Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
grosier au un diametru mai mare decât 1µm. Dispersiile grosiere sunt formate din cel puţin două faze:
• faza dispersată (substanţa medicamentoasă);
• faza dispersantă (mediul de dispersie, vehicul sau excipient);
• sau mai multe faze (polifaze).
Aceste dispersii se prepară prin dispersarea (divizarea) unei substanţe insolubile într-un lichid, gaz sau solid.
Dependent de marimea fazelor dispersate se clasifică:
dispersii grosiere microscopice (microeterogene), cu mărimea particulelor cuprinsă între 500 nm – 100 nm
dispersii grosiere macroscopice (macroeterogene), cu mărimea particulelor cuprinsă între 100 µm – 1mm.
Dispersiile bi – sau polifazice sunt frecvent utilizate pentru prepararea de forme farmaceutice:
• orale: suspensii, emulsii;
• dermice: emulsii, suspensii, linimente, spume, aerosoli, unguente;
• pe mucoase: emulsii, suspensii, aerosoli, unguente, supozitoare, clisme;
• parenterale: emulsii i.v., suspensii i.m;
• emulsii duble şi multiple, cu trei faze notate cu L/H/L sau H/L/H;
• sisteme de trei faze, cu formarea de picături multiple.
EMULSII
1. Definiţii şi generalităţi
Conform definiţei clasice, emulsiile sunt sisteme disperse eterogene, fluide, constituite din două faze lichide nemiscibile :
• faza dispersată, care este mărunţită (divizată) sub formă de picături mici, numită şi fază internă sau fază discontinuă;
cele mai multe emulsii convenţionale au particulele cu diametrul cuprins între 0,5-100 mm;
• faza dispersantă, faza externă, continuă, numită şi mediu de dispersie.
• Obţinerea unei emulsii stabile se realizează prin adăugarea în sistem a celui de-al treilea component, numit emulgator
sau agent de emulsionare.
• microemulsii, dispersii omogene de lichid în lichid, transparente, care conţin cantităţi foarte mici de ulei, apă
şi surfactanţi (în general, 15% surfactant pentru un amestec în părţi egale de ulei şi apă), cu mărimea
particulelor cuprinsã între 10-80 nm, deci <100 nm (0,1 mm), fiind considerate o stare intermediară între
dispersiile micelare şi emulsii; ele mai sunt numite şi emulsii micelare.;
• miniemulsii, dispersii de lichid în lichid, alb-albăstrui, cu mărimea particulelor între primul şi al doilea
tip:100-400 nm (0,1-0,4 mm);
• emulsii duble şi multiple, numite şi „emulsii de emulsii” în care particulele dispersate sunt ele însăşi
emulsionate, fiind de tipul: H/L/H sau L/H/L.
La aceste patru tipuri se pot adăuga şi formele de transport la ţintă, vectorii de a doua generaţie, cunoscuţi sub denumirea
de:
• lipozomi, vezicule sferice, a căror membrană este compusă dintr-un strat dublu de molecule de fosfolipide (de
exemplu, lecitină), în care compartimentul central este apos sau soluţii apoase. M. ROLAND consideră că, deşi
lipozomii nu constituie în sine emulsii, bifazice, ei se apropie de acestea prin structura lor triplă apă/membrană
fosfolipidică/apă; diametrul lor este cuprins între 25 nm la câţiva microni (3-10mm)
FR X defineşte emulsiile ca: preparate farmaceutice lichide mai mult sau mai puţin viscoase, constituite dintr-
un sistem dispers, format din două faze lichide nemiscibile realizat cu ajutorul unor emulgatori şi destinate
administrării interne sau externe (EMULSIONES).
Mărimea particulelor fazei interne variază între 0,5-100 µm.
În FR X supl. 2004 şi Eur. Pharm. 5th 2005, emulsiile şi suspensiile sunt încadrate împreună cu soluţiile în grupa
de preparate lichide perorale (Praeparationes liquidate peroraliae), cu definiţia:
“Preparatele lichide pentru uz oral sunt uzual soluţii, emulsii sau suspensii, care conţin una sau mai multe
substanţe active lichide utilizate ca atare (lichide orale)”.
Unele emulsii administrate pe piele se numesc liniment (fr. liniment, de la lat. lino, -ere = a unge cu ceva).
Linimentele de tip emulsie sunt forme farmaceutice lichide, cu aspect lăptos, care se administrează sub formă de
fricţii sau aplicaţii pe piele.
În compoziţia acestora intră săpunuri sau alte substanţe cu acţiune: emolientă, revulsivă, stimulentă sau analgezică.
Linimentele pot fi emulsii de tipul L/H (linimentul amoniacal) sau H/L (linimentul de calciu):
• faza lipofilă este formată de obicei din: uleiuri vegetale, grăsimi animale, uleiuri volatile;
• faza hidrofilă: soluţii apoase alcaline, alcool, substanţe hidrosolubile;
• emulgatorul se formează de obicei în timpul preparării emulsiei, la cald, în urma reacţiei dintre acizii graşi liberi din
uleiuri şi componentele alcaline ale fazei apoase.
Pe lângă aceste forme de emulsii, lichide au fost realizate şi forme solide ca:
• emulgate sau emulsii uscate, emulsii concentrate de tipul L/H, care au ca emulgatori: lapte degresat pulverizat,
albumine vegetale, zaharura de caseină.
Se obţin prin atomizarea emulsiilor; prin amestecarea cu apa, sub agitare „ex tempore” se obţin emulsii lichide.
• emulsii adsorbite uscate, o nouă formă farmaceutică cu eliberare modificată (întârziată) a unor substanţe
medicamentoase, utilizând dioxidul de siliciu (silicea); produsul obţinut are un aspect pulverulent, cu mărimea
particulelor cuprinsă între 50-3.000 µm. Pentru a facilita administrarea, pulberea se comprimă sau se introduce în
capsule operculate.
Avantajele emulsiilor:
Dezavantajele emulsiilor:
• în unele cazuri, preparare dificilă şi procese tehnologice de fabricare speciale, dar şi emulgatori adecvaţi;
• stabilitate fizică mai mică decât a formelor lichide, suferă fenomene de: coalescenţă, cremare, separare a fazelor,
inversarea tipului de emulsie;
• stabilitate chimică redusă, datorită autooxidării fazei lipofile; ceea ce impune asociere de stabilizanţi antioxidanţi
lipofili;
• stabilitate microbiologică asigurată prin asociere de conservanţi antimicrobieni (în faza hidrofilă).
Clasificare
Emulsiile pot fi clasificate:
• în funcţie de origine în:
o emulsii naturale: laptele, sucurile latescente (latexuri) emulsii preformate în plante, emulsii din seminţele unor
plante oleaginoase (dovleac, migdale, arahide); la care emulsionarea are loc datorită prezenţei unor emulgatori
în aceste seminţe;
o emulsii artificiale sau emulsii uleioase, obţinute prin emulsionarea uleiurilor cu ajutorul emulgatorilor;
o emulsii triple de tipul H/L/H sau L/H/L, obţinute dintr-o fază hidrofilă, dispersată în interiorul unor picături de
ulei, ele însele dispersate într-o fază hidrofilă (fig. 2 a şi b).
Fig. 2. Emulsii triple
a. emulsie de tip H/L/H; b. emulsie de tip L/H/L
- emulsii mixte sau multiple, cu mai multe faze numite şi emulsii polifazice, formate din patru sau cinci
faze alternative şi suprapuse;
• în funcţie de concentraţia fazei dispersate:
o emulsii diluate, la care faza internă este 0,1% v/v;
o emulsii concentrate: monodisperse şi polidisperse;
o emulsii de concentraţie înaltă, în care picăturile sunt deformate şi devin poliedrice, fiind separate prin filmul
creat de mediul de dispersie; acestea sunt numite şi emulsii semisolide viscoase (creme sau mai corect
unguente-emulsii), fig. 4c;
o emulsii solide sau uscate, numite emulgate, de tip L/H, pentru administrare orală, „ex tempore”, prin diluare
cu apă sau alt lichid asemănător;
o emulsii adsorbite, uscate, pulverulente care sunt comprimate sau sunt introduse în capsule gelatinoase.
Emulgatorul, sinonim cu agent de emulsie şi stabilizator al emulsiei, este o substanţă auxiliară, amfifilă, cu rol în
stabilizarea sistemului dispers.
Condiţiile pe care trebuie să le în deplinească un emulgator:
• să prezinte activitate de suprafaţă şi sa reduca tensiunea interfacialea, la valori sub 10 dyne/cm, deci să micşoreze
energia liberă interfacială, conservând o arie mare a suprafeţei interfaciale . stabilizare termodinamică
• să se adsoarbă uşor în jurul picăturilor de lichid dispersate, sub forma unui film condensat, neaderent, care să prevină
coalescenţa, deci să formeze o barieră mecanică;
• să confere picăturilor dispersate de lichid un potenţial electric adecvat, în aşa fel încât să ducă la respingerea lor, deci
să creeze o barieră electrică;
• să favorizeze obţinerea unui grad de dispersie avansat;
• să crească viscozitatea emulsiei (barieră mecanică) contra cremării sau sedimentării);
• să nu fie toxic;
• să fie economic.
Principalele proprietăţi de care formulatorul va ţine seama în stabilizarea emulsiei sunt următoarele:
• proprietăţile cinetice;
Fig. 13. Respingerea electrostatică a două picături de ulei încărcate electric negativ,
prin adsorbţia unui surfactant anionic
Proprietăţile dimensionale şi optice ale picăturilor fazei interne
Pentru ca o emulsie să fie stabilă, picăturile fazei interne trebuie să aibă o mărime apropiată, cuprinsă între 0,2-5 mm.
Cu cât picăturile fazei dispersate (interne) vor fi micronizate de la începutul preparării emulsiei, cu atât stabilitatea va
fi mai mare. Pentru aceasta diametrul picăturilor trebuie să fie redus la mărimi de ordinul micronilor (1-3 mm).
Gradul de dispersie a fazei interne depinde de metoda de divizare utilizată.
Gradul de dispersie reprezintă o proprietate dimensională cu importanţă practică mare; el furnizează indicaţii cu
privire la:
• . metoda de emulsionare propusă;
• . eficienţa emulgatorului selectat;
• . eficienţa aparaturii utilizate la preparare;
• . stabilitatea fizică a emulsiei.
Proprietăţile cinetice
Ca în toate sistemele disperse lichide şi în emulsii, picăturile fazei interne execută mişcări neregulate, în zig-zag,
cunoscute sub numele de mişcare browniană.
Mişcarea browniană are un efect negativ asupra stabilităţii emulsiilor, din cauza ciocnirii picăturilor are loc reunirea
acestora şi producerea coalescenţei, dacă ele nu au fost protejate de un film rezistent sau de un potenţial electrocinetic.
Casificarea emulgatorilor
• În funcţie de origine:
1. emulgatori naturali:
o organici: guma arabică, tragacanta, pectine,
o minerali: betonite, veegum;
2. emulgatori de semisinteză: metilceluloza, alginatul de sodiu,
carboximetilceluloza sodică;
3. emulgatori sintetici: alcoolul polivinilic, polividona, derivaţii de
carboxivinil (carbopolii);
• În funcţie de gradul de disociere electrolitică:
1. emulgatori ionogeni:
a.anionici: săpunurile alcaline, laurilsulfat de sodiu,
b.cationici: săruri de amoniu cuaternar,
c. amfoteri: lecitine;
2. emulgatori neionogeni: spanuri, tweenuri.
• În funcţie de tipul de emulsie pe care îl formează:
emulgatori de tip L/H: metilceluloza, săpunuri, laurilsulfat de sodiu;
emulgatori de tip H/L: colesterolul;
În formularea emulsiilor, pentru selectarea şi calcularea cantităţii de emulgator sau a amestecului de emulgatori, se
utilizează:
I. sistemul HLB;
II. valoarea TIF;
III. diagramele de faze ternare.
Fig. 16. Reprezentarea sugestiva a valorii HLB a emulgatorilor (ROLAND M. . 1989)
a. emulgatori lipofili, cu HLB 1-10; b. emulgatori hidrofili, cu HLB peste 10;
c. emulgatori cu HLB = 10
Valoarea temperaturii de inversare a fazelor(TIF)
Acest parametru reprezintă o caracteristică a sistemului emulsie-surfactant şi este temperatura la care emulsia se
inversează din tipul H/L în L/H şi invers.
Valoarea TIF este în general considerată temperatura la care proprietăţile hidrofile şi lipofile ale emulgatorului sunt în
echilibru, deci aceasta reprezintă o măsură a valorii HLB a emulgatorului şi de aceea se mai numeşte şi temperatură HLB,
fiecare emulgator având o temperatură optimă la care acţionează.
Diagrame de faze ternare
Raportul de concentraţie a fazelor dintr-o emulsie este un factor important pentru stabilitate.
Stabilitatea unei emulsii este cu atât mai mare cu cât faza internă este în cantitate mai mică decât faza externă sau cu
cât raportul fază internă/fază externă este mai mic decât 1.
O emulsie ideală se va forma când volumul maxim ocupat de faza internă este de 74%,
În general se consideră că emulsiile cele mai stabile au faza dispersată cuprinsă între 30-60%.
Între proporţiile 26 şi 74 fază dispersată, teoretic sunt posibile ambele tipuri de emulsie.
Sedimentarea picăturilor dispersate într-un lichid este guvernată de legea lui STOKES şi anume este direct
proporţională cu gravitaţia.
Sedimentarea va depinde de:
o raza la pătrat a picăturilor dispersate;
o diferenţa de densitate dintre cele două faze;
o şi va fi invers proporţională cu viscozitatea fazei externe
• În cazul emulsiilor de tipul L/H se adaugă faza lipofilă peste cea hidrofilă. Mulţi specialişti preferă procedeul
invers, adică adăugarea fazei hidrofile peste cea lipofilă. Iniţial se va forma o emulsie H/L, deoarece există o
cantitate de ulei mai mare, dar pe măsură ce se adaugă apa, vâscozitatea se măreşte până când se ajunge la
punctul de inversare a fazelor şi emulsia H/L trece în tipul L/H;
• pentru prepararea emulsiilor de tip invers H/L se procedează astfel: faza hidrofilă se adaugă lent, în mici
porţiuni şi sub agitare continuă, în faza lipofilă, ambele faze fiind încălzite la o temperatură de 50-70 °C.
Omogenizarea şi agitarea se continuă până la răcire, pentru a realiza o distribuţie cât mai bună a picăturilor
fazei interne în faza lipofilă.
Temperatura
În general, creşterea temperaturii reduce vîscozitatea sistemului şi măreşte mobilitatea picăturilor, iar aceşti doi
factori tind să întârzie emulsionarea şi să favorizeze coalescenţa.
Timpul de amestecare
S-a demonstrat că cele mai bune rezultate se obţin prin agitări intermitente, pentru ca emulgatorul să aibă timpul
necesar distribuirii între cele două faze şi să se adsoarbă la interfaţa apă-ulei, formând filmul interfacial.
De asemenea, timpul de amestecare depinde şi de viteza cu care cele două lichide nemiscibile sunt agitate.
Prezenţa electroliţilor
În general, concentraţiile mici de electroliţi au rol stabilizant asupra emulsiei, prin conferirea de sarcini electrice
picăturilor fazei interne.
În cazul în care în formulă sunt incluse cantităţi de electroliţi mari, de 10-15% se vor selecta emulgatorii neionici
pentru a preveni interacţiunile.
Asigurarea stabilităţii emulsiilor în timp
Stabilitatea fizică
Trei fenomene majore sunt asociate cu stabilitatea fizică a emulsiilor:
I. Dezemulsionarea
Separarea completă a unei emulsii în fazele sale componente este numită rupere, desfacere sau dezemulsionare
. adăugarea unei substanţe chimice;
. încărcătura microbiană schimbarea temperaturii;
. condiţii de depozitare neadecvate.
Dezemulsionarea, se produce în două etape:
• Flocularea reprezintă o agregare reversibilă a picăturilor fazei interne în “clusteri” de formă tridimensională.
• Coalescenţa reprezintă fenomenul de creştere, în care picăturile fazei interne ale unei emulsii tind să se
unească şi să formeze picături mari.
Unirea completă a picăturilor conduce în final la separarea celor două
faze nemiscibile.
Fig. 20. Reprezentarea schematică a diverselor stadii în coalescenţa a două picături de ulei din emulsia tip L/H (ROLAND
M. . 1989)
Stabilitatea chimică
Emulsiile, ca orice formă farmaceutică, conţin materii prime diverse: substanţe medicamentoase şi substanţe auxiliare
- faza hidrofilă, faza lipofilă şi emulgatorii, care pot suferi fenomene de degradare sub acţiunea oxigenului, catalizate de
lumină.
Emulgatorii pot fi precipitaţi şi prin adăugarea unor substanţe în care ei sunt insolubili.
Substanţe medicamentoase dispersate într-o emulsie sunt supuse la autooxidare sau oxidare, descompunându-se.
Stabilitatea antimicrobiană
Cele mai multe formule de emulsii conţin asociate componente ca: proteine, carbohidraţi, steroli şi fosfatide, care
sunt medii bune de dezvoltare a microorganismelor şi fungilor.
Contaminarea emulsiilor cu microorganisme şi fungi poate afecta negativ proprietăţile fizico-chimice şi reologice ale
produsului, având ca urmare:
• producerea de gaze;
• modificări de culoare, gust şi miros;
• hidroliza grăsimilor şi uleiurilor;
• modificarea pH-ului fazei hidrofile;
• modificarea (scăderea) viscozităţii emulsiei şi chiar
• spargerea emulsiei.
Realizarea caracterelor subiective
Formularea emulsiilor de uz intern şi extern (piele sau mucoase) are ca scop realizarea unor preparate cu caracteres
subiective optime, care se referă la:
• aspect;
• gust;
• miros;
• culoare.
Inocuitate,toleranta,eficacitate terapeutica