Dispersii liofobe (coloizi liofobi)

oSolutiile de coloizi liofobi sunt preparate farmaceutice constituite dintr-un

sistem dispers bifazic, sub formă de lichide opalescente, tulburi, incolore sau
colorate, destinate administrării pe cale orală sau pe piele şi mucoase; preparatele
care se administează parenteral sau pe mucoasa oculară trebuie să fie sterile.
oSistemul dispers bifazic este format din:

• faza dispersată: particule solide de substanţă medicamentoasă coloidală, liofobe;

• faza dispersantă sau mediul de dispersie hidrofil sau lipofil.

oColoizii hidrofobi sunt substanţe medicamentoase care prezintă atracţie

scăzută sau nulă faţă de apă; astfel sunt coloizii anorganici, ca derivaţii de argint
coloidal, hidroxidul de fier coloidal, aurul, mercurul, cuprul şi sulful, dispersate
coloidal în apă.
 Clasificare
Dispersiile de coloizi liofobi se pot clasifica în funcţie de:

 natura mediului de dispersie:

• soluri de coloizi hidrofobi (în apă);
• soluri de coloizi lipofobi (în ulei);

 natura coloidului:

• soluri de coloizi hidrofobi anorganici: sulf, aur, iod, clorura şi iodura de argint;
• soluri de coloizi liofobi anorganici, asociaţi cu coloizi hidrofili protectori: compuşii coloidali de
argint, bismut, sulf sunt stabilizaţi cu: gelatine, albumine, produşi de hidroliză parţială
(lizalbuminat de sodiu, protalbuminat de sodiu, colagen) sau cu: gume, pectine, polimeri sintetici;
sărurile de fier sunt protejate cu zahăr (rol peptizator) sau cu glicerol;
• soluri de coloizi liofobi organici: soluţiile coloidale ale unor alcaloizi: chinina şi cocaina;
• latexuri:

 naturale, de origine vegetală, de exemplu, suspensiile coloidale din particule de

cauciuc, stabilizate cu proteine;
 sintetice, obţinute din monomeri sintetici care sunt polimerizaţi în mediu apos în
prezenţă de catalizatori şi agenţi tensioactivi;
 artificiale sau pseudolatexuri, obţinute din polimeri care se dispersează în mediu apos
prin omogenizare la presiune înaltă.
  sarcina electrică a particulei în sistemul dispers:

• soluri de coloizi liofobi cu particule încărcate pozitiv: sulf, sulfuri, rezine, metale nobile;
• soluri de coloizi liofobi cu particule încărcate negativ: hidroxizii unor metale;

 forma farmaceutică:

• picături pentru nas; • soluţii coloidale pentru administrare orală;

• picături pentru ochi; • latexuri injectabile;
• soluţii coloidale rectale (clisme); • latexuri oftalmice;
• soluţii coloidale injectabile; • latexuri administrate pe piele.
 Căile de administrare
Se pot administra pe:
– calea orală;
– calea cutanată (piele);
– căile mucoaselor: oftalmică, nazală şi rectală;
– calea parenterală: i.v.

Formularea coloizilor liofobi

Stabilirea componentelor care intră în alcătuirea formulei:
• Asocierea componentelor va ţine seama în primul rând de forma farmaceutică şi calea de
administrare, cât şi de caracterele şi comportarea coloidului liofob în mediul de dispersie ales.
• În funcţie de natura coloidului liofob se aleg mediul de dispersie hidrofil sau lipofil, cât şi alte
substanţe auxiliare care asigură calitatea medicamentului: agenţi stabilizanţi, peptizanţi, conservanţi
antimicrobieni etc.
• Se alege procedeul de preparare adecvat, metoda de dispersare, aparatura, recipientele de
condiţionare primară şi ambalare, specifice formei farmaceutice, cât şi condiţiile de depozitare.

Formularea dispersiilor liofobe are următoarele obiective principale:

• dispersarea coloidală şi stabilizarea sistemului;
• asigurarea stabilităţii fizice, chimice şi microbiologice a dispersiei liofobe în timp;
• inocuitate, toleranţă, eficacitate terapeutică.
De asemenea, la fiecare formă farmaceutică se va ţine seama şi de factorii specifici acestora.
 Coloizii liofobi se obţin prin două procedee:

 metode de dispersare, care necesită mărunţirea (pulverizarea) particulelor mari în particule cu

dimensiuni coloidale:

• dispersare mecanică;
• dispersare cu ultrasunete;
• dispersare chimică (peptizare);
• dispersare electrică.

 metode de condensare sau agregare – implica:

 o reactie chimica cu formarea coloidului (ex. obtinerea sulfului coloidal din tiosulfat de sodiu si
acid clorhidric)
 schimbarea solventului
 1. Metode de dispersare

Acestea constau în mărunţirea, pulverizarea substanţei medicamentoase în

particule extrem de fine, cu proprietăţi coloidale.
Cele mai utilizate procedee sunt următoarele:

dispersare mecanică, prin:

• pulverizare în mojar, în cazul unor cantităţi mici de substanţă;

• cu ajutorul diferitelor tipuri de mori de pulverizare (mori coloidale),
pentru cantităţi mari de substanţă în industrie.

Substanţa poate fi pulverizată singură sau în amestec cu un agent de

pulverizare solid, ex.: lactoză, zahăr, care au rolul de a micşora rezistenţa
mecanică, sau un lichid hidrofil – apă sau lipofil – parafina lichidă, care
exercită acţiunea de forfecare, acoperind suprafaţa particulelor solide cu o
peliculă fină.
 dispersare cu ultrasunete
Ultrasunetele sunt vibraţii de frecvenţă înaltă 20.000-50.000 cili/secundă.
Este, de fapt, tot o dispersare mecanică.

dispersare chimică, numită şi peptizare

Termenul a fost introdus de T. GRAHAM şi definit ca ruperea particulelor

în agregate mici de mărime coloidală.
Peptizarea este sinonimă cu deflocularea (specific pt forma farmaceutica
de suspensie)
Se realizeaza prin adăugarea de agenţi defloculanţi numiţi şi agenţi
peptizanţi, ca: surfactanţii, polimerii solubili în apă sau ionii care se adsorb la
suprafaţa particulelor.
Metoda constă în adăugarea unei mici cantităţi de electrolit la un precipitat
proaspăt preparat, din substanţa ce urmează să fie dispersată.
Agentul peptizant conferă particulelor de precipitat sarcini electrice de
acelaşi semn, pentru ca acestea să se respingă; particulele se îndepărtează unele
de altele şi rămân în dispersie omogenă, precipitatul trecând în starea de sol.
 Procedeul se aplică la prepararea coloizilor de aur, argint sau metale grele
(hidroxidul feric coloidal).
 2. Metode de condensare
metode fizice
Se pot obţine soluţii coloidale din soluţiile apoase ale unor substanţe, prin
adăugarea de alcool, sau invers, din soluţiile alcoolice moleculare, prin adăugare de
apă.
Exemplu: la prepararea suspensiilor - substante medicamentoase insolubile in
apa se dizolva in solventi organici miscibili cu apa (alcool, propilenglicol, PEG), apoi
se adauga vehiculul apos ce contine agentul de stabilizare.
Această metodă de dizolvare a unor substanţe în solvenţi miscibili cu apa, ca
alcoolul sau acetona, şi producerea unui hidrosol prin precipitare cu apa se aplică la
mulţi compuşi organici, mai nou la polimeri, când se formează latexuri şi
pseudolatexuri, noi forme farmaceutice.
metode chimice

Aceste procedee constau în obţinerea unei substanţe greu solubile (un

precipitat foarte fin) prin reacţii de dublu schimb sau de oxidoreducere, care au
loc într-un mediu de dispersie apos.
În unele cazuri, reacţiile se produc în prezenţa unui agent stabilizator, numit şi
coloid de protecţie ca: gelatina, cazeina, albumina.
Purificarea coloizilor obţinuţi se efectuează prin procedee de: dializă,
ultrafiltrare, electroliză.
 Stabilizarea sistemului dispers

Stabilitatea solurilor de coloizi liofobi, care sunt coloizi ireversibili, este

relativ scăzută faţă de cea a soluţiilor moleculare şi mucilagiilor.
Se are în vedere asigurarea celor două tipuri de stabilitate:

• cinetică: proprietatea particulelor de a se menţine în stare de dispersie, pe

baza difuziunii impuse de mişcarea browniană, datorită gradului de
polaritate şi fenomenului de adsorbţie a mediului dispersant pe particulă
(solvatare);
• agregativă (termodinamică): capacitatea particulelor fazei dispersate de a se
opune unirii sau alipirii şi deci de a se menţine la un anumit grad de
dispersie.
 Dispersarea coloidală şi stabilizarea sistemului dispers coloidal depind de o serie de
proprietăţi, care le influenţează pozitiv:

– proprietăţile dimensionale şi optice;

– proprietăţile electrice;
– proprietăţile cinetice;
– proprietăţile superficiale;
– proprietăţile mecanice.

Stabilitatea coloizilor hidrofobi in mediul de dispersie este asigurata de:

-Invelisul electric exterior
-Stratul de solvatare
-Prezenta unui coloid de protectie

- factori care influenţează negativ stabilitatea coloizilor hidrofobi:

- adăugarea altor substanţe (electroliti);
- triturarea sau agitarea puternică;
- timpul indelungat de pastrare;
- temperatura.
 I. Factori de stabilitate

1. Proprietăţi dimensionale şi optice

Acestea se referă la: mărimea, forma, masa moleculară şi numărul particulelor
(concentraţia).
Noţiunea de mărime se referă la diametrul particulelor coloidale, care este exprimat
în nanometri şi variază între 1 nm şi cca 500 nm, în funcţie de:
– tratamentul mecanic (metoda de pulverizare);
– metoda de preparare a solului;
– scopul terapeutic urmărit.

Forma particulelor este diferită şi în general neregulată; particulele pot fi: globulare,
fibroase sau poliedrice şi influenţează foarte mult comportarea sistemului dispers, în primul
rând comportarea reologică.
Concentraţia în coloid (faza dispersată, internă) are influenţă asupra stabilităţii.
Produsul medicamentos cu o concentraţie foarte mică în coloidul liofob este mai stabil decât
în cazul unei concentraţii mai mari, deoarece ciocnirile dintre particule sunt rare şi agregarea
este puţin probabilă  solurile diluate sunt mai stabile.
Particulele solilor de coloizi liofobi sunt prea mici pentru a fi vizibile cu ochiul liber
sau la microscop, dar sunt vizibile la ultramicroscop, şi la microscopul electronic.
Datorită difuziei luminii, solul apare tulbure, fenomen cunoscut ca efect TYNDALL.
 2. Proprietăţi electrice

Există urmatoarele posibilităţi de apariţie a sarcinilor electrice şi de formare stratului

electric dublu:
1. disocierea în ioni a substanţelor ionogene;
2. adsorbţia selectivă a ionilor din faza lichida pe suprafata particulelor
dispersate.

Efectul de respingere electrostatica contribuie la dispersarea particulelor in tot

volulmul mediului de dispersie;
Sarcinile elecrice ale particulelor pot fi anulate la adaos de electroliti  aparitia
fenomenelor de coagulare, floculare, sedimentare = fenomene de instabilitate

Exemplificare: solutiile de compusi coloidali ai argintului nu se prepara cu ser

fiziologic.
3. Proprietăţi cinetice
În stabilitatea sistemelor disperse coloidale intervin:
mişcarea browniană, difuziunea, presiunea osmotică.

 Mişcarea browniană
Particulele coloidale sunt supuse ciocnirii întâmplătoare
cu moleculele mediului de dispersie şi rezultă o deplasare
rapidă şi haotică, fiecare particula parcurgând un drum
complicat şi neregulat.
 Difuziunea
Acest proces este rezultatul mişcării browniene: particulele
coloidale difuzează spontan din regiunea cu concentraţia mai
mare spre una cu concentraţie mică, ceea ce duce la
uniformizarea spontană a fazei dispersate în mediul de dispersie.
 4. Proprietăţi superficiale

În cazul dispersiilor de coloizi liofobi, proprietăţile superficiale ca: tensiunea superficială,

adsorbţia, absorbţia, umectarea prezintă importanţă in stabilizarea lor.

5. Proprietăţi reologice
Aceste proprietăţi mecanice se referă la curgerea şi viscozitatea sistemelor disperse
coloidale.
Solurile diluate de coloizi liofobi se comportă ca lichidele newtoniene.
6. Posibilităţi de stabilizare a dispersiilor liofobe
Stabilizarea coloizilor hidrofobi este imbunatatita prin asociere cu un coloid protector
hidrofil  particulele de coloid hidrofob sunt protejate de o pelicula ce ii va imprima
proprietati hidrofile.
Coloidul protector formeaza un strat de solvatare in jurul particulei si imbunatateste
stabilitatea acesteia.
În funcţie de interacţiunile dintre particule rezultă:

• un sistem dispers stabil, când particulele rămân liber dispersate în mediu;

• un contact temporar: floculare, fenomen de agregare reversibil;
• un contact permanent între particule: coagulare, când sistemul coloidal este
distrus şi formează un sediment din agregate mari; fenomen de agregare
ireversibil.
Fenomenele de agregare, coagulare şi floculare sunt definite astfel:

• agregarea (lat. agrego, -are = a strânge la un loc, a îngrămădi): termen

general care desemnează adunarea particulelor în interiorul unor grupări;
• coagularea (lat. coagulatio, -is = coagulare): fenomen fizic complex de
unire, de compactare, închidere în agregate a particulelor dispersate într-un
mediu lichid şi depunerea lor sub forma unui sediment dificil de redispersat,
datorită pierderii stratului de hidratare şi neutralizării sarcinilor electrice ale
coloidului liofob;
• flocularea (lat. floculare, de la floccus, -i = flocon) formarea de agregate
cu structură laxă, în care particulele rămân la distanţă mică unele de altele;
fenomenul este datorat numai forţelor de respingere electrică şi forţelor Van
der Waals.
 Stabilizarea unui coloid hidrofob se poate realiza prin procedeele următoare:

1. respingere electrostatică (adaos de electroliţi);

2. adsorbţie de surfactanţi;
3. adsorbţie de polimeri.

1. Stabilizarea prin respingere electrostatică

Teoria interacţiilor dintre particulele disperse liofobe a fost elucidată independent de

DERJAGUIN şi LANDAU în Rusia şi VERWEY şi OVERBEEK în Olanda, în 1940. Aceasta
este cunoscută sub numele de teoria DLVO.

Conform acestei teorii, stabilitatea coloizilor liofobi este dată de interacţiunile care
implică forţele electrice de respingere VR şi de atracţie Van der Waals VA.

Dacă predomina forţele de atracţie VA, particulele se aglomerează;

din contra, dacă predomină forţele de respingere VR, particulele rămân
în permanenţă separate.
 2. Stabilizarea prin adsorbţie de surfactanţi

Dispersiile coloidale pot fi stabilizate utilizând surfactanţii, care se adsorb la

interfaţa particulă solidă/apă, datorită naturii lor amfifile.
La concentraţiile mici de surfactant şi la o acoperire mică a suprafeţei, lanţurile
hidrocarbonate ale moleculelor de tensid adsorbite sunt plasate culcat pe suprafaţa
plană a solidului (fig. 12A).

La concentraţii mari de surfactant, moleculele

acestuia se adsorb în poziţie verticală, pentru a acoperi o
arie mare, formând un strat monomolecular pe solid (fig.
12B).

Fig. 12. Adsorbţia surfactantului la interfaţa apă/solid

A. concentraţii mici de surfactant/suprafaţă acoperită puţin;
B. aproape de CMC/suprafaţa acoperită aproape de saturaţie
S = solid; W = apă
 3. Stabilizarea prin adsorbţie de polimeri

•Coloizii liofobi necesita pentru stabilizare un coloid liofil (hidrofil) cu rol de

coloid protector
 particulele coloidului liofob sunt protejate de o pelicula care confera
proprietati liofile (hidrofile) particulei initiale liofobe
 straturile de solvatare reduc posibilitatea de agregare a particulelor si
aparitia fenomenelor de instabilitate.

• In practica farmaceutica se utilizeaza compusii coloidali de argint

stabilizati cu albumina sau produsi de hidroliza ai proteinelor: proteinat de argint
(protargol), vitelinat de argint (argirol)
 Factori de instabilitate
Condiţiile de mediu (pH acid sau alcalin), prezenţa de electroliţi, variaţiile de
temperatură, mai ales încălzirea, agitarea pot influenţa negativ stabilitatea şi contribuie la
separarea fazelor sistemului dispers.

Adăugarea altor substanţe

Orice coloid cu sarcină pozitivă sau negativă, la tratare cu un acid sau o bază, la un anumit pH al
mediului de dispersie sau la asociere cu electroliţi, suferă neutralizarea sarcinilor electrice.
Pierderea sarcinilor electrice (care asigură respingerea particulelor), prin neutralizarea lor, duce la
ciocnirea şi alipirea particulelor, determinate de mişcarea browniană, şi în final la coagulare.

Triturarea sau agitarea puternică

Prin triturarea sau agitarea puternică a solurilor de coloizi liofobi, cum sunt cele cu săruri de argint
coloidal, se produce o spumificare abundentă, datorită ruperii filmului coloidului protector, ce duce la
separarea metalului şi a proteinei (care spumifică prin agitare).

Temperatura

Temperatura de preparare influenţează negativ stabilitatea solurilor hidrofobe.

 Asigurarea stabilităţii fizice, chimice şi microbiologice în timp
La scurt timp de la preparare pot apărea fenomene de instabilitate, manifestate prin modificări fizice,
chimice sau microbiologice, sub influenţa unor factori ca: temperatura de depozitare, lumina, microorganismele,
oxigenul.
• Variaţiile de temperatură în timpul depozitării influenţează negativ stabilitatea dispersiilor liofobe:
• Lumina şi oxigenul favorizează degradarea fotochimică. Astfel sărurile de argint coloidal se transformă în oxid de
argint (Ag2O) de culoare neagră.
• Microorganismele pot contamina dispersiile liofobe producând fermentaţii, alterări, dezvoltarea de gaze (protei-
nele fiind medii prielnice de dezvoltare a microorganismelor) şi apariţia de filamente, datorită invadării cu fungi.
• Timpul de păstrare (îmbătrânirea).
Îmbătrânirea sau maturizarea unui sistem dispers liofob se produce în timp şi are loc când numărul de
particule şi gradul de dispersie scad continuu şi, ca urmare, particulele coagulează.
Dacă sistemul dispers hidrofob pierde în timp, parţial sau integral faza sa lichidă, ajungând până la uscare,
fenomenul se numeşte sinereză sau sinerezis .

Reprezentarea schematică a procesului de

sinereză
a, b, c – diferite faze ale procesului

Asigurarea caracterelor subiective

Caracterele subiective, ca şi în cazul soluţiilor moleculare, se referă la: • aspect;
• culoare;
• miros;
• gust.
 Materii prime
Pentru prepararea dispersiilor liofobe se utilizează ca la toate formele
farmaceutice:
• substanţe medicamentoase: coloizi liofobi;
• substanţe auxiliare: – vehicule,
– adjuvanţi;
• materiale şi recipiente de condiţionare.

1. Coloizi liofobi

În terapeutică se utilizează coloizii hidrofobi: compusi coloidali ai argintului:

– protargolul (proteinatul de argint);
– colargolul (argintul coloidal);
– argirolul (vitelinatul de argint).
Aceşti compuşi sunt coloizi hidrofobi asociaţi cu un coloid hidrofil
protector:
• componenta hidrofobă este argintul, adus la dimensiuni coloidale;
• componenta hidrofilă, de natură proteică (albumina), care prin grupările R – NH – şi R – COO –,
formează un film protector de adsorbţie în jurul particulelor de argint: protalbuminat de sodiu
pentru protargol, lizalbuminat de sodiu pentru colargol şi vitelină pentru argirol.

2. Substanţe auxiliare
Mediul de dispersie sau vehiculul îl constituie apa distilată, când se formează dispersii hidrofobe.
Preparatele pot conţine şi conservanţi antimicrobieni: nipaesteri, clorocrezol, borat de fenil-mercur
sau agenţi stabilizanţi antioxidanţi.
 Tehnologia de preparare
Prepararea dispersiilor hidrofobe se efectuează după regulile generale descrise la monografiile de:
PREPARATE ORALE, OFTALMICE, NAZALE şi PARENTERALE.
Fazele procesului tehnologic cuprind
etapele:
• livrare a materiilor prime;
• cântărire;
• dispersare coloidală;
• filtrare;
• completare la masa prevăzută (m/m);
• stocare intermediară şi controlul produsului semifinit;
• condiţionare primară;
• marcare, grupare, ambalare.
Depozitarea, expediţia şi transportul se realizează în aceleaşi condiţii ca la
soluţii.
Caracterele şi controlul calităţii
Dispersiile hidrofobe nu sunt forme farmaceutice oficinale sub această denumire, dar pe lângă
parametrii înscrişi de FR X la monografiile: SOLUTIONES, RHINOGUTTAE, INJECTABILIA,
OCULOGUTTAE se vor controla şi parametrii specifici preparatelor lichide:
• aspect, culoare, miros;
• pH (potenţiometric);
• masa totală pe recipient (m/m);
• identificarea şi dozarea componentelor;
• viscozitate; densitate, indice de refracţie;
• tensiune superficială.