dependenta de procesul flocularii si este caracteristica emulsiilor diluate. `5) Dezemulsionarea: reprezinta separarea completa a unei emulsii in fazele sale componente; este numita rupere sau desfacere. Prezinta ca faza intermediara cremarea, coalescenta, sedimentarea. 6)Invesarea fazelor: consta in schimbarea unor emulsii de tip U/A in emulsii de tip A/U, unde emulgatorul este un sapun monovalent. Prin asocierea cu un ion bivalent va rezulta un sapun monovalent; prin asocierea unui ion bivalent va rezulta un sapun corespunzator tip A/U.

Etapele modificrii stabilitii unei emulsii L/H(ST|NESCU V.-1983)a. cremare; b. i f. dezemulsionare; c. floculare; d. coalescen; e. sedimentare Etapele modificarii stabilitatii unei emulsii U/A sunt: a) cremarea; b) dezemulsionarea; c) flocularea; d) coalescenta; e) sedimentarea. Cea mai importanta caracteristica a emulsiilor este stabilitatea fizica reprezentata prin: aspect omogen, lipsa elementelor de coalescenta, cremare, sedimentare sau separare in faze componente. Stabilitatea antimicrobian Cele mai multe formule de emulsii conin asociate componente ca: proteine, carbohidrai, steroli i fosfatide, care sunt medii bune de dezvoltare a microorganismelor i fungilor. Contaminarea emulsiilor cu microorganisme i fungi poate afecta negativ proprietile fizicochimice i reologice ale produsului, avnd ca urmare: producerea de gaze; modificri de culoare, gust i miros; hidroliza grsimilor i uleiurilor; modificarea pH-ului fazei hidrofile; modificarea (scderea) viscozitii emulsiei i chiar spargerea emulsiei.

10 Realizarea caracterelor subiective Formularea emulsiilor de uz intern i extern (piele sau mucoase) are ca scop realizarea unor preparate cu caracteres subiective optime, care se refer la: aspect; gust; miros; culoare.

Inocuitate,toleranta,eficacitate terapeutica Caile de administrare a emulsiilor: - calea orala (U/A); - calea cutanata; - caile mucoaselor ( oculara, nazala, otica, buco-faringiana, rectala, vaginala); - caile parenterale: i.m. si i.v. In functie de calea de administrare si de scopul urmarit emulsiile pot fi utilizate in scop terapeutic sau cosmetic. Alegerea emulgatorilor se face dependent de tipul de emulsie si de calea de administrare. Stabilitatea chimica si microbiologica a ingredientelor dintr-o emulsie este asigurata prin antioxidanti, conservanti. Emulsiile parenterale U/A trebuie sa contina un tensioactiv netoxic, metabolizabil, care sa nu produca hemoliza si sa prezinte capacitatea de metabolizare a particulelor de ulei la dimensiunea de 1m. Dermopreparatele sub forma de emulsie sunt apreciate dupa capacitatea de intindere pe piele. Emulsia este urmarita pe toata perioada de conservare pentru a se putea stabili termenul de valabilitate al preparatului. 4. Materii prime In formularea i prepararea diferitelor tipuri de emulsii se utilizeaz urmtoarele materii prime: 4.1 Substane medicamentoase; 4.2 Substane auxiliare: faza hidrofil faza lipofil emulgatori; ageni de emulsionare auxiliari;

4.3 Adjuvani i aditivi: corectori de gust i miros: edulcorani i aromatizani antioxidani, umectani,

11 conservani antimicrobieni, ageni de parfumare (emulsii de uz extern), antispumani;

4.4 Materiale i recipiente de condiionare. 4.1 Substane medicamentoase Substanele medicamentoase sunt selectate n funcie de scopul terapeutic urmrit i de calea de administrare. Substana medicamentoas se dizolv preferenial n una din faze sau se suspend. Pentru uz intern se pot folosi substanele: antibiotice i antimicrobiene: cloramfenicol palmitat; sulfamide: sulfametaxozol; ca emulsie de tipul L/H pentru administrare oral cu o absorbie mai rapid i mai complet dect din suspensiile apoase; indoxolul dizolvat n faza lipofil a unei emulsii de tipul L/H are o biodisponibilitate mai mare ca o suspensie; diazepamul administrat ca emulsie n faza lipofil de trigliceride cu lan mediu este mult mai bine absorbit din tractul gastrointestinal; parafina lichid, uleiul de ricin, ca faz lipofil a unei emulsii de tipul L/H, au aciune laxativ i purgativ bun, fiind utilizate n constipaii; vitaminele liposolubile i grsimile nutritive, uleiul de ficat de pete sunt mai uor administrate la copii sub formula de emulsie L/H, aromatizat i edulcorat.

Pentru uz extern se utilizeaz diferite substane medicamentoase, care sunt mai bine absorbite din forma de emulsie dect din forma de soluie sau suspensie: antihistaminice; derivai cortizonici: fluocinolon acetonid; nicotinatul de metil; substane antimicrobiene.

4.2 Substane auxiliare Faza hidrofil Faza hidrofil poate fi format din lichide polare, de obicei, apa distilat, polioli: butilenglicol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli Se utilizeaz apa distilat sau demineralizat soluii medicamentoase, soluii extractive apoase, ape aromatice.

12 Glicerolul se utilizeaz intern i extern ca dizolvant pentru alcooli, polioli, zaharuri, sruri minerale i organice, oxizi metalici. Propilenglicolul are o capacitate de dizolvare superioar glicerinei este puin toxic. Se utilizeaz n emulsii de uz intern i extern.

Faza lipofil Aceasta are o serie de avantaje fa de faza hidrofil: viscozitate crescut, stabilitate mare i confer componentelor o stabilitate crescut la degradarea hidrolitic. Faza lipofil are aciune terapeutic i concentraia sa n produs este preponderent, de exemplu,uleiul de ricin, uleiul de ficat de pete, uleiul de arahide, parafina lichid, care se formuleaz ca emulsii de tipul L/H pentru administrare oral. Pentru uz intern se utilizeaz ca vehicule uleiurile vegetale: de susan, bumbac, de germeni de porumb, ulei de msline, de floarea-soarelui. Uleiul de floarea-soarelui se indic pentru prepararea emulsiilor, a colirelor-emulsii i a emulsiilor injectabile i perfuzabile. Este utilizat i ca substituent al uleiului de msline, de arahide i de migdale. Uleiul de msline i uleiul de migdale sunt nutritive i emoliente, fiind utilizate mai ales pentru prepararea de emulsii i creme cosmetice. Parafina lichid se utilizeaz n emulsii de uz intern, ca laxativ, n constipaie cronic, n special n prezena hemoroizilor i a durerilor anorectale. Utilizarea frecvent poate interfera cu absorbia vitaminelor liposolubile

Emulgatori Agenii de emulsionare vor fi prezentai n funcie de clasificarea dup modul de aciune, n cele trei grupe principale: . surfactani sintetici i semisintetici; . produi naturali i derivaii lor; . solide fin divizate. Surfactani sintetici i semisintetici a.Surfactani anionici (anionactivi) n soluie apoas, aceti surfactani disociaz formnd anionul ncrcat negativ, care este direct rspunztor de capacitatea de emulsionare. Spunurile de metale alcaline i de amoniu Emulgatorii principali din aceast grup sunt sruri de sodiu, potasiu i amoniu ale acizilor grai cu caten lung, precum acizii: lauric (C12), miristic (C14), palmitic (C16), stearic (C18) precum i nesaturai: acidul oleic: Spunurile metalelor bi- i trivalente Dei exist multe sruri diferite bi- i trivalente ale acizilor grai, cum sunt Al3+, Ca2+, Mg2+, care ar putea forma emulsii satisfctoare de tipul H/L, totui n practic se utilizeaz cel mai frecvent spunul de calciu. Acest emulgator se formeaz adesea in situ, n cursul preparrii emulsiei, prin reacia dintre un acid gras convenabil i hidroxidul de calciu (apa de var). De exemplu, acidul

13 oleic formeaz cu hidroxidul de calciu oleatul de calciu, care va stabiliza emulsia, numit i liniment de calciu. Spunurile de amine Amin organic , trietanolamina: N(CH2.CH2.OH)3 ,care cu acidul stearic, formeaz stearatul de trietanolamin. Acest emulgator se utilizeaz, de asemenea, pentru uz extern, fiind folosit n industria cosmetic.

Derivai sulfatai (derivai sulfurici), Cei mai cunoscui din aceast clas sunt: laurilsulfatul de sodiu: cetilsulfatul de sodiu: b) Surfactani cationici (cationactivi) Sunt compui ce conin n molecula lor un cation cu lan lung, ca srurile de amine sau N4+; se mai numesc spunuri cationice sau spunuri inverse.

Cel mai utilizat este bromura de cetiltrimetilamoniu (cetrimid, cetavlon): c) Surfactani neionici Molecula lor cuprinde grupri polare ca lanurile hidrocarbonate, saturate sau nesaturate, iar grupele polare sunt: glicoli, esteri, eteri, amine, acizi sulfonici, polioxietilenice. Sunt cei mai utilizai surfactani datorit avantajelor de a fi stabili, compatibili cu cele mai multe substane medicamentoase, solubili sau insolubili n ap, formnd emulsii de ambele tipuri H/L sau L/H. Esterii glicerinei i glicolului Esterii unor acizi grai cu glicerolul sau glicolul sunt utilizai ca emulgatori datorit naturii puternic hidrofobe i produc emulsii de tipul H/L, cnd sunt utilizai singuri. Esteri ai polietilenglicolilor Se utilizeaz ca emulgatori de tipul L/H. Polisorbaii se utilizeaz ca ageni de solubilizare a substanelor medicamentoase greu solubile n ap i ca ageni de emulsionare, de tip L/H. Alcoolii grai superiori sunt utilizai ca ageni de emulsionare auxiliari, deoarece singuri nu pot forma i stabiliza o emulsie. Valoarea lor const n faptul c prezint capacitatea de a funciona ca ageni de ngroare lipofili. Cei mai cunoscui sunt alcoolul cetilic i acidul stearic ( in amestec de acizi grai, n primul rnd, stearic i palmitic); sunt utilizai n emulsiile de tipul L/H i n creme (unguenteemulsii de tip L/H). Polietilenglicolii sunt derivai de sintez neionogeni, cunoscui i sub denumirea de macrogoli (Macrogola, FR X), foarte hidrofili; soluiile apoase au reacie neutr i prezint o slab aciune emulgatoare, de tipul L/H, fiind considerai ageni de emulsionare

14 auxiliari; ei acioneaz prin mrimea viscozitii fazei externe apoase i sunt buni stabilizani ai emulsiilor preparate cu un emulgator primar. Carbopolii

Rezinele de carbopol sunt polimeri de sintez, anionactivi, cu masa molecular mare, cu legturi reticulate, pe baz de acid acrilic, numii i polimeri de carboxivinil, cu formula general: d) Surfactani amfoteri sau amfifili Aceti produi posed dou sau mai multe grupri funcionale care pot s se ionizeze i s confere ntregii molecule caracterul de surfactant anionic sau cationic, n funcie de condiiile de mediu. Astfel, la un pH mic se ncarc cu sarcini pozitive, deci sunt cationici, iar la un pH mare se ncarc cu sarcini negative, avnd caracter anionic. Lecitinele, esteri ai acizilor fosfatidici.

Datorit toleranei bune i lipsei de toxicitate, lecitinele sunt frecvent utilizate pentru prepararea emulsiilor de lipide destinate perfuziilor i.v., numai de tipul L/H. Produi naturali i derivai Numeroi emulgatori tradiionali de origine natural utilizai pentru prepararea ex tempore a emulsiilor sunt: derivai din plante: gume, polizaharide ca: guma arabic, tragacanta, pectine, agar-agar (geloza); de origine animal proteine ca gelatina sau substane care conin steroli.

Aceti emulgatori, fiind solubili n ap, formeaz un film multimolecular n jurul picturilor fazei interne, ceea ce mpiedic coalescena i prin creterea viscozitii emulsiei (a fazei externe, n care o parte dintre macromolecule se umfl i se dizolv coloidal) a.Polizaharide Guma arabic Tragacanta Pectinele Alginatul de sodiu Agar-agarul sau geloza Carragheenanii

b) Saponinele sau saponozidele sunt substane de origine vegetal, de natur glicozidic, cu structur sterolic sau triterpenic, a cror soluii apoase, produc prin agitare o spum abundent i persistent; au n molecul grupri hidrofile i micoreaz tensiunea interfacial, acionnd ca emulagtori de tipul L/H. c) Produse animale Gelatina este o protein utilizat de foarte muli ani ca emulgator. Chitozanul

d) Polizaharide semisintetice

15 Cei mai utilizai derivai semisintetici sunt: metilceluloza, carboximetilceluloza sodic, hidroxipropilceluloza e) Substane naturale care conin steroli Pentru prepararea emulsiilor de uz extern se utilizeaz: - ceara de albine; - lanolina (grsimea de pe lna oilor); - alcoolii de ln; - colesterol i ali steroli. Ceara de albine, produs natural, neionigen, conine palmitat i cerolat de miricil, acizi grai liberi, alcooli liberi, fitosterin; acioneaz ca agent emulgator auxiliar i se asociaz n emulsii i creme cu borax sau trietanolamin, care neutralizeaz acizii grai liberi, formnd un spun emulgator mixt, de tipul H/L. Lanolina (prin colesterolul pe care l conine) ct i colesterolul sau ali steroli, ca alcoolii de ln se utilizeaz ca emulgatori de uz extern, de tipul H/L.

Emulgatorii care se orienteaza la interfata celor doua lichide si produc o reducere a tensiunii interfaciale, cu formarea unei pelicule in jurul particulelor fazei interne se numesc emulgatori adevarati sau propriu-zisi. In aceasta categorie sunt incluse substantele tensioactive. Emulgatorii care contribuie la marirea vascozitatii fazei externe se numesc pseudoemulgatori sau emulgatori secundari. Numeroase produse naturale actioneaza ca agent de vascozitate pentru solutiile apoase (guma arabica, tragacanta, agar-agar, derivati de celuloza, gelatina) sau uleioase (lecitina, ceara, lanolina). Natura si cantitatea emulgatorilor se stabileste in functie de natura fazelor, de natura substantelor medicamentoase, de modul de administrare si de tipul de emulsie care se prepara. Faza externa a unei emulsii va fi aceea in care emulgatorul este mai solubil sau altfel spus emulgatorul emulsioneaza faza in care nu se dizolva. 4.3 Adjuvani i aditivi Antioxidani Umectani Se utilizeaz: glicerol, propilenglicol, sorbitol, n concentraie n jur de 5%. Ageni antimicrobieni Antispumani Edulcorani, aromatizani, colorani Cele mai multe emulsii farmaceutice au aspect alb-lptos, plcut i rareori este necesar s se adauge un colorant. n emulsiile de uz intern se pot aduga aromatizani i edulcorani ca: ape aromatice, siropuri de fructe, zahr, zaharin, ciclamat de sodiu, sorbitol, glicerin, glucoz, esene artificiale

16 sau naturale de portocale, lmie, banane, kiwi, zmeur, ciree, ment, mere, scorioar care se asociaz cu un colorant adecvat. n emulsiile de uz extern se utilizeaz uleiuri volatile: de anason, eucalipt, levnic, gomenol, ment, trandafir sau aromatizani sintetici, la care se asociaz diferii colorani. Factori de penetraie 5. TEHNOLOGIA DE FABRICARE A EMULSIILOR 5.1. Metode de preparare a emulsiilor Realizarea unei emulsii stabile depinde de o serie de proprieti i factori: proprietile fizico-chimice ale celor 2 faze nemiscibile; selectarea unor emulgatori adecvai; metoda de preparare i ordinea de amestecare a componentelor; aparatura utilizat i energia mecanic necesar; temperatura la care are loc emulsionarea componentelor

O emulsie stabil din punct de vedere termodinamic conine picturile fazei interne cu diametru de 0,52,5 m. Pe lng factorii prezentai la formulare, o mare importan o prezint i ordinea de adugare a fazelor, n funcie de care deosebim 4 metode principale de preparare a emulsiilor: 1. adugarea fazei externe la faza intern; 2. adugarea fazei interne la faza extern; 3. amestecarea ambelor faze lichide nclzite; 4. adugarea alternativ a celor 2 faze lichide la emulgator. 1. Adugarea fazei externe la faza intern numit i: metoda continental metoda gumei uscate metoda de inversare a fazelor sau metoda prin suspendarea emulgatorului

Este una din primele metode utilizate pentru prepararea emulsiilor tip L/H; Const n: adugarea fazei hidrofile externe, continue n faza lipofil, intern n care s-a dispersat emulgatorul; iniial se formeaz o emulsie de tip invers: H/L, pentru c predomin faza lipofil; se adaug treptat faza hidrofil; se produce o inversare a tipului de emulsie n: L/H, prin: - dizolvarea emulgatorului hidrosolubil n ap (hidratare);

17 - umflarea emulgatorului i repartizarea lui n jurul fazei interne. Prepararea emulsiei are loc n dou faze: I. formarea emulsiei primare de tipul H/L, vscoas, care se recunoate dup un zgomot caracteristic; II. diluarea emulsiei primare cu ap i inversarea n tipul L/H, prin adugarea treptat a apei i agitare. Metoda de preparare este rapid, folosit n farmacie i nscris n FR X pentru prepararea emulsiei uleioase 10%, utilizat ca vehicul n preparate magistrale. Este oficializat de FR. 2. Adugarea fazei interne la faza extern numit i: metoda englez, perfecionat de americani; metoda gumei umede (moist gum); metoda de preparare prin dizolvarea emulgatorului n ap (formarea de mucilag).

n acest caz emulgatorul este dizolvat n faza extern, continu n funcie de emulgator: se pot prepara emulsii de ambele tipuri L/H =H/L I. n cazul unei emulsii L/H se va alege un emulgator hidrosolubil, coloizi macromoleculari hidrofili care se dizolv n ap i formeaz un mucilag (dispersie hidrofil)

Substanele active se vor dizolva preferenial n una din cele 2 faze s.m. hidrofile, n ap nainte de amestecarea lor. s.m. lipofile, n ulei

Amestecul lipofil (s.m. i faza lipofil) se adaug n mici poriuni i sub agitare n faza hidrofil ce conine i emulgatorul dizolvat. II. n cazul unei emulsii H/L se va alege un emulgator lipofil ex: colesterol, lanolin; care se dizolv la cald, n faza lipofil.

S.m. liposolubile se vor dizolva sau amesteca cu faza lipofil; Faza hidrofil se adaug lent i sub agitare n faza lipofil ce conine i emulgatorul dizolvat. Metoda este oficializat de FR. Se utilizeaz n industria de medicamente i n industria cosmetic, pentru prepararea ambelor tipuri de emulsii: L/H i H/L. 3. Amestecarea ambelor faze nclzite

18 numit i metoda de formare a emulgatorului n timpul emulsionrii sau metoda spunului nativ (in situ)

Se utilizeaz cnd faza lipofil conine materii semisolide sau solide ca: lanolin, cear, stearin, unt de cacao etc.; emulgator solid sau semisolid: colesterol, span-uri etc., care se dizolv la cald n faza lipofil.

Uleiul, mpreun cu cerurile, lanolina, emulgatorul lipofil se topesc pentru fluidificare (la 70C). S.m. hidrofile se dizolv la cald la o temperatur egal (70C) sau cu 3-5C mai mare ca a fazei lipofile. n cazul unei emulsii de tip H/L, se va aduga F.H. peste F.L. i invers. Metoda se utilizeaz pentru formarea ambelor tipuri de emulsii H/L =L/H n industria de medicamente i n industria cosmetic mai ales pentru: unguente-emulsii numite i creme: Procedeul se mai numete i metoda de preparare prin formarea emulgatorului n timpul emulsionrii sau metoda spunului nativ (in situ), deoarece utilizeaz un spun format, cu rol emulgator: linimentul amoniacal (spunul de amoniu) tip emulsie L/H; linimentul de calciu (oleat de calciu, spun insolubil) tip emulsie H/L

Caracteristici si controlul calitatii: Descriere: conform FR X emulsiile au aspect laptos si omogen. Culoarea mirosul si gustul sunt caracteristice componentelor. Diluate cu faza externa, in proportie de 1:10, emulsiile trebuie sa ramana omogene. Pastrarea: in farmacie, in recipiente bine inchise, la loc racoros (8-15 grade C). Pe eticheta recipientelor care contin emulsii trebuie sa se prevada: a se agita inainte de utilizare. EMULSIA ULEIOASA (Emulsio oleosa)

19

Rp. Ulei de floarea soarelui.......10 parti Guma arabica desenzimata..5 parti Apa distilata..qsad...100 parti Forma farmaceutica: emulsie de tipul U/A, preparat oficinal prevazut in monografia Emuliones pentru a ilustra tehnica de preparare a emulsiilor prin metoda gumei uscate. Consideratii de formulare: * uleiul de floarea soarelui este faza dispersata, interna sau discontinua si va fi divizat (emulsionat) sub forma de picaturi foarte fine; * apa distilata este faza dispersanta (mediu de dispersie), continua sau externa; * guma arabica este emulgatorul care face parte din categoria coloizilor hidrofili ce formeaza un film multimolecular, care rezista la contopirea picaturilor de ulei; scaderea tensiunii interfaciale nu este apreciabila; determina tipul de emulsie U/A. Prepararea: are loc in doua faze: Faza 1: uleiul de floarea soarelui se cantareste intr-un recipient uscat si se introduce intrun mojar uscat, se cantareste guma arabica si se introduce in mojar peste uleiul de floarea soarelui apoi se tritureaza suspensia pentru omogenizare. Se adauga 7,5g apa ( toata cantitatea odata) continuandu-se triturarea in acelasi sens pana la obtinerea unei paste vascoase cu aspect uniform si vascos; in acest moment se aude un sunet caracteritic, specific formarii emulsiei primare. Faza 2: se lasa in repaus emulsia primara timp de 2-3 minute dupa care se adauga treptat, sub agitare, restul de apa, pana la 100 de parti. Emulsia trebuie sa aiba aspect omogen, asemanator laptelui, de coloratie galbuie. Aspectul neomogen perlat, datorat prezentei picaturilor de ulei la suprafata, indica nereusita emulsiei, a carei cauza poate fi: - suprafata de forfecare si forta de forfecare insuficienta; - nerespectarea proportiilor componentelor la obtinerea emulsiei primare; - ustensile ude: mojar, pistil Emulsia uleioasa se mai poate prepara si prin aducerea amestecului constituit din ulei de floarea soarelui si apa necesara obtinerii emulsiei primare peste guma arabica si se tritureaza ca mai sus. Emulsia uleioasa nu este stabila, se altereaza repede putand fi invadata de microorganisme. Se recomanda adaugarea de agenti conservanti ( nipagin sau nipasol, benzoat de sodiu) care se dizolva in apa.

20 LINIMENTELE Linimentele de tip emulsie sunt preparate lichide, cu aspect laptos, administrate ca frictiuni sau aplicatii pe piele. In compozitia lor intra sapunuri sau alte substante cu actiune emolienta, analgezica sau revulsiva. Pot fi emulsii de tip U/A sau A/U. Sunt constituite din: - faza lipofila: uleiuri vegetale,grasimi, uleiuri volatile; - faza hidrofila: solutii apoase alcaline, alcool, substante hidrosolubile; - emulgator: se formeaza de obicei in timpul prepararii emulsiei, in urma reactiei dintre acizii grasi liberi din uleiuri si componentele alcaline ale fazelor apoase. Se prepara la nevoie. Se agita inainte de aplicare. FR X le include la monografia Emulsiones fara a mai oficializa exemple. LINIMENT AMONIACAL ( Linimentum ammonii): Rp: ulei de floarea soarelui..74g stearina..1g solutie de hidroxid de amoniu 25g Forma farmaceutica: emulsie de tipul U/A, liniment. Consideratii de formulare: * uleiul de floarea soarelui este un lichid limpede, de culoare galben aurie, cu miros slab caracteristic, insolubil in apa. Are indicele de aciditate cel mult 2. Desi este prescris in concentratie de 74% va fi inclus in faza interna ( discontinua) a emulsiei. * stearina este un amestec de acizi grasi superiori, constituit in principal din acid stearic si palmitic. Masa alba sau pulbere cristalina, onctuasa, alba sau slab galbuie, cu miros slab caracteristic, practic insolubila in apa. Are punctul de topire 56-70 grade C, dar cand este incalzita cu uleiul de flarea soarelui, stearina se dizolva in acesta chiar sub punctul de topire. Stearina participa la formarea emulgatorului, iar partea nereactionata contribuie la stabilitatea fizica a emulsiei prin marirea vascozitatii. Alte farmacopei prevad, in locul stearinei, utilizarea de acid oleic, pentru a rezulta o cantitate mai mare de emulgator (sapun). In acelasi scop se poate asocia sapun medicinal 0,1-1%, care se dizolva in amoniac. * solutia de hidroxid de amoniu constituie mediul de dispersie ( faza continua), a emulsiei. Este o solutie limpede, incolora, caustica, cu miros caracteristic intepator, sufocant. La aer, si mai repede prin incalzire, pierde amoniac gaz. * emulgatorul se formeaza in timpul prepararii (in situ) in urma reactiei de neutralizare dintre acizii grasi liberi din uleiul de floarea soarelui, acidul stearic si palmitic din stearina si hidroxidul de amoniu. Rezulta saruri de amoniu ale acizilor grasi (sapunuri monovalente) care formeaza emulsii U/A. Preparare: - acidul stearic si uleiul de floarea soarelui se incalzesc in baia de apa la aproximativ 70 grade C pane se obtine un lichid limpede; - solutia uleioasa se aduce intr-un recipient ce poate fi agitat si se lasa la temperatura camerei pentru racire;

21 - se adauga solutia de amoniac si se agita pana la emulsionare. Conditionare: in recipiente cu capacitatea mai mare decat continutul prescris, cu mentiunea a se agita inainte de utilizare. Pastrare: la loc racoros, ferit de lumina. Se prepara la nevoie. Caracteristici si controlul calitatii: emulsie vascoasa de culoare alb-galbuie, cu miros puternic de amoniac, omogena la agitare. Intrebuintari: in frictiuni locale cu actiune revulsiva in dureri musculare, nevralgice si reumatismale. In formula se poate asocia 5% camfor. LINIMENT OLEO-CALCAR ( Linimentum calcii) Rp.Ulei de in45g Lanolina anhidra5g Solutie de hidroxid de calciu 0,15%...............................50g Mai este cunoscut sub denumirea de liniment de apa de var. Forma farmaceutica: emulsie de tipul A/U, liniment. Consideratii de formulare: * uleiul de in este un lichid limpede, galben, cu miros caracteristic, cu gust slab perceptibil, sicativ. Are indicele de aciditate de cel mult 4, dat de acizii grasi nesaturati: linoleic, linolic si arahidonic. * lanolina anhidra este o masa vascoasa, de consistenta onctuasa, filanta, galbena, cu miros caracteristic. In stare topita este miscibila cu uleiuri vegetale. Prin colesterolul pe care il contine, lanolina, are rol emulgator si stabilizator de emulsii de tipul A/U. In locul lanolinei se poate folosi si ceara 1%, dar se obtin preparate vascoase. Uleiul de in si lanolina constituie faza lipofila. * solutia de hidroxid de calciu este o solutie limpede, incolora, fara miros, cu reactie alcalina; reprezinta faza hidrofila. *emulgatorul alaturi de lanolina este sapunul de calciu care se formeaza prin neutralizarea acizilor grasi liberi din uleiul de in cu hidroxidul de calciu, sapun insolubil, care determina formarea de emulsii de tipul A/U. In structura oleatului de calciu rezultat predomina gruparea hidrofoba, deci este solubil in ulei. Preparare: - uleiul de in si lanolina anhidra se incalzesc la 50 grade C pe baia de apa; - se adauga treptat solutia de hidroxid de calciu agitand puternic pentru emulsionare. Conditionare: flacoane cu capacitate mai mare decat continutul de liniment preparat. Se aplica eticheta cu mentiunea a se agita inainte de intrebuintare. Pastrare: la loc racoros ferit de lumina. Se prepara la nevoie. Caracteristici si controlul calitatii: emulsie vascoasa, cu consistenta de gel, alb- galbuie, cu miros caracteristic de ulei de in, omogena la agitare, stabila; apa nu separa din sistemul dispers. Intrbuintare: in tratamentul arsurilor, in dermite uscate avand actiune stimulatoare a epitelizarii, cicatrizanta ( gliceridele acizilor grasi nesaturati, linoleic, linolic, oleic din uleiul de in). In preparatele magistrale linimentul oleo-calcar este frecvent prescris alaturi de componente solubile in una din cele doua faze. Rp: mentol0.25g

22 anestezina...0,20g liniment oleo-calcar30g M.f. linimentum Rp: ihtiol.2,5g Liniment oleo-calcar50g M.f. linimentum Linimentul oleo-calcar se poate asocia si cu componente insolubile: oxid de zinc, talc.