Sunteți pe pagina 1din 32

TEHNOLOGIA DE FABRICARE A EMULSIILOR

Metode de preparare a emulsiilor


Realizarea unei emulsii stabile depinde de o serie de proprietăţi şi factori:
• proprietăţile fizico-chimice ale celor 2 faze nemiscibile;
• selectarea unor emulgatori adecvaţi;
• metoda de preparare şi ordinea de amestecare a componentelor;
• aparatura utilizată şi energia mecanică necesară;
• temperatura la care are loc emulsionarea componentelor

FRX – “Emulsiones” - Preparare: “Emulgatorul se dizolva in faza externa si in aceasta se


disperseaza, printr-o metoda adecvata, faza interna; emulsia formata se completeaza cu faza
externa la masa prevazuta (m/m). In fiecare din cele doua faze se pot gasi dizolvate una sau
mai multe substante active.”
In funcţie de ordinea de adăugare a fazelor, deosebim 4 metode principale de preparare a
emulsiilor:
1. adăugarea fazei externe la faza internă (metoda gumei uscate);
2. adăugarea fazei interne la faza externă (metoda gumei umede);
3. amestecarea ambelor faze lichide încălzite;
4. adăugarea alternativă a celor 2 faze lichide ce contin emulgatori.
1. Adăugarea fazei externe la faza internă
numită şi: • metoda continentală
• metoda gumei uscate
• metoda de inversare a fazelor
• metoda prin suspendarea emulgatorului

– Este una din primele metode utilizate pentru prepararea emulsiilor tip L/H;
– Propusă de farmaciştii germani (1874, H. WILDER, HAGER, MOHR);
– Constă în:

• adăugarea fazei hidrofile externe, continue, în faza lipofilă, internă în care s-a dispersat
emulgatorul;
• iniţial se formează o emulsie de tip invers H/L, pentru că predomină faza lipofilă;
• se adaugă treptat faza hidrofilă;
• se produce o inversare a tipului de emulsie în L/H, prin:

- dizolvarea emulgatorului hidrosolubil în apă (hidratare);


- umflarea emulgatorului şi repartizarea lui în jurul fazei interne.
Prepararea emulsiei are loc în două faze:

I. formarea emulsiei primare de tipul H/L, vâscoasă, care se recunoaşte după


un zgomot caracteristic; respectarea unui raport intre
ulei:emulgator:apa (10:5:7,5)  FRX – “Emulsia uleioasa”
II. diluarea emulsiei primare cu apă şi inversarea în tipul L/H, prin adăugarea
treptată a apei şi agitare usoara.

– Eficienţa de emulsionare a unui emulgator este mai mare dacă el este suspendat în
faza internă, lipofilă.
– Emulgatorul se va orienta şi adsorbi mai rapid la interfaţa ulei/apă decât emulgatorul
dizolvat în apă.
– Metoda de preparare este rapidă, folosită în farmacie şi este oficializată în FR X
pentru prepararea emulsiei uleioase 10%, utilizată ca vehicul în preparate magistrale.
2. Adăugarea fazei interne la faza externă
numită şi: • metoda engleză, perfecţionată de americani;
• metoda gumei umede;
• metoda de preparare prin dizolvarea emulgatorului în apă (formarea
de mucilag).
– În acest caz emulgatorul este dizolvat în faza externă, continuă.
– în funcţie de emulgator:
1 – solubilitate
2 – pH şi L/H
3 – HLB, se pot prepara emulsii de ambele tipuri
H/L

I. În cazul unei emulsii L/H se va alege un emulgator hidrosolubil,

• coloizi macromoleculari hidrofili  se dizolvă în apă şi formează


un mucilag (dispersie hidrofilă)
– Substanţele active se vor dizolva preferenţial în una din cele 2 faze

• S.M. hidrofile, în apă


înainte de amestecarea lor.
• S.M. lipofile, în ulei
– Amestecul lipofil (s.m. şi faza lipofilă) se adaugă în mici porţiuni şi sub agitare în faza
hidrofilă ce conţine şi emulgatorul dizolvat.

Rp/ Ulei de parafină 10 g.


Emulgator (mucilag)
Apă distilată q.s.ad. 100 g.
M.f. emulsio
D.s. intern

Regula generala: 10 -20 g mucilag la 100 g emulsie


Sau: alcool polivinilic 2-5%
tragacanta 0,5-1%
metilceluloza 0,5-1% , sub forma de mucilagii

Exemplu: Mucilag de alcool polivinilic 10% - 20 g


sau Mucilag de metilceluloza 2% - 25 g
II. În cazul unei emulsii H/L se va alege un emulgator lipofil
• ex: colesterol, lanolină; se dizolvă la cald, în faza lipofilă.

– S.M. liposolubile se vor dizolva sau amesteca cu faza lipofilă;


– Faza hidrofilă se adaugă lent şi sub agitare în faza lipofilă ce conţine şi emulgatorul
dizolvat.
Metoda este oficializată de FRX.
Se utilizează în industria de medicamente şi în industria cosmetică, pentru prepararea
ambelor tipuri de emulsii: L/H şi H/L.

Rp./ Mentol
Camfor aa 0,1 g.
Ulei volatil de eucalipt Adde
Clorhidrat de efedrină 0,4 g. Apa distilata 1-2 g
Ulei de floarea soarelui neutralizat 30 g. Lanolina 1-2 g
M.f. rhinoguttae
D. s. extern, 2 pic.x 3 /zi
3. Amestecarea ambelor faze încălzite

– Se utilizează când faza lipofilă conţine materii semisolide sau solide:

• lanolină, ceară, stearină, unt de cacao, colesterol, span-uri etc., care se dizolvă
la cald în faza lipofilă.

– Uleiul, împreună cu cerurile, lanolina, emulgatorul lipofil se topesc pentru fluidificare


(la 70ºC).
– S.M. hidrofile se dizolvă la cald la o temperatură egală (70ºC) sau cu 3-5ºC mai mare
ca a fazei lipofile.
– Metoda se utilizează pentru formarea ambelor tipuri de emulsii:
– În cazul unei emulsii de tip H/L, se va adăuga faza hidrofila peste faza lipofila.
– În cazul unei emulsii de tip L/H, se va adăuga faza lipofila peste faza hidrofila.
– Metoda se utilizează:

• în industria de medicamente şi
• în industria cosmetică mai ales pentru:
unguente-emulsii numite şi creme:
• creme-grase – au peste 10% apă (sunt tip H/L)
• creme-hidrofile – au 80-90% apă (sunt tip L/H)

Procedeul se mai numeşte şi metoda de preparare prin formarea emulgatorului


în timpul emulsionării sau metoda săpunului nativ („in situ”), deoarece utilizează
un săpun format, cu rol emulgator:

• linimentul amoniacal (săpunul de amoniu) – tip emulsie L/H;


• linimentul de calciu (oleat de calciu, săpun insolubil) – tip emulsie H/L
• emulsii sau unguente-emulsii (creme cu stearaţi) cu săpun de trietanolamină
(stearat de TEA) – tip emulsie L/H.
4. Adăugarea alternativă a celor două faze ce contin emulgatori

– Se aplică pentru prepararea emulsiilor de tip L/H.


– Se asociază de obicei 2 emulgatori:

• unul hidrofil şi
• unul lipofil

Etape:
1. Emulgatorul lipofil se amestecă cu o porţiune de ulei sub agitare;
2. Se adaugă o porţiune egală de faza hidrofila, care conţine şi un
emulgator hidrofil;
3. Peste emulsia formată se adaugă alternativ alte porţiuni de faza hidrofila
şi faza lipofila până la formarea produsului final.

– Metoda se utilizează în industria farmaceutică şi cosmetică.


Prepararea emulsiilor în farmacie

Spaţii de lucru şi aparatura:

• în laboratorul farmaciei şi la masa de receptură


• se utilizează sticlăria de laborator ca la formele lichide
în plus: - mojar cu pistil pentru emulsionare;
- agitator electric cu palete (mixere).

Recipiente de condiţionare:

• flacoane de sticlă (incolore sau brune);


• recipiente din plastomeri (transparente sau opace), prevazute cu dop
Etapele preparării unei emulsii magistrale:
• verificarea reţetei;
• alegerea metodei de preparare, a veselei, aparaturii, recipientelor de
condiţionare;
• selectarea unor substanţe auxiliare necesare (emulgatori);
• cântărirea şi măsurarea lichidelor;
• stabilirea ordinii de amestecare;
• eventual, fluidificarea componentelor semisolide sau solide;
• dizolvarea s.m. preferenţial în cele 2 faze;
• amestecarea celor 2 faze şi agitarea energică;
• eventual, diluarea emulsiei primare;
• transferul emulsiei în recipientul de condiţionare şi completare la masa
prevăzută (m/m);
• aplicarea dopului, etichetei;
• controlul exterior al recipientului;
• păstrare, eliberare pacientului.
Tehnologia de fabricaţie a emulsiilor

In industrie emulsiile se prepară:


– conform indicaţiilor din fişa de fabricaţie inclusă în dosarul fiecărui produs
industrial;
– în cantităţi mari, divizate în loturi (şarje) de fabricaţie.

Spaţii de producţie
Asemănătoare cu acelea descrise la formele lichide.

1. Compartimentul de depozitare a materiilor prime şi articole de condiţionare-ambalare.


2. Compartimentul de preparare.
3. Compartimentul de condiţionare-ambalare.
4. Compartimentul de stocare intermediară.
5. Compartimentul de depozitare.
6. Compartimentul de control (în cursul fabricării şi al produsului finit).
7. Compartimentul de expediţie din fabrică.
Fazele procesului tehnologic

• livrarea materiilor prime;


• cântărirea sau măsurarea materiilor prime;
• eventual: – fluidificarea unor componente semisolide şi solide prin topire;
– dizolvarea substanţelor solide;

• amestecarea componentelor;
• emulsionare prin dispersare-agitare;
• omogenizare;
• stocarea intermediară;
• condiţionarea primară (repartizarea în recipiente);
• marcare-grupare-ambalare.
Fluxul tehnologic de fabricare a
emulsiilor de tipul L/H
(1) sau H/L (2)
A. Recipiente pentru încălzire
– directă – pt lichide cu viscozitate mica; nu necesita agitare energica
– sau cu „manta” sau de tip “baie de apa” – pt lichide cu viscozitate mai mare; sunt
prevazute cu agitatoare tip palete, discuri; pot fi echipate cu raclete.
B. Aparate industriale pentru amestecarea celor două faze lichide nemiscibile

Sunt dispozitive de agitare mecanică ce acţionează prin:

• lovire: agitatoare cu palete (elice şi alte forme);


• frecare: agitatoare centrifugale sau cu „melc”, produc forfecare energică;
• presare: trecere forţată prin dispozitive cu orificii, perforaţii de tip rotor/stator;
• efecte combinate – mixte: pompare la presiune înaltă cu orificii (turbina);
• ultrasunete: forţe vibratoare;
• prepararea sub vid (cu eliminarea aerului, factor destabilizator).

 Emulsii fine se realizeaza utilizand echipamente: moara coloidala, omogenizatoare


cu duze sau cu ultrasunete.
Echipamente industriale de I. Agitatoare mecanice
emulsionare: II. Omogenizatoare
I. Agitatoare mecanice

Numite şi mixere mecanice - diferă prin mişcarea de agitare şi viteză.

1. Agitatoare mecanice simple: 300-400 rpm – 1800 rpm; actioneaza prin lovire; sunt
compuse din recipiente cilindrice prevazute cu agitator cu palete.
 Eficienta amestecarii este determinata de: tipul de palete, pozitia agitatorului in
lichid, forma containerului unde se realizeaza emulsia
2. Agitatoare cu turbină – mixere cu turbina; turbina este formata dintr-o roata prevazuta cu palete
3. Agitatoare combinate – recipiente cilindrice verticale la care sunt asociate mai multe sisteme de
agitare
II. Omogenizatoare – pentru a obţine o emulsie fină şi stabilă

1. mori coloidale
2. omogenizatoare cu piston
3. omogenizatoare cu ultrasunete

1. Moara coloidală clasică – componente:

1. pâlnia de alimentare;
2. rotor cu dimensiuni mai mici ca statorul (3600 rpm);
3. stator;
4. linie hidraulică de agitare;
5. canal de evacuare.
• Morile coloidale se utilizeaza in industria farmaceutica:
– la prepararea emulsiilor vascoase si a suspensiilor
– pentru pulverizarea solidelor in mediu lichid

 Principiu de functionare: toate componentele fazelor lichide nemiscibile ale unei


emulsii, amestecate anterior, sunt fortate sa treaca printr-un spatiu foarte mic situat intre
rotor si stator.

 Alimentarea masinii se realizeaza pe la partea superioara; emulsiile grosiere, sub


actiunea combinata a greutatii si a fortei centrifuge, sunt antrenate intre cele doua
piese  picaturi fine de lichid, uniforme ca marime.
2. Omogenizatoare cu piston
- Emulsia grosiera este fortata sa treaca prin striatiile unei duze sau a unui
resort special
- Operatia se poate repeta prin readucerea emulsiei in corpul aparatului pana
se obtine o emulsie stabila
3. Omogenizator cu ultrasunete – utilizeaza unde sonore de frecventa inalta (1 – 40
kHz);
•In corpul aparatului se introduce faza externa a emulsiei, iar faza interna se introduce
sub presiune prin intermediul unei duze in lichidul supus vibratiilor  fragmentarea in
particule foarte fine (0,2 µm).

 În industrie repartizarea în recipiente se efectuează cu maşini automate de


umplere prin dozare volumetrică.
 Recipientele sunt etichetate şi ambalate în cutii de carton şi închise cu dop,
apoi inscripţionate.
CARACTERELE ŞI CONTROLUL CALITĂŢII

Caractere macroscopice

Caractere vizuale:
– aspect: lăptos şi omogen (FR)
– omogenitate: diluare cu apă 1:10 şi examinare cu lupa (4,5 ) –
emulsie omogenă (FR X)
– consistenţă: fluide, filante sau vâscoase (nu curg)
– culoarea: specifică.

Caractere olfactive: – gust şi miros

FR X – Descrire. Emulsiile au aspect laptos si omogen. Culoarea, mirosul si


gustul sunt caracteristice componentelor. Diluate cu faza externa, in
proportie de 1 : 10, emulsiile trebuie sa ramana omogene (examinare cu lupa
4,5 x).
Stabilirea tipului de emulsie
• Procedeul prin diluare - o emulsie se poate dilua numai la adăugarea lichidului care
constituie faza externă.
 emulsia tip U/A se amestecă spontan cu apa
 emulsia tip A/U se amestecă spontan cu uleiul

• Procedeul cu indicatori de culoare


 albastru de metilen - colorant hidrofil, va colora omogen o emulsie tip U/A
 Sudan III- colorant hidrofob - va colora omogen o emulsie de tip A/U

• Procedeul conductometric- emulsiile de tip U/A conduc curentul electric, emulsiile de tip
A/U nu conduc curentul electric

• Procedeul indicelui de refracţie - indicele de refracţie al uleiului este mai mare decît al
apei;
-La trecerea unui fascicul de lumină printr-o emulsie de tip U/A, fascicolul este convergent,
iar printr-o emulsie tip A/U este divergent

• Procedeul prin fluorescenţă - observarea la microscopul optic cu fluorescenţă (uleiurile


devin fluorescente in lumina UV)
• emulsia A/U evidenţiază un câmp în întregime fluorescent
• emulsia U/A evidenţiază pete fluorescente
pH-ul – este important pentru asigurarea stabilitatii unei emulsii si
pentru evitarea incompatibilitatilor

Marimea picaturilor si aspectul emulsiilor

• mărimea picăturilor
• omogenitatea repartiţiei globulelor
• forma picăturilor

Marimea globulelor Aspect macroscopic


 0,1 µm Emulsii slab translucide
Microemulsii translucide
0,1 – 1 µm Emulsii fine
1 – 5 µm Emulsii laptoase
 5 µm Emulsii grosiere, laptoase,
stabile
Caracteristici reologice ale emulsiilor

• Reologia emulsiilor este determinată de viscozitatea lor.


• Emulsiile cu proporţie mare de fază externă vor avea viscozitatea acestei
faze
– Emulsiile diluate (< 5% fază internă) - lichide newtoniene

• Marea majoritate a emulsiilor - curgere nenewtoniană - plastică,


pseudoplastică, tixotropă

 Emulsiile de uz intern - capacitate de curgere necesară prelevării dozelor


 Emulsiile parenterale - grad avansat de diviziune a fazei interne,
viscozitatea să permită trecerea prin acul de seringă
 Emulsiile de uz extern - capacitate de etalare

• Determinarea viscozităţii sau reologiei emulsiilor se face cu viscozimetrul


Hoppler sau viscozimetrul rotational
Determinarea pierderii de apă sau a solvenţilor volatili – se detecteaza prin
diferenta de masa
Studii microbiologice – se urmareste eficacitatea conservantului
Studii chimice – dozarea S.M. (FRX)
Masa totala pe recipient (FRX)
Evaluarea stabilităţii în timp:

– depozitare pe termen lung • la temperatură crescută


• la temperaturi diferite
– solicitare intensivă, pe termen scurt
• centrifugare
• agitare

Compatibilitatea cu materialul de condiţionare


Conservarea emulsiilor

• Folosirea de substanţe conservante: acid benzoic, benzoat de sodiu,


parabeni
• Concentraţia conservanţilor poate scădea în timp prin difuziunea în faza
uleioasă(funcţie de coeficientul de partiţie apă/ulei), prin absorbţia pe
substanţe stabilizante, pe materialul de ambalaj.
• Mediul apos favorizează contaminarea
• Mediul uleios favorizează peroxidarea- folosirea antioxidanţilor pt. faza
uleioasă.
• Variaţiile de temperatură favorizează separarea fazelor emulsiei

FRX:
• Recipiente bine închise, la temperatura de 8-15°C
• Emulsiile se eliberează în flacoane cu capacitate mai mare decât
conţinutul, “A se agita înainte de întrebuinţare”
BIODISPONIBILITATE
 Emulsiile – in organism sufera modificari datorita amestecarii cu fluidele biologice
din tubul digestiv, cu alimentele → distrugerea emulsiei datorita pH-ului, electroliti,
enzime.
– Destabilizarea emulsiei → schimbarea raportului dintre faze →
coalescenta → separarea completa a celor doua faze
– Absorbtia SM depinde de:
• coeficientul de partitie lipide/apa
• granulometrie
• viscozitate

• forme orale: loc favorabil

SOLUŢII > EMULSII > SUSPENSII > PULBERI


 Emulsiile administrate pe cale orală cu acţiune imediată sunt de tip U/A (L/H), având
substanţa dizolvată în faza internă sau externă.
 Absorbtia SM dizolvate in faza lipofila depinde de coeficientul de partitie L/H

– Viteza de difuziune scade cu ↑ viscozitatii


 Absorbţia substanţei dizolvată în faza externă este influenţată de proprietăţile
chimice şi fizice ale acesteia, de formularea emulsiei şi condiţiile fiziologice ale

tractului gastro-intestinal.
 Emulsiile de tip A/U (H/L) acţionează ca preparate cu acţiune prelungită:
– procesul de difuzie a SM din faza apoasă in cea uleioasă,
– intervenţia emulgatorului şi
– transportul în mediul gastric hidrofil
• pH,
• conţinutul alimentar, vâscozitatea,
• peristaltismul gastrointestinal.

 Emulsiile multiple A/U/A (H/L/H) - preparate cu acţiune prelungită; în primă etapă, după
administrare, emulsiile mutiple transferă substanţa dizolvată din mediul hidrofil în lipofil
pentru a ajunge la o emulsie tip U/A (L/H) din care substanţa dizolvată în ulei să fie în
echilibru cu cea din apă.

 Emulsiile parenterale i.m. L/H; H/L – cu actiune depot.


• Emulsiile administrate pe piele prezinta o biodisponibilitate mai mare decat
solutiile uleioase:
 Emulsiile L/H contin emulgatori ce emulsioneaza stratul lipidic al pielii 
actiune in profunzimea locului de aplicare
 Emulsiile H/L – faza externa are afinitate fata de substantele lipofile ale pielii
 asigura o cedare relativ usoara a SM

• Emulsiile au fost preconizate pentru:


– a facilita absorbtia substantei medicamentoase

– a asocia substante medicamentoase incompatibile, cu repartitie in fiecare din


faze
– a proteja substanta medicamentoasa de factorii de mediu

– a incetinii sau accelera viteza de eliberare a unei substante medicamentoase