Sunteți pe pagina 1din 130

S C O A L A D I M I T R I E

P O S T L I C E A L A C A N T E M I R T G - M U R E S

IOAN

RAD

FORME FARMACEUTICE CA SISTEME DISPERSE, ETEROGENE SUPORT DE CURS ( t e o r i e


s i l a b o r a t o r I I ) t e h n o l o g i c - A M F

2011

Forme farmaceutice ca sisteme disperse, eterogene


5.1. SOLUII COLOIDALE 5.1.1. Generaliti A. Definiie Soluiile coloidale sunt sisteme disperse formate din uniti cinetice mult mai mari dect moleculele fazei dispersante i anume de 10 -7 10-9m. Soluiile coloidale sunt dispersii solide n lichide. Acest tip de sisteme disperse sunt ntlnite n diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: soluii perfuzabile, picturi pentru nas etc. Chiar efectul terapeutic al unor substane medicamentoase depinde de starea coloidal. De exemplu: Protargolul, Colargolul au aciune antiseptic mai mare dect srurile ionice de argint. Sulful coloidal este mai activ dect sulful brut pulverizat. B. Proprieti ale coloizilor. n continuare vor fi prezentate principalele proprieti ale coloizilor: - coloizii au vitez de difuziune mic - coloizii nu trec prin membrane semipermeabile; - dispersiile coloidale sunt n funcie de gradul de diluie: limpezi, opalescente sau tulburi; - coloizii sunt vizibili la microscopul electronic sub forma unor puncte luminoase care execut micri foarte rapide n toate sensurile (micri browniene);

- n ceea ce privete proprietile cinetic-moleculare la sistemele coloidale micarea termic este mai lent, pe cnd sedimentarea datorit gravitaiei este mai mare; - n cele mai multe cazuri coloizii au sarcin electric fiind nconjurai de un strat de ioni cu semn opus sarcinii coloidului. Datorit ncrcrii electrice ei se pot separa prin electroforez; - vscozitatea difer n funcie de natura coloizilor i anume: la coloizii liofobi vscozitatea i tensiunea superficial difer puin de cea a mediului de dispersie; iar la coloizii liofili vscozitatea i tensiunea superficial este mult diferit de a mediului de dispersie; - la coloizi dizolvarea este lent. De aceea dizolvarea se face prin diferite metode (iniial o mbibare i apoi dizolvare i hidratare complet). Se pot aplica diferite modaliti de dizolvare: - per descensum; - mbibare cu ap rece i dizolvare la cald (guma arabic); - mbibare cu ap cald i dizolvare la rece (metilceluloza). C. Clasificarea coloizilor Coloizii se clasific n funcie de afinitatea fa de mediul de dispersie i anume: - coloizi liofobi; - coloizi liofili. C1. Coloizi liofobi La sistemele coloidale liofobe particulele dispersate nu au afinitate fa de dispersant (nu se dizolv) ci sunt meninute dispersate n anumite condiii.
3

C1.1. Metode de obinere a sistemelor coloidale liofobe. Coloizii liofobi se pot obine prin: a. prin dispersie. Metoda const n pulverizarea substanei pn la dimensiuni coloidale. Dispersarea poate fi realizat n urmtoarele moduri: a1) pe cale mecanic (n mori coloidale); a2) pe cale electric obinerea unor hidrosoluri de metale Ag, Au). Obinerea hidrosolurilor se realizeaz prin introducerea a 2 electrozi ntro soluie a srii metalului respectiv, cnd n jurul electrozilor se formeaz o soluie coloidal; a3) cu ultrasunete cnd substana este dispersat datorit vibraiilor produse de ultrasunete. b. i prin condensare. Utiliznd aceast metod particulele dispersate la nivel molecular sau ionic sunt precipitate utiliznd metode chimice producndu-se agregate coloidale sau prin condensare fizic, metoda constnd n schimbarea concentraiei solventului provocndu -se astfel precipitarea n stare coloidal a substanei dizolvate. C1.2. Proprietile caracteristice ale coloizilor liofobi. Coloizii liofobi au urmtoarele proprieti: - nu au tendin de solvatare; - prin eliminarea solventului sufer transformri ireversibile; - stabilitate redus motiv pentru care n practica farmaceutic se utilizeaz un coloid protector; - vscozitate redus; - tensiunea superficial difer puin de cea a dispersantului;
4

- stabilitate redus; - sensibili fa de electrolii. C1.3. Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe Datorit ncrcrii electrice particulele coloidale dispersate n mediu apos dispun de un potenial manifestat prin energie cinetic. Aceast energie cinetic superioar forei gravitaionale asigur stabilitatea soluiei coloidale. Potenialul se manifest datorit respingerii reciproce a particulelor ncrcate cu aceeai sarcin. Cnd potenialul scade (n timp) apropiindu-se de punctul zero ncepe flocularea. Stabilitatea soluiilor de coloizi liofobi este redus comparativ cu soluiile moleculare. Sarcina particulelor coloidale se datoreaz disocierii n ioni a moleculelor de coloizi liofobi, cnd ioni de un anumit semn rmn fixai pe suprafaa particulei. n jurul acestor ioni rmn ioni de semn opus n strat ul de lichid de la suprafaa particulei. Formarea stratului dublu de ioni aseamn unitile cinetice cu un condensator. Din stratul de antiioni numai o parte se gsesc fa n fa cu ioni adsorbii pe particul, cealalt parte a antiionilor se gsete rspndit ntr-un strat cu o grosime de peste 10 ori mai mare dect grosimea primului strat de antiioni. Acest strat de ioni foarte rarefiat este numit strat difuz. n stratul difuz densitatea ionilor scade pe msura ndeprtrii de particule. Din diferena dintre numrul total de ioni care formeaz potenialul particulei i numrul de ioni din stratul aderent rezult potenialul electrocinetic (potenial notat cu zeta Z). Sarcina particulelor poate fi influenat de modul de preparare a soluiei de coloid liofob. Astfel, dac iodura de argint se obine din azotat de argint i iodur de potasiu, particula va avea sarcin negativ sau pozitiv n funcie de ionul prezent n exces i anume:
5

- dac n soluia de azotat de argint se picur soluia de iodur de potasiu pe suprafaa iodurii de Argint se vor absorbii ionii de argint rezultnd particule cu sarcina pozitiv (A); - dac n soluia de iodur de potasiu se adaug n picturi soluia de azotat de argint, ionii de iodur vor fi absorbii pe iodura de ar gint rezultnd particule ncrcate negativ (B). Modelul de aranjare spaial a ionului respectiv este prezentat n figura 5.1.:
NO3

Ag Ag
NO3

Ag+

NO3

K+ IK+
NO3

Ag

K+ I-

K+ I
-

Ag+ Ag+
NO3

AgI
Ag+

Ag

AgI
IIK+ B I-

II-

K+ K+

Ag+ Ag+
NO3

K+

Figura 5.1. Sarcina electric a particulelor coloidale de iodur de argint n funcie de tehnica de obinere (dup Sipos, Emese, CIurba Adriana, Tehnologie farmaceutic pentru asisteni de farmacie, 2003) Pentru a mri stabilitatea soluiilor de coloizi liofobi se adaug un coloid liofil care funcioneaz att ca agent dispersant ct i pentru mrirea stabilitii (coloid protector). n practica farmaceutic se utilizeaz diferite substane medicamentoase ca. Protargol, Colargol care conin coloid n exces cu rol stabilizant dup prepararea soluiei coloidale. Datorit ncrcrii electrice a coloizilor liofobi o importan deosebit trebuie acordat formulrii preparatelor care conin astfel de coloizi pentru a nu fi neutralizat ncrctura particulelor cu diferii electrolii. Din acest motiv soluiile coloidale (att injectabile, colire etc.) nu se izotonizeaz.
6

Exemple de coloizi liofobi utilizai n practica farmaceutic: - Argentum colloidale (Colargol) F.R. X cu un coninut de 70% Ag coloidal i 30% albumin avnd rol de coloid protector; - Argentum vitelinicum (Argyrol) F.R. X conine 20% Ag coloidal asociat cu vitelin (fosfoprotein din glbenuul de ou); - Agenti proteinas (Protargol) F.R. X cu un coninut de 8% Ag coloidal obinut prin tratarea unei soluii de AgNO3 cu o soluie de protein; - Sulf coloidal care se obine din soluia de polisulfur cu acid clorhidric. C2. Coloizi liofili C2.1. Proprieti ale coloizilor liofili. Coloizii liofili prezint urmtoarele proprieti: - faza dispersat este n general format din molecule cu masa relativ mare; - dispersantul solvateaz coloidul factor esenial pentru stabilitatea soluiei coloidale; - stabilitate mai mare dect la soluiile coloidale liofobe; - dispersie spontan; - stabilitate mai mare fa de electrolii; - vscozitatea soluiilor coloizilor liofili este mult mai mare dect a solventului; - tensiunea superficial a soluiilor coloidale (mai ales n cazul coloizilor micelari) este mult mai mic dect a solventului. C2.2. Clasificare. Coloizii liofili se clasific n dou grupe distincte:
7

a. coloizi micelari (sau de asociaie); b. coloizi macromoleculari. a. Coloizii micelari (amfifili sau de asociaie). Coloizii micelari sunt substane cu dimensiuni mai mici dect dimensiunile caracteristice domeniului coloidal (10-7 10-9 m) ns datorit structurii moleculei (caracter amfifil) au afinitate att fa de ulei ct i fa de ap. Datorit caracterului amfifil n mediu lichid se asociaz spontan rezultnd micele de dimensiuni coloidale. Micelele pot fi de form sferic, lamelar sau tubular, aceasta n funcie de concentraia de tensid i de structura molecular. Dintre substanele din aceast categorie utilizate n practica farmaceutic amintim urmtoarele tipuri: a1. Ageni tensioactivi. Aceste substanei au proprietatea de a scdea tensiunea superficial chiar la concentraii mici. Datorit structurii moleculare se orienteaz cu partea hidrofil spre ap iar cu cea lipofil spre partea uleioas. La o anumit concentraie numit C.M.C. (Concentraie Micelar Critic) ncepe formarea micelelor. Agenii tensioactivi sunt utilizai cu rol de emulgatori pentru realizarea diferitelor forme farmaceutice (emulsii, suspensii, unguente). a2. Colorani sintetici. Majoritatea coloranilor utilizai n scop terapeutic i pentru investigaii se dizolv coloidal formnd micele. Din punct de vedere structural se utilizeaz dou tipuri de colorani: - colorani cu caracter acid (anionici): fluorescein, indigocarmin) - i colorani cu caracter bazic (cationici): albastru de metil, pioctanin, rivanol.

Izotonizarea soluiilor coloidale (injeciile de indigocarmin) nu se realizeaz cu electrolii ci cu glucoz solubil. b. Coloizii macromoleculari b1. Generaliti. Coloizii macromoleculari sunt substane formate din molecule uriae, avnd cel puin 1.000 atomi cu greutatea molecular de peste 104. Aceste macromolecule pot avea diferite forme (sferice, filiform, lamelar). Solubilitatea ntr-un solvent a acestor substane depinde de structura moleculei. Stabilitatea este realizat att de stratul solvatat ct i de o anumit sarcin electric. Prin neutralizarea sarcinii electrice a acestor macromolecule ncepe flocularea. Flocularea se poate produce i n cazul amestecrii hidrosolului cu un coloid mai puternic hidrofil care ii distruge coloidului mai puin hidrofil stratul de solvatare, fenomenul fiind numit coacervare. Pe lng floculare la macromoleculele filiforme se poate produce i gelificarea. Agenii care produc floculare sunt: - ionii metalelor bi i trivalente (Al3+, Mg2+, Ca2+) sau diferii anioni ca : SO42-, CO-, Br-. De interes pentru practica farmaceutic sunt soluiile coloidale formate din macromolecule filiforme oficializate sub denumirea de Mucilagii: Mucilagiile sunt preparate farmaceutice lichide, vscoase i pot fi utilizate n practica farmaceutic sau n scop terapeutic n urmtoarele situaii: - ca preparate antidiareice; - cu aciune emolient (uz extern); - corectori de gust; - ageni de vscozitate;
9

- aglutinani; - baze de unguente, geluri. Mucilagiile pot fi invadate de microorganisme, ceea ce impune adugarea de conservani, pe lng o ambalare corespunztoare (n vase bine nchise i la loc rcoros). Conservanii utilizai sunt: acid sorbic 0,1%, acid benzoic 0,1% etc. b2. Mucilagii cu coloizi macromoleculari oficinale n F.R. X 1. Mucilago Carboxymethylcellulosi Natrici 2% Mucilag de carboximetilceluloz sodic 2% Preparare Carboxymethylcellulosum natricum Alcoholum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Aqua destillata q.s.ad 10g 75mg 25mg 100g 2g

Carboximetilceluloza sodic se aduce n poriuni mici, sub agitare, peste 80 g ap nclzit la 60-700C i se continu agitarea pn la dispersarea complet a substanei dup care se adaug alcoolul n care s -au dizolvat p-hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de n-propil, apoi se completeaz cu ap pn la 100 g i se agit pn la omogeniz are evitnd ncorporarea aerului. Mucilagul se prezint sub form de soluie coloidal vscoas, limpede cel mult opalescent, incolor sau slab glbui, fr miros cu gust mucilaginos i se conserv n recipiente bine nchise la 8-150C.
10

2. Mucilago Gummi Arabici 30% Mucilag de gum arabic 30% Preparare Gummi arabicum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Aqua distillata 30g 75mg 25mg q.s.ad 100g

p-Hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de n-propil se dizolv, prin nclzire, n 68 g ap; dup rcire se completeaz cu acelai solvent la 70 g. Guma arabic, splat n prealabil, repede, cu ap, pn cnd apa trece limpede, se introduce ntr-un scule de tifon. Acesta se cufund n vasul n care se afl soluia de parahidroxibenzoai. Dup dizolvare se filtreaz prin flanel i se repartizeaz n recipiente de cel mult 100 ml, care se nchid i se in n baia de ap timp de 1 or. Mucilagul se prezint sub form de lichid uor opalescent, vscos, glbui, fr miros cu gust fad, mucilaginos i se conserv n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferit de lumin la loc rcoros. 3. Mucilago Methyilcellulosi 2% Mucilag de metilceluloz 2% Preparare Methylcellulosum Glycerolum Methylis parahydroxybenzoas
11

2g 10g 75mg

Propylis parahydroxybenzoas Aqua distillata

25mg q.s.ad 100g

p-Hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de propil se dizolv, prin nclzire, la aproximativ 80-900C, n 80 g ap. Metilceluloza se aduce n poriuni mici sub agitare peste soluia cald i se continu agitarea timp de 10 minute. Dispersia obinut se rcete pe baia de ghea timp de 40 minute. Se adaug glicerolul, se completeaz cu ap la 100 g i se agit pn la omogenizare, evitnd ncorporarea aerului. Mucilagul se prezint sub form de soluie coloidal vscoas, transparent sau uor opalescent, incolor sau slab glbui, fr miros, cu gust mucilaginos i se conserv n recipiente bine nchise. 4. Mucilago Tragacanthae 2,5% Mucilag de tragacanta 2,5% Preparare Tragacantha (VI) Glycerolum Alcoholum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Aqua distillata 5g 75mg 25mg q.s.ad 100g 2,5g 5g

p-Hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de n-propil se dizolv, prin nclzire, n 85 ml ap; dup rcire se completeaz cu acelai solvent la 87,5 g. Pulberea de tragacanta se tritureaz cu
12

amestecul de glicerol (R) i alcool (R). Dup omogenizare se adaug, dintr-o dat, soluia de parahidroxibenzoai nclzit la 50-600C i se agit energic. Se rcete, se completeaz cu ap la 100 g, se filtreaz prin tifon i se repartizeaz n recipiente de cel mult 100 ml, bine nchise. Mucilagul se prezint sub form de soluie coloidal vscoas, slab opalescent, fr miros, cu gust dulce, reacie slab acid i se conserv n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferit de lumin i la loc rcoros. 5.2. AEROSOLI 5.2.1. Generaliti A. Definiie Aerosolii farmaceutici sunt sisteme disperse eterogene la care faza intern este un lichid sub form de picturi fine dispersate n faza extern gazoas cu ajutorul unor dispozitive speciale. n terapie aerosolii sunt utilizai pentru tratamentul diferitelor afeciuni ca: astm, traheite, laringite, bronite, pneumonii ct i n complicaii pulmonare pre i postoperatorii. Substanele active administrate sub aceast form sunt din cele mai diferite clase farmacodinamice ca simpatomimetice, parasimpatolitice, anestezice locale, antituberculoase, antibiotice, antihistaminice, hormoni, vitamine etc. Aerosolii sunt utilizai i n dermatologie sub form de spray-uri pentru tratarea diferitelor micoze, dermatite bacteriene ct i cu efect sicativ, emolient etc. B. Istoric Aerosolii au fost utilizai nc din antichitate. Hipocrates utilizeaz fumurile medicamentoase (dispersie solid n gaz) iar Galenus a folosit ceaa medicamentoas sub form de inhalaii. Bazele teoretice ale
13

acestui gen de terapie s-au pus ns n sec. al XX-lea. n 1945 Abramson utilizeaz penicilina sub form de aerosol. Aceast form este oficinal n unele farmacopei (american, francez, ceh), n F.R. X nu este oficinal. C. Avantaje Aerosolii prezint urmtoarele avantaje: - aciune rapid comparabil cu medicamentele administrate parenteral; - se pot administra n acest mod medicamente neabsorbabile digestiv (adrenalina); - substanele active nu sunt supuse aciunii sucurilor digestive; - aerosolii sunt o form elegant i eficace pentru tratamente ale cilor respiratorii; - prin asigurarea unui anumit grad de dispersie al fazei disperse, se poate dirija punctul de atac al medicamentului. D. Dezavantaje - pentru administrare e nevoie de aparatur special i costisitoare; - uneori apare fenomenul de intoleran local. E. Clasificare. Aerosolii se pot clasifica dup urmtoarele criterii: a. Dup modul de administrare: - extern; - intern; b. Dup modul de preparare: - aerosoli obinui prin dispersie;
14

- aerosoli obinui prin condensare. c. Dup diametrul particulelor: - aerosoli cu diametrul mediu al particulelor de 5m sau inferior (aerosoli adevrai) destinai administrrii transpulmonare; - aerosoli cu diametrul particulelor mai mare dect (pseudoaerosoli) folosii n tratamente dermice sau pe mucoase - spray-uri. 5.2.2. Formularea aerosolilor Pentru obinerea aerosolilor farmaceutici este nevoie de: A. substane active (soluii medicamentoase); B. propulsor; C. recipient. A. Substanele active sunt utilizate sub form de soluii, emulsii sau suspensii. Ca solveni pot fi utilizai: apa, serul fiziologic, glicerina, alcoolul, propilenglicolul, uleiuri vegetale sau alte soluii lipofile cnd substana activ este prelucrat sub form de emulsii U/A. B. Propulsorii constituie faza gazoas elastic format dintr-un amestec de gaze comprimate sau lichefiate care exercit asupra coninutului o presiune superioar presiunii atmosferice. Propulsorii realizeaz fora necesar pentru pulverizarea soluiei medicamentoase n momentul deschiderii valvei. Propulsorii trebuie s fie: inodori, incolori, ineri din punct de vedere chimic i fiziologic, netoxici, neinflamabili etc. Ca propulsori se pot utiliza:
15

5 m

B1. gaze comprimate. Aceste gaze sunt insolubile sau parial solubile n produsul dispersat (de exemplu dioxidul de carbon sau oxidul de azot). n domeniul farmaceutic mai frecvent utilizat este azotul. B1. gaze lichefiate. n cazul utilizrii gazelor lichefiate presiunea din recipient este realizat de presiunea de vapori a propulsorului, nu de cantitatea acestuia. Cnd se deschide valva se evacueaz o cantitate de soluie medicamentoas i propulsor presiunea intern rmnnd aceeai. n cazul aerosolilor miscibili cu soluii medicamentoase dispersarea are loc n dou faze: - la nceput agresiv prin apsarea valvei; - apoi prin evaporarea spontan a gazului propulsor dispersarea este fin, propulsorul mrindu-i volumul de pn la 300 de ori. Gazele lichefiate pot fi hidrocarburi alifatice simple sau derivai cloroflorurai de metan sau etan. Aceti propulsori sunt numii FREONI. Aceast denumire este urmat de un numr format din 3 cifre. Prima cifr = numrul de atomi C 1; A doua cifr = numrul de atomi H + 1; A treia cifr = numrul de atomi de Fluor. Exemple: - diclordifluormetanul (CCl2F2) Freon 12; - diclordifluoretanul (ClCF2 CClF2) Freon 14. Iniial freonii au fost considerai netoxici. Totui n timp s-au constatat i fenomene toxice aprute n urma administrrii ndelungate a aerosolilor. C. Recipiente. Un recipient pentru aerosol poate fi confecionat din metal, sticl sau plastic. Recipientele sunt prevzute cu o valv cu
16

deschidere calibrat. Valva asigur o nchidere etan a recipientului i permite dispersarea coninutului prin simpla aciune de apsare pe capul valvei. Sunt diferite tipuri de valve dar n principal are cteva pri componente (vezi figura 5.2.).

1 - cap de apsare; 2 - capsula de sertizare (fix); 3 - jiclorul; 4 - corpul valvei; 5 - resortul; 6 - tubul plonjor Figura 5.2. Valv pentru aerosoli cu (dup Stnescu V., Tehnic farmaceutic, 1983) gaz propulsor

Capsula de sertizare fixeaz valva de deschidere a flaconului. Corpul valvei este fixat de capsula de sertizare. n interiorul capului valvei se afl jiclorul i resortul care acionat de capul de apsare (la apsare cu degetul) permite pulverizarea coninutului. Dup modul de eliberare a coninutului avem: - valve cu debit continuu; - valve dozatoare. 5.2.3. Prepararea aerosolilor Aerosolii pot fi obinui ex-tempore n momentul utilizrii de ctre bolnav sau personalul medical.
17

Prepararea se poate realiza prin dou metode: A. Metoda de condensare a fost utilizat mult n trecut, dar de importan mai sczut n prezent. Cea mai simpl metod este realizarea aerosolului prin aducerea soluiei volatile la suprafaa apei fierbini i inhalarea componentelor volatile care n contact cu cile respiratorii se condenseaz. B. Metoda de dispersare. Dispersarea fazei lichide poate fi realizat mecanic utiliznd un curent de aer sau alt gaz care sub presiune oblig faza lichid s strbat o duz fin sau un orificiu capilar. Dispozitivele pentru aerosoli sunt de dou tipuri: B1. Dispozitive generatoare de aerosoli. Principiul de funcionare a acestor tipuri de dispozitive este prezentat n figura 5.3.:

Figura 5.3. Principiul de funcionare a unui pulverizator (dup Adriana Ciurba, Emese Sipos, Tehnologie farmaceutic pentru asisteni de farmacie, 2003) Un curent de aer sau gaz sub presiune este dirijat printr-un tub care este ngustat la extremitate. Acest tub se ine la captul superior a unui capilar introdus n soluia de aerosolizat Datorit ngustrii tubului prin care este introdus aerul sub presiune se creeaz o depresiune care antreneaz lichidul din vas prin intermediul capilarului i este pulverizat sub form de particule fine. Exist i alte tipuri de aerosoli n care presarea aerului se face cu ajutorul unei pare de cauciuc, sau prin
18

comprimarea pereilor flaconului cnd acesta este confecionat din material elastic. Pentru a obine aerosoli cu grad de dispersie mai ridicat este necesar s se utilizeze ageni de propulsare mai energici (cu aer comprimat). Schema unui astfel de generator este prezentat n figura 5.4.:

Figura 5.4. Aparat de aerosolizare Popper-Davidson Acest generator are la partea inferioar un tub scurt prevzut cu un mic orificiu prin care este antrenat soluia medicamentoas datorit aerului comprimat introdus n tub pe la partea inferioar. Datorit presiunii soluia medicamentoas este proiectat pe suprafaa unei bule de sticl care disperseaz picturi de lichid n particule mai mici. B2. Dispozitive generatoare de aerosoli i de condiionare a fluidelor de dispersare Aceste dispozitive numite i flacoane sub presiune permit n afar de obinerea aerosolului n momentul dorit i pstrarea medicamentului pentru aerosol.
19

Prepararea aerosolului poate avea loc n urmtorul mod. Substana activ se prelucreaz sub form de soluii, emulsii sau suspensii mpreun cu gazul propulsor pn rezult un amestec omogen. Amestecarea se face la temperaturi sczute sau la temperatura camerei dar fr suprapresiune. Umplerea recipientului se face la temperaturi sczute i sub presiune. n funcie de miscibilitatea formei farmaceutice de aerosolizat cu propulsorul avem dou tipuri de aerosoli: - aerosoli cu dou faze - aerosoli cu trei faze. B2.1. Aerosoli cu dou faze

Figura 5.5. Aerosoli cu (dup Stnescu V., Tehnic farmaceutic, 1983)

dou

faze

n cazul sistemului bifazic faza lichid este gazul lichefiat n care se gsete dizolvat principiul activ sau amestecul omogen al gazului lichefiat i a soluiei medicamentoase. Deasupra fazei lichide se gsete faza gazoas constituit din proprii vapori ai propulsorului. n momentul acionrii valvei soluia este dispersat foarte fin datorit depresiunii create prin acionarea valvei i datorit evaporrii propulsorului. Pentru a mrii miscibilitatea propulsorului cu soluia medicamentoas se pot utiliza cosolveni (alcool etilic, glicerin etc.).
20

B2.2. Aerosoli cu trei faze Cele trei faze sunt: - soluia medicamentoas; - gazul lichefiat; - faza gazoas a propulsorului nemiscibil cu gazul lichefiat adus la o presiune superioar presiunii atmosferice.

Figura 5.6. Aerosol cu (dup Stnescu V., Tehnic farmaceutic, 1983)

trei

faze

Avem sisteme trifazice n situaia n care propulsorul nu este miscibil cu soluia apoas ca de exemplu cnd se utilizeaz Freonii. La aceste sisteme faza gazoas formeaz totdeauna stratul superior crend suprapresiunea necesar expulzrii aerosolului n timpul acionrii valvei. Stratul inferior este format din soluia medicamentoas i freonul lichid, poziia fiecrei faze depinznd de densitate. 5.2.4. Controlul aerosolilor La controlul aerosolilor se urmrete calitatea urmtoarelor componente: - substane active;
21

- propulsori; - recipiente La produsele finite se verific: etaneitatea, funcionarea, corectitudinea dozrii, mrimea particulelor i viteza de emisie etc. 5.2.5. Tipuri de aerosoli A. Aerosoli utilizai n afeciuni respiratorii (aerosoli de inhalaie) Aerosolii utilizai n afeciuni respiratorii sunt introdui n tractul respirator odat cu aerul inspirat. Gradul de penetraie depinde de mrimea particulelor fazei interne ct i de forele care acioneaz asupra lor (energie cinetic). Utilizarea aerosolilor pe tractul respirator urmrete att efecte sistemice (la unele substane medicamentoase) ct i efecte topice. Pentru efectele sistemice este important ca aerosolul s ajung n alveolele pulmonare prezente n numr de aproximativ 400.000.000 la omul sntos ceea ce corespunde unei suprafee de 100 m2. Alveolele sunt bogat vascularizate factor important pentru absorbia sistemic. Pentru ca aerosolii s fie absorbii sistemic trebuie s ajung n alveole, iar pentru a se ndeplini aceast condiie este important ca diametrul fazei interne s fie cuprins ntre 1-5m. n funcie de mrimea particulelor fazei interne aerosolii penetreaz n tractul respirator n urmtorul mod: - particulele cu diametrul mai mare de 30 m se rein n trahee; - particulele cu diametrul ntre 20m i 30 m ajung n bronhii; - particulele cu diametrul ntre 10m i 20 m ajung n bronhiole;

22

- particulele cu diametrul ntre 5 m i 10 m ajung n canalele alveolare; - particulele cu diametrul ntre 1 m i 5 m ajung n alveole; - particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate. Pentru o bun penetrare n tractul respirator este nevoie de o respiraie lent i profund. Pentru tratament local este important cunoaterea gradului de dispersie pentru a trata o anumit poriune a tractului respirator. Pentru tratamentul sistemic se utilizeaz aerosoli cu: substane cardiotonice, vasodilatatoare, hormoni, antibiotice etc. Tratamentul local utilizat mai ales n terapia astmului bronic utilizeaz diferite substane medicamentoase ca: adrenergice, corticosteroizi, antihistaminice etc. B. Aerosoli uz extern Aerosolii sunt utilizai din ce n ce mai mult topic n dermatol ogie prezentnd o serie de avantaje dintre care amintim: - eliminarea contactului manual cu suprafaa tratat; - produsul este izolat de atmosfera exterioar - administrarea este comod. n dermatologie aerosolii sunt utilizai n diferite afeciuni ale pielii i mucoaselor. Aerosolii pentru uz dermatologic sunt cunoscui sub denumirea curent de spray-uri.

23

5.3. EMULSII. EMULSIONES (F.R. X) 5.3.1. Generaliti A. Definiie. Emulsiile sunt preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai puin vscoase, constituite dintr-un sistem dispers, format din dou faze lichide nemiscibile, realizat cu ajutorul unor emulgatori i sunt destinate administrrii interne sau externe (F.R. X). La emulsii diametrul fazei interne este cuprins ntre 0,5-50m. B. Istoric. Termenul de emulsii este utilizat n domeniul farmaceutic ncepnd din secolul al XVII-lea, denumirea provenind din cuvintele latine molgo-ere = a mulge, fcndu-se aluzie la aspectul lptos pe care l are aceast form. O fundamentare tiinific a fost realizat doar n secolul XX. n anul 1910 Ostwald are prima abordare tiinific a formei fcnd distincie ntre emulsiile U/A i A/U. C. Avantaje Emulsiile prezint urmtoarele avantaje: - permit administrarea concomitent a dou lichide nemiscibile; - permit mascarea gustului neplcut a unor substane medicamentoase prin introducerea acestora n faza intern; - permit dirijarea absorbiei medicamentelor. D. Dezavantaje Emulsiile sunt: - forme farmaceutice cu stabilitate mai mic dect soluiile apoase; - i necesit o atenie deosebit la preparare deoarece diametrul fazei interne influeneaz stabilitatea formei etc.
24

E. Clasificare. Emulsiile pot fi clasificate dup urmtoarele criterii: E1. Dup numrul de pri componente: - emulsii propriu-zise (faz intern, faz extern i emulgator); - pseudoemulsii (faz intern i faz extern lipsind emulgatorul); E2. Dup compoziie: - emulsii U/A; - emulsii A/U; E3. Dup modul de administrare: - uz intern; - uz extern; - uz parenteral. E4. Dup provenien: - emulsii naturale (lapte, latex din plante); - emulsii preparate. 5.3.2. Formularea emulsiilor Emulsiile sunt compuse din urmtoarele pri: - faza dispersat (faza intern, discontinu) compus dintr-un anumit lichid sau substane dizolvate ntr-un lichid sau amestec de lichide miscibile; - faza dispersant (mediul de dispersie sau faza continu) care poate fi de asemenea un anumit lichid sau amestec de lichide n care pot fi diferite substane dizolvate;
25

- emulgatorul (sau amestecul de emulgatori). n afar de cele trei componente principale emulsiile mai pot conine i auxiliari ca de exemplulu: conservani, edulcorani, aromatizani etc. A. Emulgatorii A1. Modul de aciune al emulgatorului Pentru a amesteca dou lichide nemiscibile (ulei cu ap sau alte l ichide) este necesar, pentru realizarea emulsiei o cantitate mare de energie. Chiar cnd se obine un grad de dispersie ridicat emulsia prezint stabilitate mic. Pentru a mri stabilitatea, a facilita dispersarea este nevoie de emulgatori care acioneaz n diferite moduri mrind stabilitatea sistemului. Modul de aciune al emulgatorului poate fi realizat prin: - reducerea tensiunii superficiale interfaciale; - formarea unui strat monomolecular n jurul particulelor fazei interne de ctre emulgator; - prin conferirea unei sarcini (pozitive sau negative n funcie de tipul de emulgator) particulelor fazei interne; - mrirea vscozitii mediului. A2. Clasificarea emulgatorilor Emulgatorii pot fi clasificai dup urmtoarele criterii: A2.1. Dup caracterul emulgatorului (dup tipul de emulsie realizat): - emulgatori hidrofili (U/A); - emulgatori lipofili (A/U). A2.2. Dup modul de utilizare:
26

- emulgator uz intern; - emulgator uz extern; - emulgator uz parenteral. A2.3 n funcie de sarcina electric: - emulgatori anionactiv; - emulgator cationactiv. A2.4 Dup provenien: - emulgatori naturali; - emulgatori sintetici. A2.5 n funcie de structur i proprietile fizico-chimice: - emulgatori propriu-zii (emulgatori solubili); - emulgatori pulberi fine insolubile; - ageni de vscozitate. a. Emulgatori propriu-zii n aceast subgrup sunt inclui emulgatori care au n molecula lor att grupe lipofile ct i grupe hidrofile (substane amfifile). Acest tip de emulgator cnd sunt introdui ntr-un amestec de dou lichide nemiscibile se concentreaz la interfaa dintre componente orientndu -se cu grupa lipofil spre lichidul lipofil i cu partea hidrofil spre ap. n funcie de valoarea H.L.B. avem dou tipuri de emulgatori: - emulgatori A/U (emulgatori la care predomin lipofilia avnd H.L.B. mai mic dect 10;

27

- emulgatori U/A (substane la care predomin hidrofilia avnd H.L.B. mai mare dect 10). b. Emulgatori pulberi fine insolubile. Acest tip de emulgatori n mod similar ca i prima categorie se concentreaz la interfaa A/U formnd o pelicul de pulberi fine n jurul fazei dispersate. n funcie de afinitatea pentru ap sau pentru ulei avem urmtoarele tipuri de emulgatori insolubili: - emulgatori cu caracter hidrofil (aerosil, bentonit etc.); - emulgatori cu caracter lipofil (grafit, crbune etc.). c. Ageni de vscozitate (pseudoemulgatori). Sunt substane cu dimensiune mare a moleculelor (n general) i vscozitate ridicat. Aciunea acestora la formarea i stabilizarea emulsiilor este datorat vscozitii. n aceast subgrup intr substane (soluii) de diferite proveniene: mucilagii naturale (guma arabic), produse semisintetice (metilceluloza), produse sintetice (carbopol) etc. A3. Emulgatori utilizai n practica farmaceutic n practica farmaceutic se utilizeaz urmtoarele tipuri de emulgatori: A3.1. Emulgatori naturali A3.1.1. Emulgatori tip U/A uz intern: a. Guma arabic: este un amestec de sruri de calciu, magneziu i potasiu a acidului poliarabinic. Guma arabic este solubil n ap dizolvarea realizndu-se n timp. Acest emulgator are urmtoarele proprieti: scade tensiunea interfacial, crete vscozitatea, formeaz un film protector n jurul particulelor fazei dispersate etc. Din punct de vedere chimic aceast substan are caracter anionic, n practica farmaceutic utilizndu-se sub form de pulbere sau mucilag.
28

Emulsiile formate utiliznd guma arabic au stabilitate la un pH cuprins ntre 2-10. Guma arabic prezint incompatibiliti cu spunul (datorit ionilor de Ca2+ Mg2+), cu boraxul, glicerina etc. Datorit oxidazelor i peroxidazelor coninute n produsul natural se recomand (conform F.R. X) utilizarea gumei arabice dezenzimate; b. Guma Tragacanta. Aceast substan are o capacitate de emulsionare inferioar gumei arabice, aciunea emulgatoare datornduse n mod deosebit creterii vscozitii mediului. Din punct de vedere chimic aceast substan este compus din dou polizaharide una dintre ele basorina fiind insolubil n ap. n prezena apei guma se mbib n timp dizolvndu-se coloidal iar la concentraie peste 5% gelific. c. Gelatina. Este un polimer format din aminoacizi. Datorit structurii chimice (avnd att grupe carboxil ct i grupri amino bazice) gelatina are caracter amfoter. n ap rece se mbib mrindu-i volumul iar dup nclzire se dizolv rezultnd o soluie coloidal. Gelatina la pH acid (pH = 3-5) se comport ca un emulgator propriu-zis, la pH bazic (pH = 8) se comport ca un pseudoemulgator. n practica farmaceutic sunt utilizate diferite sorturi de gelatina: - Phamagel A, rezultat prin hidroliza acid avnd caracter cationic; - Pharmagel B, rezultat prin hidroliz alcalin i avnd caracter anionic. Cele dou varieti sunt incompatibile i de asemenea incompatibile cu ali coloizi ncrcai cu sarcin electric opus.

29

d. Cazeina. Este emulgator natural din lapte. Pentru a fi utilizat ca emulgator, cazeina se mbib iniial cu ap iar dup mbibare, respectiv dizolvare coloidal este utilizat la prepararea emulsiei. e. Pectinele. Sunt formate din acid poligalacturonic n care gruprile carboxil sunt parial esterificate cu metanol. Prin dizolvarea pectinelor n ap rezult mucilagii la concentraii de 1% sau geluri la concentraii mai ridicate de aproximativ 5%. f. Acidul alginic i alginaii. Mucilagiile se obin n concentraii de 12% avnd un pH ntre 6-7, pH la care vscozitatea este maxim. Alginatul de calciu este insolubil. g. Agar-Agarul. Este utilizat ca peseudoemulgator n soluii apoase de concentraii 1-2%. n concentraii mai mari rezult geluri. h. Lecitina. Este un emulgator natural amfifil. Emulsiile preparate cu lecitin au stabilitate mai ridicat cnd faza uleioas este un ulei vegetal sau animal i stabilitate mai sczut cnd faza uleioas este reprezentat de uleiuri minerale. Lecitinele pot fi utilizate ca emulgatori i n preparatele parenterale. A3.1.2. Emulgatori tip U/A uz extern a. Saponinele. Sunt ageni tensioactivi puternici utilizai sub form de tincturi, de exemplu: Tinctura Saponarie, Tinctura Primulae. Prin agitare cu ap saponinele produc spum puternic. Saponinele au proprieti hemolitice. b. Acizi biliari (acid taurocolic, acid glicocolic) sunt utilizai sub form de sruri de sodiu i acioneaz ca ageni tensioactivi cu bune proprieti emulgatoare. A3.1.3. Emulgatori tip A/U uz extern
30

a. Colesterolul. Este emulgator neionogen cu o grupare hidrofil OH iar restul moleculei fiind hidrofob. Este utilizat n concentraie ntre 1 5% pentru obinerea emulsiilor uz extern. b. Lanolina. Conine esteri ai acizilor grai cu alcooli superiori fiind utilizat pentru obinerea emulsiilor cosmetice i a altor preparate topice (creme, unguente).

A3.2. Emulgatori sintetici i semisintetici. Aceast grup se mparte n urmtoarele subgrupe: - emulgatori ionogeni; - emulgatori neionogeni; - pseudoemulgatori. A3.2.1. Emulgatori ionogeni. Acest grup se mparte n urmtoarele subgrupe: - emulgatori anionactivi - emulgatori cationactivi. A3.2.1.1. Emulgatori anionactivi. Din aceast categorie de emulgatori amintim urmtoarele substane: a. Spunuri a1. Spunuri alcaline. Dintre aceste categorii de substane mai sunt utilizate spunurile de natriu, kaliu i amoniu ale acizilor grai (acid lauric, palmitic, stearic, oleic etc.). Spunurile pot fi utilizate pentru obinerea emulsiilor uz extern U/A, au pH alcalin i prezint incompatibiliti cu numeroase substane (ioni de Ca2+, Mg2+, metale grele, acizi, electrolii etc.).
31

a2. Alte spunuri metalice. n acest scop se utilizeaz i spunuri ale metalelor bivalente sau polivalente cu acizi grai de exemplu: spunuri de calciu, magenziu, plumb, aluminiu etc. Acest tip de emulgator realizeaz emulsii A/U. Emulsiile rezultate prezentnd stabilitate fa de acizi. a3. Spunuri organice (trietanolamina), sunt emulgatori U/A, nu se descompun n prezena electroliilor i au bazicitate mai mic ca spunurile alcaline. b. Emulgatori sulfai ai alcoolilor superiori i ale srurilor lor b1. Laurilsulfatul de sodiu: Natrilaurylsufas (F.R. X). Este o pulbere alb, iritant pentru mucoase utilizat ca emulgator tip U/A. Aceast substan este folosit cu preponderen pentru prepararea emulsiilor uz extern (sau a altor forme uz topic). n concentraie de pn la 1% se utilizeaz i pentru unele emulsii uz intern. b2. Cetilsulfatul de sodiu. Are proprieti emulgatoare asemntoare substanei anterioare ns soluiile rezultate sunt opalescente. b3. Cetilstearilsulfatul de sodiu. Natrii Cetylstearylsulfas (F.R. X). Este un amestec n pri egale de stearilsulfat de sodiu i cetilsulfat de sodiu. Prin dizolvare n ap substana formeaz o soluie coloidal opalescent cu proprieti emulgatoare. c. Derivai sulfonai ai alcoolilor superiori c1. Dioctilsulfosuccinatul de sodiu se prezint ca o mas ceroas puin solubil n ap (1/70), fiind tensioactiv puternic.

A3.2.1.2. Emulgatori cationiactivi a. Spunuri inverse


32

a1. Clorur de benzalconiu. Benzalkonii Chloridum (F.R. X). Este emulgator tip U/A cu aciune antiseptic i efect tensioactiv puternic. Substana este incompatibil cu salicilai, sruri ale metalelor grele, azotai etc. a2. Bromur de cetilpiridiniu Sinonimie: bromocet, cetazolin. Substana este utilizat n concentraie de pn la 10% n soluie apoas avnd aciune dezinfectant cu utilizare extern i avnd proprieti tensioactive marcate. a3. Bromur de cetiltrimetilamoniu (cetrimid). Este o substan cu proprieti emulgatoare asemntoare substanelor precedente din aceast subgrup i de asemenea are aciune dezinfectant. A3.2.2. Emulgatori neionogeni. Acest tip de emulgatori reprezint o categorie cu importan deosebit datorit faptului c nu au caracter ionic, crescnd astfel spectrul compatibilitii cu diferite substane medicamentoase i de asemenea prezentnd stabilitate fa de electrolii. a. Alcooli superiori a1. Alcool lauric. Este emulgator de tip A/U fiind substan solid de culoare alb care se lichefiaz la aer. a2. Alcool cetilic. Se prezint sub form de lamele albe, este insolubil n ap, solubil n solveni organici i este emulgator tip A/U. a3. Alcool cetilstearilic. Alcholoum cetylstearilicum (F.R. X). Este un amestec de alcooli grai saturai n care predomin alcoolii stearilic i cetilic n raport 1/1 Substana se prezint ca o mas sau lamele albe cu aspect cristalin onctuoas la pipit avnd un miros caracteristic. Este

33

insolubil n ap dar solubil n solveni apolari (eter, cloroform, benzen etc.). b. Esteri pariali ai glicerinei b1. Monostearatul de gliceril. Este un emulgator de tipul A/U. c. Esteri ai propilenglicolului c1. Stearat de propilenglicol. Este emulgator tip U/A. d. Esteri ai sorbitanului cu acizi grai d1. Spanuri. Spanurile sunt emulgatori de tip A/U iar n funcie de acidul din compoziie avem urmtoarele varieti: - span 20 (sorbitan esterificat cu acid lauric); - span 40 (sorbitan esterificat cu acid palmitic); - span 60 (sorbitan esterificat cu acid stearic); - span 80 (sorbitan esterificat cu acid oleic). e. Esteri ai sorbitanului cu acizi grai esterificai cu polietilenglicol (span P.E.G.). Din acest grup avem urmtoarele varieti de span + P.E.G. cunoscui sub urmtoarele denumiri: Tween-uri sau polisorbai. n funcie de spanul utilizat avem urmtoarele varieti de Tween-uri: - Tween 20 (span 20 + P.E.G.); - Tween 40 (span 40 + P.E.G.); - Tween 60 (span 60 + P.E.G.); - Tween 80 (span 80 + P.E.G.), care este oficinal n F.R. X sub denumirea de Polysorbatum 80.

34

Tween-urile sunt emulgatori U/A solubile att n ap ct i n alcool. Dezavantajul acestora fiind gustul neplcut ceea ce limiteaz utilizarea lor pentru prepararea emulsiilor uz intern. Tween-urile nu se dizolv n grsimi i n ulei de parafin. f. Esteri ai acidului stearic cu P.E.G. Sunt emulgatori tip U/A cunoscui sub denumirile comerciale MYRJ. g. Esteri ai alcoolilor superiori cu P.E.G. Sunt emulgatori tip U/A cunoscui sub denumirea comercial de BRIJ (diferite varieti). h. Esteri ai alcoolului cetilic sau cetostearilic cu P.E.G. cunoscui sub denumirile comerciale de Cetomacrogol 1000 . Substanele din acest grup se prezint ca o mas cu aspect ceros onctuoas la pipit, solubile n ap. i. Eteri sau esteri ai P.E.G.-ului cu alcooli superior sau glicerin. Sunt emulgatori de tip U/A cunoscui sub denumirile comerciale de Cremophor (diferite varieti). j. Eteri ai polietilenglicolului cu esteri pariali ai glicerinei. Sunt emulgatori de tip U/A prezentndu-se sub form de lichide vscoase hidrosolubile. Aceste substane sunt cunoscute sub denumirile comerciale de Tagat S, Tagat O, Tagat L, n funcie de acizii cu care este esterificat glicerina. k. Esteri ai acizilor grai cu zaharoza - Monolaurat de zaharoz este emulgator de tip U/A. - Distearat de zaharoz este emulgator de tip A/U.

A3.2.3. Pseudoemulgatori sintetici i semisintetici


35

Acest tip de emulgatori acioneaz ca ageni de vscozitate stabiliznd emulsia prin creterea vscozitii influennd mai puin tensiunea superficial. Din acest grup menionm urmtoarele exemple: metilceluloza, hidroxietilceluloza carboximetilceluloza, alcool polivinilic, polivinilpriolidona, carbopolii etc. 5.3.3. Prepararea emulsiilor A. Metode utilizate la prepararea emulsiilor Emulsiile pot fi obinute prin mai multe metode: A1. Metoda continental (metoda gumei uscate). Aceast metod este oficinal n F.R. X pentru obinerea emulsiei uleioase (Emulsio oleosa). Conform acestei metode emulsia uleioas se obine n felul urmtor: se amestec ntr-un mojar uscat 10 g ulei de floarea soarelui cu 5 g de gum arabic dezenzimat. Dup omogenizare se adaug dintr-o dat 7,5 ml ap triturnd energic pn la obinerea emulsiei primare, moment caracterizat prin culoarea alb lptoas a amestecului i printr-un sunet caracteristic n momentul triturrii. Emulsia uleioas este o emulsie tip U/A. A2. Metoda englez. Proporiile de gum arabic, ap i ulei sunt aceeai ca la metoda precedent. Conform acestei metode emulsia se obine astfel: emulgatorul se dizolv n faza extern la care se adaug treptat i sub agitare continu faza intern (uleiul) pn la formarea emulsiei primare, dup care se completeaz cu solvent la masa prevzut. n fiecare dintre faze se pot dizolva diferite substane medicamentose sau auxiliari utilizai n funcie de solubilitate. A3. Metoda solventului comun. Metoda const n dizolvarea fazei interne i a emulgatorului ntr-un solvent n care sunt solubile ambele componente condiia fiind ca solventul sa fie miscibil cu faza extern.
36

Un exemplu de emulsie preparat n acest mod este emulsia care conine lecitin, ulei de ricin care sunt dizolvate n alcool, iar dup dizolvare alcoolul se amestec cu apa. A4. Metoda borcanului. Conform acestei metode guma arabic i uleiul se introduc n raport ntr-un borcan uscat n care se omogenizeaz. Dup omogenizare se adaug deodat 1,5 pri ap agitndu -se circular. Dup formarea emulsiei primare se completeaz cu restul apei la masa prevzut. A5. Metoda cu ultrasunete. Utiliznd ultrasunetele se pot obine emulsii cu grad de dispersie avansat. A6. Metoda maionezei. Conform acestei metode emulgatorul (agentul tensioactiv) se dizolv n ap apoi se adaug treptat i sub agitare continu uleiul. Aceast metod este utilizat pentru obinerea emulsiilor A/U. Pentru obinerea unui grad de dispersie avansat i creterea stabilitii emulsiei putem utiliza diferite omogenizatoare care lucreaz cu viteze foarte mari. A7. Metoda seringii. Conform acestei metode amestecm uleiul cu guma arabic apoi se adaug apa. Dup o omogenizare grosier amestecul este aspirat ntr-o sering dup care este evacuat operaia repetndu-se de 7-8 ori obinndu-se astfel un grad de dispersie avansat. B. Aparate de emulsionat, ustensile utilizate la prepararea emulsiilor B1. Aparatura utilizat n farmacie. Pentru obinerea emulsiilor n farmacie se utilizeaz mojare prevzute cu asperiti (volumul moja rului s fie de 2-3 ori mai mare dect volumul emulsiei) i pistil sau diferite aparate acionate electric de tip mixer care realizeaz un grad de dispersie avansat. Un astfel de aparat este prezentat n figura 5.7.:
37

Figura 5.7. Agitator vertical cu palete

B2. Aparate de emulsionat utilizate n industrie. n industrie sunt utilizate dou tipuri de aparate pentru emulsionat i anume: - maini de emulsionat (pentru obinerea dispersiilor grosiere); - maini de omogenizat (pentru obinerea dispersiilor foarte fine). n industrie, indiferent de procedeul utilizat la prepararea emulsiilor, emulgatorul este totdeauna dizolvat n faza extern. B2.1. Industrial de fiecare dat la prepararea emulsiilor nti este obinut emulsia grosier dup care emulsia este introdus n alte aparaturi prin care se obin emulsii cu grad avansat de dispersie. Obinerea emulsiei grosiere poate fi realizat cu diferite maini de emulsionat care pot fi diferite din punct de vedere tehnologic: - maini cu agitare planetar; - malaxoare orizontale prevzute cu dou palete care se rotesc n sens contrar; - malaxoare, agitatoare verticale care pot sa fie de diferite modele etc. Un astfel de aparat care produce emulsii grosiere este prezentat n figura 5.8.:
38

5 tob exterioar, 6 tob interioar, 7 ax orizontal, 9.10 icane fixe, 11 discuri de amestecare, 13 conduct de alimentare, 14 Figura 5.8. Aparat de emulsionat Aparatul este format din dou tobe cilindrice, una exterioar (5) servind ca manta de rcire sau nclzire, i una interioar (6) servind ca vas de emulsionare. n interiorul tobei interioare se rotete cu vitez mare un ax orizontal (7) pe care sunt fixate discurile de amestecare (11). Discurile alterneaz cu icane fixe (9, 10) att discurile ct i icanele fixe sunt prevzute cu perforaii care permit naintarea amestecului de emulsionat i care faciliteaz emulsionarea. Amestecul de emulsionat este introdus din exterior printr-o conduct de alimentare fixat la partea superioar iar emulsia obinut se scurge la extremitatea opus a aparatului n partea inferioar (14). Alte aparate funcioneaz pe principiul introducerii amestecului de emulsionat prin duze fine realizndu-se o omogenizarea foarte bun. B2.2. Omogenizatoarele sunt utilizate pentru o dispersare avansat a emulsiei. n acest scop se utilizeaz urmtoarele tipuri de aparate:
39

a. Mori coloidale. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 5.9.:

Figura 5.9. Moar Premier pentru prepararea emulsiilor n acest aparat emulsia grosier este introdus n camera de omogenizare ntre dou discuri aezate fa n fa. Discurile pot fi ambele mobile cu rotaie n sens invers (turaia fiind de 3.500 rot/min) sau pot avea un disc fix i unul mobil. b. Pentru obinerea unor dispersii avansate se pot utiliza i ultrasunetele (unde sonore cu frecven de aproximativ 20 kHz). Un astfel de aparat este prezentat n figura 5.10.:

Figura 5.10. Schema unui dispozitiv de emulsionare cu ultrasunete Pohlmman Ultrasunetele sunt generate pe cale electric i anume pe baza comportamentului pe care l au cristalele de cuar situate ntr-un cmp electric (dilatare i contracie). Oscilaiile cristalelor produc ultrasunete care pot fi transmise printr-o baie de ulei amestecului de omogenizat.
40

Aparatele care emit ultrasunete funcioneaz pe principiul fluierului lichid i anume: lichidul de emulsionat se introduce sub form de jet puternic la o presiune de 10-15 atm pe suprafaa unei lame metalice care vibreaz la frecvena de 30-40 KHz i care este cufundat n ap. n urma acestor vibraii lichidul introdus este fin emulsionat. Aciunea de emulsionare se datoreaz n primul rnd fenomenului de cavitaie produs n lichid de ctre undele sonore cu frecven ridicat i datorit formrii undelor capilare de suprafa. 5.3.4. Stabilitatea emulsiilor A. Exigene privind stabilitatea emulsiilor Cea mai important cerin pe care trebuie s o ndeplineasc emulsiile este stabilitatea, adic pstrarea gradului de dispersie iniial. n situaia cnd emulsionarea nu este corespunztoare la emulsii se pot observa urmtoarele modificri: A1. Smntnirea. Este reprezentat de tendina separrii celor dou faze ale emulsiei n funcie de densitate i anume: faza uleioas la suprafa i faza apoas sub faza dispers. Smntnirea este reversibil prin agitare, emulsia putndu-se reomogeniza. A2. Descompunerea (spargerea) emulsiilor. Are loc cnd separarea celor dou faze este definitiv, procesul fiind ireversibil. A3. Inversarea fazelor. n anumite situaii unele substane chimice (electrolii) pot schimba tipul de emulsie din emulsie U/A n emulsie A/U, astfel faza intern devenind faz extern i invers. B. Factori de care depinde stabilitatea emulsiilor O stabilitate ridicat se poate obine n urmtorul mod: - faza intern s aib un grad de dispersie avansat;
41

- diferena ntre densitatea fazelor s fie ct mai mic; - faza extern s aib vscozitate mare; - raportul fazelor s fie de aproximativ 1/1; - prin utilizarea emulgatorilor potrivii; - prin utilizarea unei cantiti suficiente de emulgatori; - conservarea s fie fcut n condiii corespunztoare; - stabilitatea poate s fie influenat de pH i electrolii. 5.3.5. Caractere. Control. Conservare n F.R. X la monografia EMULSII sunt introduse i emulsiile cu aplicare extern (utiliznd ca emulgatori spunuri) i indicate topic avnd aciune emolient, analgezic sau revulsiv. Emulsiile uz extern sunt numite linimente. n F.R. IX au fost oficinale doar emulsiile uz intern. A) Caractere i control: La emulsii F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii: a) Aspect: emulsiile au aspect lptos i omogen avnd culoarea, mirosul i gustul caracteristic componentelor. Diluate cu faza extern n proporie de 1/10 emulsiile trebuie s rmn omogene (examinarea se va face cu lupa de 4,5x); b) Masa total pe recipient: conform F.R. X acest parametru se stabilete prin cntrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de valoarea declarat pe recipient se admit urmtoarele abateri

42

Tabel 5.1. Masa declarat pe recipient Pn la 25 g 25 g pn la 50 g 50 g pn la 500 g Abatere admis 5% 3% 2%

c) Dozare: acest parametru se determin conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul de substan activ poate s prezinte urmtoarele abateri fa de valoarea declarat:

Tabel 5.2. Coninutul declarat de substan activ (%) Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% Abatere admis 7,5% 5% 3%

B) Conservare: Emulsiile sunt n general forme farmaceutice cu conservabilitate redus, motiv pentru care Farmacopeea indic prepararea la nevoie. Pentru a se asigura o conservare corespunztoare se pot utiliza conservani iar ambalarea se va realiza n recip iente bine nchise, depozitate la temperaturi de 8-150C. Ca i substane conservante pentru emulsiile de uz intern se pot utiliza: parabenii 0,1%, benzoat de
43

sodiu 0.2%, acid benzoic 0,1% etc. Pentru emulsii uz extern se pot utiliza fenosept n concentraii de 0,02 pn la 0,05%, spunuri inverse etc. Pentru a se asigura o dozare acceptabil n momentul administrrii F.R. X prevede meniunea a A se agita nainte de ntrebuinare. 5.3.6. Exemple de emulsii 1. Emulsio Cucurbitae semen Emulsie de semine de dovleac

Preparare Cucurbitae semen Saccharum q.s. Aqua destillata q.s. ad. gta 100,00 gta 10,00

Seminele de dovleac curite de coaj se tritureaz n mojar prin intermediul unei cantiti de zahr egal cu masa seminelor pn la obinerea unei mase pstoase. n continuare se adaug aproximativ 1/10 ap raportat la masa pstoas i se tritureaz energic pn la obinerea unei paste fine omogene de culoare verzuie dup care se adaug treptat i triturnd continuu cantitatea de ap pn la masa prevzut. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antihelmintic. 2. Emulsio Ricini Oleum Emulsie de ulei de ricin Preparare
44

Ricini oleum Sirupus simplex Gumi arabicum Menthae aetheroleum Aqua destillata

gta 30,00 gta 10,00 gta 6,00 gtt 6,00 q.s. ad. gta 100

Guma arabic se tritureaz cu uleiul de ricin n care s-a dizolvat n prealabil uleiul volatil de ment i se adaug dintr-o dat 18 ml de ap triturnd energic pn la obinerea emulsiei primare dup care se adaug treptat n mici poriuni triturnd continuu amestecul de sirop i ap. Aciune farmacologic i ntrebuinri. Purgativ n funcie de doz. 5.4. SUSPENSII. SUSPENSIONES (F.R. X) 5.4.1. Generaliti A. Definiie. Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substane active insolubile, suspendate ntr -un mediu de dispersie lichid i destinate administrrii interne sau externe. Din punct de vedere fizico-chimic suspensiile sunt dispersii de particule solide n: - mediu lichid (suspensii lichide); - n mediu solid (exemplu: supozitoare); - n mediu gazos (aerosoli pulveruleni, fumul); - sau avnd ca faz dispers o baz de unguent (paste). B. Avantaje. Formularea substanelor insolubile sub form de suspensii prezint urmtoarele avantaje:
45

- mascarea gustului neplcut al unor medicamente; - modificarea vitezei de absorbie (preparate cu aciune modificat, de exemplu, suspensii injectabile); - asigurarea stabilitii chimice la substane unde derivaii solubili prezint stabilitate redus. C. Dezavantaje: - instabilitate mare (cea mai instabil form farmaceutic); - uneori inexactitate la dozare datorit sedimentrii rapide. D. Clasificare. Suspensiile se pot clasifica dup mai multe criterii: D1. Dup calea de administrare: - suspensii uz intern; - suspensii uz extern; - suspensii uz parenteral. D2. Dup raportul fazelor: - suspensii diluate; - suspensii concentrate. D3. Dup natura mediului de dispersie: - suspensii apoase; - suspensii uleioase. D4. Dup modul de preparare: - suspensii obinute prin dispersare;
46

- suspensii obinute prin condensare. D5. Dup modul de formulare: - suspensii magistrale; - suspensii tipizate. 5.4.2. Formularea suspensiilor A. Pri componente ale suspensiilor Suspensiile sunt formate din urmtoarele componente: - substana insolubil suspendat reprezentnd faza intern; - mediul de dispersie sau faza dispersant (extern); - agentul de suspendare (auxiliari). B. Stabilitatea suspensiilor F.R. X precizeaz c suspensiile pot sedimenta n timp dar dup o agitare de 1-2 minute trebuie s se redisperseze iar omogenitatea s fie meninut pe durata administrrii. Spre deosebire de emulsii, suspensiile sedimenteaz foarte rapid. Dintre exigenele calitative prevzute la suspensii menionm urmtoarele: - s aib stabilitate ct mai ridicat; - sedimentul s fie redispersabil. C. Factorii care influeneaz stabilitatea suspensiilor Stabilitatea suspensiilor depinde de urmtorii factori: - dimensiunile particulelor fazei disperse; - vscozitatea mediului de dispersie;
47

- concentraia fazei disperse; - forma particulelor dispersate; - proprietile fizico-chimice a fazei dispersate (liofilie, liofobie etc.). D. Tipuri de suspensii n funcie de modul de preparare avem dou feluri de suspensii: - suspensii defloculate; - suspensii floculate. D1. Suspensii defloculate. Sunt caracterizate printr-o dispersare individual a particulelor utiliznd ageni de suspensie care asigur umectarea fazei interne, reducerea tensiunii superficiale i conferirea unei sarcini electrice individuale a particulelor. n acest tip de suspensii particulele fiind dispersate individual acestea sedimenteaz cu o vitez proporional cu masa lor. Sedimentarea este mai lent dar sedimentul rezultat devine compact volumul sedimentului este mai mic i greu redispersabil, de cele mai multe ori cimentat. Datorit acestei comportri un astfel de tip de suspensii se poate prefera cnd suspensiile preparate sunt rezultat al unei formulri magistrale care sunt n general preparate la nevoie i utilizate imediat dup obinere. D2. Suspensii floculate. La acest tip de suspensii faza dispersat nu este format din particule individuale ci din aglomerri de particule numite flocoane. Spre deosebire de suspensiile defloculate, suspensiile floculate sedimenteaz rapid, dar sedimentul format este uor redispersabil. Flocularea se produce atunci cnd fora de atracie dintre particule depete fora respingerii electrostatice. Volumul sedimentului format permite evaluarea gradului de floculare a suspensiei (cu ct volumul este mai mare cu att suspensia are un grad de floculare mai
48

ridicat i este mai acceptabil). Pentru obinerea suspensiilor floculate se utilizeaz urmtoarele metode: a) Flocularea cu electrolii. Utiliznd aceast metod se neutralizeaz parial sarcina particulelor individuale cu ajutorul unor electrolii facilitndu-se astfel agregarea (flocularea). b) Flocularea cu ajutorul agenilor tensioactivi. Se realizeaz prin utilizarea substanelor tensioactive n concentraii mici dar capabile s produc flocularea; c) Flocularea cu ajutorul agenilor de vscozitate. Agenii de vscozitate acoper particulele cu un strat de solvent care conine o substan macromolecular, ntre lanurile creia se realizeaz puni de legtur contribuind astfel la agregarea particulelor individuale. n figura 5.11. va fi prezentat diferena ntre o suspensie floculat i defloculat n ceea ce privete diferii parametrii caracteristici suspensiilor.

Figura 5.11. Diferenele dintre o suspensie defloculat i o suspensie floculat (dup Stnescu V., Tehnic farmaceutic, 1983)

49

E. Ageni de suspensie. F.R. VIII precizeaz c la suspensii cu un coninut de 80% substane insolubile nu se mai folosesc ageni de suspensie. Agenii de suspensie au rolul: - de a mri liofilia particulelor solide suspendate; - de a favoriza dispersarea; - de a micora viteza de sedimentare; - i de a favoriza redispersarea sedimentului. n tehnologia farmaceutic se utilizeaz urmtoarele tipuri de ageni de suspendare: E1. Ageni umectani: sunt auxiliari de importan deosebit mai ales cnd pulberea suspendat este hidrofob (sulfamide, sulf, camfor etc.) i nu este umectat de ap datorit tensiunii superficiale foarte mare de la interfaa lichid-solid. Particulele substanelor hidrofobe nu pot fi umectate datorit faptului c la suprafaa acestora este adsorbit un strat subire de aer ceea ce determin o densitate sczut a pulberii respective. Pentru umectare se utilizeaz substane amfifile care datorit structurii moleculare se adsorb la suprafaa particulelor orientndu-se cu partea hidrofil spre ap iar cu partea hidrofob spre pulbere eliminndu-se aerul adsorbit la suprafa, densitatea particulelor respective devenind mai mare i astfel eliminndu-se fenomenul de flotare. Ca ageni umectani se utilizeaz tenside, ca de exemplu: laurilsulfat de natriu, polisorbai n concentraii de 0,1-0,5%. ndeprtarea aerului adsorbit la suprafaa particulelor se mai poate realiza i prin triturarea energic i ndelungat a pulberii respective cu alcool, glicerin sau ali ageni de vscozitate.
50

E2. Ageni dispersani. Aceti auxiliari reduc fora de coeziune dintre particule prin ncrcarea particulelor respective cu sarcini electrice de acelai semn. n aceast categorie pot fi inclui urmtorii auxiliari: substane tensioactive, electrolii anorganici (fosfat de sodiu 1%, sulfat de sodiu 1%), electrolii organici (citrat de sodiu 0,5%, tartrat acid de potasiu pn la 5% etc.). E3. Ageni stabilizani (ageni de vscozitate) sunt auxiliari care acioneaz prin mrirea vscozitii mediului de dispersie mpiedicnd sedimentarea ct i prin formarea unei pelicule liofile n jurul particulelor solubile dispersate. Din aceast categorie de auxiliari amintim: - mucilagiile de gum arabic, tragacanta, alginat de sodiu, metilceluloz, carboximetilceluloz sodic etc.; - pulberi anorganice: bentonit, aerosil etc. Pentru suspensiile uleioase ca agent de vscozitate se poate utiliza: ceara, monostearat de glicerin n concentraii cuprinse ntre 1-3%. 5.4.3. Prepararea suspensiilor Conform F.R. X suspensiile se prepar n urmtorul mod: Pulberile insolubile se aduc la gradul de dispersie dorit n funcie de modul de administrare i scopul terapeutic urmrit. Dup o pulverizare adecvat faza intern se disperseaz n faza extern completndu-se cu faza continu pn la masa prevzut (m/m). Pentru obinerea suspensiilor se pot utiliza diferii auxiliari: ageni de suspensie, edulcorani, aromatizani, colorani, conservani sau diferii corectori de gust i miros. Pentru prepararea suspensiilor care conin substane puternic active i substane toxice masa de pulbere suspendat n flacon nu trebuie s depeasc doza maxim pentru 24 de ore (pentru evitarea
51

fenomenelor toxice datorate supradozrii). Suspensiile care vor fi aplicate pe plgi, pielea sugarului sau pe arsuri se prepar i se conserv n condiii care s asigure sterilitatea produsului. Pentru prepararea suspensiilor se folosesc dou metode mai importante: A. Prepararea prin dispersare (oficinal n F.R. X). Conform acestei metode substanele active sunt aduse la gradul de dispersie corespunztor dup care se disperseaz n faza extern (faza lichid). Pentru dispersarea substanelor active insolubile se pot utiliza metode mai simple ca: pulverizarea cu ajutorul mojarului i pistilului sau metode mai complexe utiliznd diferite aparate (mixere acionate electric, aparate cu ultrasunete etc.). B. Prepararea prin condensare. Este mai puin utilizat n practica farmaceutic dect metoda anterioar i presupune precipitarea unei substane solubile ntr-un anumit mediu urmat de suspendarea precipitatului format. n prima metod se pornete de la un grad de dispersie mai mare iar prin pulverizare faza intern este adus la un grad de dispersie avansat. n aceast metod se pornete de la un grad de dispersie foarte avansat (molecule, atomi) iar prin precipitare rezult un grad de dispersie mai mic. Aceast metod este utilizat pentru obinerea unor preparate retard (de exemplu: obinerea suspensiilor injectabile de insulin) sau pentru rezolvarea unor incompatibiliti farmaceutice, de exemplu: n prescripiile n care luminalul natric este prescris alturi de Papaverin hidrocloric n soluie apoas. Pentru rezolvarea incompatibilitii, Papaverina hidrocloric se precipit cu o cantitatea mic de bicarbonat de sodiu iar precipitatul format este suspendat, n suspensia respectiv dizolvndu-se fr probleme fenobarbitaul sodic.
52

5.4.4. Caractere i control. Conservare A. Caractere i control. F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii la suspensii: a) Aspectul: suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene dup agitare, avnd culoarea, mirosul i gustul caracteristic componentelor; b) Mrimea particulelor: acest parametru se determin prin examinare microscopic a unei mase din preparat care conine 10 mg substan activ suspendat. Suspensia care se va examina se etaleaz pe o lamel microscopic citindu-se la microscop dimensiunea particulelor respective. n urma citirii se consider corespunztoare suspensiile la care 90% din particulele examinate au un diametru mai mic dect 50 m iar 10% din particule pot s aib un diametru de cel mult 180 m. c) Masa total pe recipient: se determin prin cntrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit urmtoarele abateri procentuale:

Tabel 5.3. Masa declarat pe recipient Pn la 25 g 25 g pn la 50 g Abatere admis 5% 3%

d) Stabilitatea. Suspensiile pot sedimenta n timp dar dup o agitare de 1-2 minute trebuie s se redisperseze i s-i menin omogenitatea pe durata administrrii.
53

e) Identificarea se va face conform componentelor din monografia respectiv; f) Dozarea. Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv fiind admise abaterile prevzute n tabelul 5.4. dac monografia nu prevede altfel. Tabel 5.4. Coninutul declarat de substan activ (%) Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% Abatere admis 7,5% 5% 3%

B. Ambalare i conservare. Suspensiile se ambaleaz n flacoane de capacitate mare bine nchise cu meniunea pe etichet A se agita nainte de ntrebuinare. Pentru a mpiedica nmulirea microorganismelor este recomandat utilizarea unor conservani adecvai. Exemple de suspensii neoficinale 1. Mixtura agitanda Preparare Mentholum Alcoholum Zinci oxydum Glycerolum gmma 0,50 gta 5,00 gta 15,00 gta 15,00
54

Talcum Aqua destillata

gta 15,00 q.s. ad gta 100,00

Mentolul se tritureaz cu cteva picturi de alcool, dup care se adaug oxidul de zinc i se tritureaz pn la omogenizare. n continuare se adaug talcul continund de asemenea cu omogenizarea. Dup obinerea unui amestec omogen de pulberi se adaug treptat amestecul de solveni (glicerin + ap + alcool) pn la cantitatea prevzut dup care se ambaleaz n recipiente de aproximativ 100 ml etichetndu -se uz extern i cu eticheta adiional A se agita nainte de ntrebuinare. 5.5. UNGUENTE. UNGUENTA (F.R. X) 5.5.1. Generaliti A. Definiie. Unguentele sunt preparate farmaceutice semisolide destinate administrrii pe epitelii sau mucoase n scop de protecie sau terapeutic i sunt compuse din diferite baze de unguent, substane active i auxiliari. Denumirea de unguent provine de la cuvntul latin ungo-ungere = a unge i sugereaz modul de aplicare a acestei forme farmaceutice. B. Istoric. Unguentele sunt cunoscute i utilizate nc din antichitate. Primele referiri la aceast form se gsesc n: - papirusul Ebers (1600 .Hr.); - apoi n scrierile lui Hipocrate i Galenus. Primele baze de unguente utilizate erau: ceara de albine, grsimi animale, grsimi vegetale etc.

55

Un nou stadiu n evoluia formei este reprezentat de descoperirea vaselinei n anul 1871 de Chesebourgh n scurt timp devenind cea mai utilizat baz de unguent. n urma dezvoltrii tiinelor farmaceutice aceast form a evoluat foarte mult obinndu -se baze care pot dirija absorbia substanei active. n categoria unguentelor intr diverse preparate cunoscute sub alte denumiri dar care prezint caracteristici comune: - unguente propriu-zise sunt baze de unguent plus substane active care conin cel mult 10% ap; - cremele sunt unguente emulsii care conin mai mult dect 10% ap; - ceratele (sunt unguente care conin cear n amestec cu diferite uleiuri vegetale, minerale i ap); - glicerolatele sunt preparate de consisten semisolid care conin un procent ridicat de glicerol; - gelatinele sunt preparate solide care conin n amestec gelatin, glicerol i ap n diferite proporii; - pastele sunt unguente suspensii care conin pulberi insolubile suspendate n procent mai mare dect 25%. C. Avantaje. Utilizarea acestei forme prezint urmtoarele avantaje: - efectuarea unui tratament topic (local); - evitarea tractului digestiv avantajoas cnd unele substane produc iritaii n aceast zon (exemplu: diclofenac); - administrare uoar care nu necesit personal calificat; - se pot obine pe cale industrial cu randament ridicat; - se pot utiliza cu scop protector pentru piele i mucoase.
56

D. Dezavantaje. Unguentele pot avea urmtoarele dezavantaje: - posibile iritaii locale; - pot asigura un tratament complementar celui parenteral sau per oral nefiind ns medicaie de prim alegere n urgene; - ptarea lenjeriei etc. E. Clasificare. Unguentele se pot clasifica dup urmtoarele criterii: E1. n funcie de proprietile fizico-chimice ale excipienilor: - geluri hidrofobe (unguente grase); - geluri emulsionate (unguente emulsii A/U, sau U/A); - hidrogeluri (baze de unguent hidrofile). E2. Dup gradul de dispersie al substanelor active: - unguente tip soluie (substana activ este dizolvat n baza de unguent); - unguente suspensii (substanele active fiind pulverizate sunt suspendate n baza de unguent); - unguente emulsii (substanele active lichide sau sub form de soluii ale substanelor active sunt emulsionate n baza de unguent); - unguente polifazice (avnd att substane dizolvate n baza de unguent, ct i substane emulsionate sau suspendate n baza de unguent). E3. Dup gradul de penetraie: - unguente de acoperire (epidermice) sunt unguente utilizate pentru protecia epidermului neafectat sau pentru tratamentul unor afeciuni ale epidermului (unguente mentolate, anestezice etc.);
57

- unguente de penetraie (endodermice sau de profunzime) la care se urmrete o aciune n straturile profunde ale pielii, ca de exemplu: unguente antimicotice, antiparazitare (antiscabie), antimicrobiene etc.; - unguente de resorbie (diadermice, sistemice) sunt unguente care faciliteaz ptrunderea substanei active prin piele n sistemul limfatic i n torentul sanguin realizndu -se astfel o aciune sistemic. E4. Dup aciunea terapeutic: - unguente de acoperire (protectoare); - unguente cosmetice (emoliente, hidratante etc.); - unguente antimicrobiene (coninnd antibiotice, chimioterapice, antiseptice); - unguente antimicotice; - unguente antiinflamatoare; - unguente antiparazitare etc. E5. Dup locul de aplicare: - unguente dermice (cu aplicare pe epiderm); - unguente aplicate pe mucoase (nazal, oftalmic, rectal, vaginal etc.); F. Penetraia i absorbia prin piele a substanelor medicamentoase F1. Proprietile anatomo-fiziologice ale organului cutanat Piele este un organ de origine ectodermic de natur epitelial conjunctiv care ndeplinete funcii de importan vital pentru organism. Pielea este alctuit din trei straturi principale: epiderm, derm i hipoderm aa cum este prezentat n figura 5.12.:

58

1 epiderm; 2 derm; 3 hipoderm; - 4 folicul pilos; 5 gland sebacee Figura 5.12. (dup Ionescu Stoian 1974) Structura pielii

a) Epidermul este alctuit din urmtoarele straturi: - stratul cornos este stratul protector exterior format din celule moarte complet cheratinizate i lipsite de nucleu; - stratul lucid este format din celule alungite fusiforme translucide; - stratul granulos format din 1 pn la 5 rnduri de celule romboidale; - stratul spinos alctuit din 6 pn la 20 de rnduri de celule poliedrice cu nucleu ntre ele fiind prezent limfa care asigur nutriia acestor celule; - stratul bazal sau germinativ alctuit dintr-un singur strat de celule cilindrice cu nucleu. Aceste celule se divid rennoindu-se astfel celulele epiteliale din substraturile epidermului. Epidermul este lipsit de vase sanguine dar n epiderm se gsesc terminaii ale nervilor senzitivi,

59

canalele foliculelor piloi, porii glandelor sudoripare avnd un rol important n difuziunea percutan a substanei medicamentoase. b) Dermul este stratul cel mai rezistent al pielii numit scheletul fibros al pielii. Dermul este compus din urmtoarele straturi: - stratul superficial format din esut conjunctiv, bogat vascularizat i care conine fibre de colagen i elastice care imprim organului cutanat proprietatea de a fi elastic; - stratul reticular care este format dintr-o reea dens de fibre ntre care se afl fibre nervoase, vase sanguine, foliculi piloi, glande sebacee, sudoripare i fibre musculare netede; c) Hipodermul - acest strat este format din esut conjunctiv lax n interstiiile cruia fiind acumulate lipide datorit crora dermul formeaz stratul adipos al pielii. n continuare vom prezenta anexele pielii: - prul este o formaiune epitelial cornoas filiform cilindric flexibil compus din urmtoarele pri: tulpin, o parte oblic implantat n tegument numit rdcin i o extremitate ovoid numit bulb. Rdcina prului este nvelit ntr-un sac dermoepitelic numit folicul cruia i este anexat un muchi i o gland sebacee; - glandele sebacee mai superficiale dect glandele sudoripare sunt prevzute cu un canal excretor care se deschide n poriunea dintre rdcina prului i folicul. Secreia acestor glande este de natur gras avnd rol lubrifiant pentru firul de pr i suprafaa pielii; - glandele sudoripare sunt ntlnite pe toat suprafaa pielii dar mai numeroase n anumite zone. Aceste glande sunt compuse din urmtoarele pri: glomerul (situat n derm), canalul sudoripar i porul
60

glandei. Anexele pielii au un rol deosebit n penetraia prin piele a substanelor medicamentoase. F2. Fiziologia pielii Pielea ndeplinete mai multe funciuni importante n organism i anume ca: a) Organ de aprare. Aceast aciune care este realizat n urmtoarele moduri: - prin fibrele elastice i esutul adipos asigur protecie mpotriva agresiunilor mecanice; - prin bariera lipidic (cheratin + substana grase) mpiedic ptrunderea substanelor strine n organism; - prin mantaua acid format din acizi liberi produi la nivelul glandelor sudoripare se realizeaz un pH aproximativ 4 la copii i ntre 4,5-6,5 la aduli, pH care asigur protecie fa de ptrunderea microorganismelor; - datorit pigmenilor se realizeaz un efect fotoprotector; - datorit faptului c este ru conductoare de cldur pielea apr organismul de variaiile termice din mediul nconjurtor; b) Organ senzitiv: datorit prezenei receptorilor senzitivi pielea transmite prin intermediul organelor de sim i a fibrelor nervoase senzitive diferitele informaii la S.N.C.; c) Organ de excreie prin eliminarea mpreun cu apa a diferitelor substane din organism, pielea ajut munca rinichilor acionnd complementar acestora; d) organ depozit - n afar de funciile amintite mai sus, pielea este i un organ depozit de ap i snge.
61

F3. Factorii care influeneaz absorbia percutan Pielea este n primul rnd un organ pentru aprare, nepermind transferul substanelor din mediu extern n mediul intern al organismului. Totui n anumite condiii aceast barier poate fi strbtut de anumite substane medicamentoase n diferite moduri. Exist n general dou modaliti de absorbie cutanat a medicamentelor: - transcelular, prin osmoz (substanele lipofile trec prin epiderm n acest mod); - intercelular n general prin intermediul glandelor sebacee, sudoripare respectiv anexele pielii n general. Prin piele se absorb urmtoarele categorii de substane: - substane solubile n lipoizii pielii (solveni organici apolari); - substane solubile att n ulei ct i n ap; - substane volatile liposolubile. Absorbia substanele medicamentoase din unguente este influenat de factori diveri, i anume: - proprietile fizico-chimice a substanelor active; - proprietile bazei de unguent; - starea pielii; - suprafaa pe care se aplic unguentul; - cantitatea unguentului administrat - gradul de fricionare a pielii;
62

- durata de contact ntre medicament i organul cutanat. 5.5.2. Formularea unguentelor Pentru obinerea unguentelor se utilizeaz urmtoarele componente: - baze de unguent; - substane active; - i uneori auxiliari. Pentru unele unguente protectoare n compoziie pot figura doar bazele de unguent lipsind substanele active. A. Baze de unguent. Sunt componente de importan deosebit a unguentelor deoarece n funcie de tipul bazei poate fi influenat efectu l terapeutic. Bazele de unguent trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie inerte chimic i fiziologic; - s ncorporeze uor apa sau alte lichide; - s prezinte afinitate fa de lipoizii pielii; - s aib o consisten corespunztoare nct s permit etalarea pe epitelii sau mucoase fr a se fluidifica la temperatura de 370C; - s fie stabile; - s funcioneze corespunztor scopului urmrit (unguent de protecie, unguent de penetraie etc.); - s nu aib miros neplcut; - s nu modifice pH-ul pielii.

63

Nu exist nici o baz care s corespund din toate punctele de vedere dar avnd diferii excipieni se pot realiza combinaii care pot rspunde satisfctor acestor cerine. Pentru obinerea unguentelor se utilizeaz urmtoarele categorii de baze: A1. Baze liposolubile sau baze grase. Din acest grup fac parte urmtoarele tipuri de baze: - geluri cu hidrocarburi; - lipogeluri sau baze grase (de origine animal sau vegetal); - silicongeluri. A2. Baze de unguent emulsii. n funcie de emulgator utilizat sunt mprite n dou grupe: - baze emulsive A/U; - baze emulsive U/A. A3. Baze hidrosolubile. A1. Baze liposolubile A1.1. Geluri cu hidrocarburi. Sunt baze lipofile utilizate ca atare pentru obinerea unguentelor protectoare sau n combinaii cu ali excipieni i emulgatori pentru obinerea bazelor de penetraie. Acest tip de baze prezint urmtoarele avantaje: - stabilitate fa de agenii atmosferici (nu rncezesc); - compatibilitate cu majoritatea substanelor medicamentoase prescrise la medicamente;

64

- consisten corespunztoare sau care poate fi modificat uor prin adaos de hidrocarburi lichide sau solide. Gelurile cu hidrocarburi au urmtoarele dezavantaje: - penetraie redus prin piele; - cedare greoaie a substanelor ncorporate; - capacitate redus de a ncorpora apa; - astup porii pielii etc. Din aceast categorie de baze vom prezenta urmtorii excipieni: a) Vaselina alb. Vaselinum album F.R. X Aceast baz a fost descoperit de Chesebourgh n 1871 iar utilizarea dermatologic a nceput din anul 1878, astzi fiind cel mai utilizat excipient n diferite baze de unguent. Vaselina este un amestec semisolid de hidrocarburi saturate, obinute din petrol, purificate i decolorate prezentndu-se ca o mas alb, cu aspect omogen, onctoas, opac n strat gros translucid n strat subire, fr miros i fr gust. n stare topit are o slab fluorescen verde-albstruie iar punctul de picurare este ntre 380C i 550C. Vaselina este uor solubil n solveni apolari (aceton, benzen, cloroform, eter) i practic insolubil n solveni polari (alcool, ap, glicerin). Vaselina este miscibil cu parafin lichid, cu uleiuri vegetale (cu excepia uleiului de ricin). Printre avantajele utilizrii vaselinei amintim: stabilitatea crescut (nu se rncezete, nu este saponificat de sruri alcaline), dar prezint i unele dezavantaje dintre care menionm: capacitatea mic de a ncorpora apa (ncorporeaz 3-5% dup triturare energic). Capacitatea redus de a ncorpora apa poate fi corectat prin utilizarea unor emulgatori care cresc indicele de ap al vaselinei (prin indice de ap se nelege
65

cantitatea de ap care poate s fie ncorporat de 100 g baz la temperatura obinuit). Astfel: - prin adaosul de 5% lanolin indicele de ap al vaselinei crete la 78%; - prin adaos de 10% lanolin indicele de ap a al vaselinei crete la 88%; - prin adaos de 1% alcool cetilic indicele de ap al vaselinei crete la 40%; - prin adaos de 3% alcool cetilic indicele de ap al vaselinei crete la 50%; - prin adaos de 5% colesterol indicele de ap crete pn la 200%. Un alt dezavantaj al vaselinei este punctul de topire sczut, uneori deranjant mai ales n anotimpul clduros, inconvenient care poate fi corectat prin adaos de auxiliari care cresc consistena (cear, parafin solid). Vaselina este ntrebuinat n unguente protectoare sau n unguente de penetraie (n combinaie cu diferii emulgatori). Alte dezavantaje din punct de vedere terapeutic sunt: lipsa de afinitate a vaselinei fa de lipoizii pielii, puternica gresare a pielii fiind greu ndeprtat prin splare i blocarea drenajului mai ales cnd este aplicat pe rni deschise. Vaselina astup porii pielii, poate s produc iritaii locale iar n organism joac rolul unui corp strin. n vaselin se pot dizolva urmtoarele substane: mentol, camfor, uleiuri volatile, fenol, acid benzoic. Vaselina prezint incompatibiliti cu urmtoarele substane ca de exemplu: balsam de peru, gudroane minerale etc. Rezolvarea acestor
66

probleme poate fi realizat prin adaos de lanolin n cantiti corespunztoare. b) Parafina lichid. Paraffinum Liquidum F.R. X Sinonime: ulei de parafin, ulei de vaselin. Parafina lichid este un amestec de hidrocarburi saturate lichide obinut la distilarea petrolului i se prezint ca un lichid incolor, uleios, fr miros, fr gust, lipsit de fluorescen la lumina zilei cu punctul de fierbere de 3600C. Aceast baz se amestec n orice proporie cu uleiuri grase (excepie uleiul de ricin), este solubil n benzen cloroform, eter, foarte greu solubil n alcool i practic insolubil n ap. Parafina lichid se utilizeaz ca baz de unguent lipofil, ca atare sau n anumite formulri. Acest excipient se utilizeaz i la dispersarea substanelor solide insolubile prescrise n concentraii de pn la 5% n unguente de suspensii. c) Parafina solid. Paraffinum Este un amestec de hidrocarburi saturate solide, obinut la distilarea petrolului i se prezint ca o mas alb, solid, cu structur microcristalin, onctoas la pipit, fr miros, fr gust, cu punct de topire ntre 50-570C. Parafina solid este insolubil n ap i alcool, foarte puin solubil n alcool absolut, uor solubil n eter, cloroform, benzen, uleiuri grase i volatile. Dup topire, este miscibil cu ceara, cetaceumul i alte grsimi. Aceast baz este utilizat n concentraie n 2-5% pentru creterea consistenei unguentelor.

67

Ca proprieti fiziologice parafina este asemntoare vaselinei i uleiului de parafin.

A1.2. Lipogeluri sau baze de unguent grase n aceast categorie sunt incluse baze grase de origine animal sau vegetal. Aceste baze nu conin emulgatori dar prin aciune mecanic pot ncorpora mici cantiti de ap. Lipogelurile sunt mai bine tolerate dect bazele anterioare, avnd o penetraie dermic mai bun, iar substanele ncorporate sunt cedate mai uor. Lipogelurile se utilizeaz pentru unguente protectoare dar mai ales pentru unguente de penetraie avnd dezavantajul c se autooxideaz (rncezesc) iritnd astfel chiar pielea sntoas. a) Untura de porc. Adeps suillus, Axungia Este o grsime extras din esutul adipos al porcinelor i conine trigliceride ale acizilor palmitic, stearic i oleic. Axungia se prezint ca o mas semisolid, (moale) alb, omogen cu miros i gust caracteristic, solubil n solveni apolari (eter, cloroform, benzen, eter de petrol), puin solubil n alcool i practic insolubil n ap. Untura de porc se topete la temperaturi cuprinse ntre 34-460C. Datorit punctului de topire sczut se nmoaie mai ales n anotimpul cald, inconvenient care poate fi corectat prin adaos de cear n concentraie de pn la 5%. Acest excipient are avantajul unei compoziii asemntoare lipoizilor pielii, dezavantajul fiind ns capacitatea mic de a ncorpora apa. Indicele de ap poate fi crescut n urmtorul mod: - prin adaos de 10% cear, untura de poc poate ncorpora 23% ap;

68

- prin adaos de 15% lanolin cantitatea de ap ncorporat crete pn la 70%; - prin adaos 3% alcool cetilic poate ncorpora 240% ap. Pentru oprirea autooxidrii respectiv pentru a preveni rncezirea, se pot aduga antioxidani: esteri ai acidului galic, acid benzoic, acid nordhidroguaiaretic 0,01%, butilhidroanisol 0,01% etc. b) Seul. Sebum ovine Se obine prin topirea esutului adipos de la ovine i conine trigliceride ale acizilor palmitic, stearic i oleic. Seul se prezint ca o mas semifluid, de culoare alb, cu miros particular neplcut, punct de topire ntre 45-520C i uor autooxidabil. c) Ceara galben. Cera flava (F.R. X). Ceara alb. Cera alba Ceara galben se obine prin topirea fagurilor de albine dup ndeprtarea mierii urmat de eliminarea apei dup solidificare. Produsul conine: - 70-75% esteri ai alcoolilor superiori cu acizii palmitic, hidroxipalmitic i cerotic; - 14% acizi grai liberi; - 12% hidrocarburi corespunztoare alcoolilor din cear alturi de cantiti mici de alcooli liberi i sitosterin. Ceara galben se prezint ca o mas solid sub form de plci cu aspect uniform de culoare galben sau brun deschis, cu miros caracteristic, fr gust i punct de topire cuprins ntre 62-650C. n stare topit se prezint sub form de lichid limpede de culoare galben. Ceara se dizolv n solveni apolari (benzen, cloroform, uleiuri volatile), este
69

solubil n eter prin nclzire, greu solubil n alcool la fierbere i practic insolubil n ap i alcool diluat. Este miscibil n stare topit cu vaselina, uleiul de parafin i cu alte uleiuri grase. Produsul este utilizat ca excipient pentru creterea vscozitii bazelor de unguent ct i datorit efectului emulgator realizat de acidul cerotic n prezena tetraboratului de sodiu. d) Cetaceul. Cetaceum (F.R. X) Sinonime: Albul de balen, spermacet. Cetaceul este un produs obinut din cavitile craniene i pericraniene ale caalotului, i conine n cantiti mari palmitat sau miristiat de cetil ct i trigliceride, acizi grai i alcooli liberi. Produsul se prezint ca o mas alb, cu aspect cristalin, sau structur lamelar, onctoas la pipit, miros slab caracteristic, fr gust, cu punt de topire ntre 45-540C, dup topire devenind un lichid limpede i incolor. Cetaceul este solubil n solveni apolari (eter, cloroform etc.), solubil n alcool prin nclzire la aproximativ 700C i practic insolubil n ap. Este inert chimic i nu rncezete. Produsul se utilizeaz n amestec cu ali excipieni contribuind la creterea vscozitii i a capacitii de ncorporare a apei fr a avea proprieti emulgatoare. e) Acizi grai. Intr n compoziia grsimilor sub form de esteri ai glicerinei dar pot fi utilizai i ca atare sau sub form se sruri metalice (spunuri),esteri cu sorbitanul (sorbitan) etc. f) Uleiuri vegetale. n practica farmaceutic se utilizeaz diferite uleiuri vegetale: ulei de floarea soarelui, ulei de ricin, ulei de migdale, ulei de msline, ulei de semine de dovleac etc.
70

Uleiurile se utilizeaz n combinaii cu ali excipieni care au consisten mai ridicat contribuind la obinerea unei consistene potrivite. Uleiurile au proprieti emoliente utilizate n tratamente percutane ns prezint dezavantajul autooxidrii, fenomen mai accentuat n prezena apei. g) Untul de cacao Cacao oleum (F.R. X) Sinonime: Butyrum cacoao, Oleum Thebromatis. Produsul se obine din seminele decorticate i presate ale plantei Theobroma cacao avnd n compoziie gliceride ale acizilor palmitic, stearic, oleic i linoleic. Produsul se prezint ca o mas solid, slab glbuie, cu punct de topire ntre 32-350C, solubil n solveni apolari, miscibil cu diferite baze grase i insolubil n ap. Untul de cacao nu ncorporeaz ap i nici nu emulsioneaz. Butyrul se utilizeaz mai ales pentru obinerea unguentelor cosmetice. h) Stearina Stearinum (F.R. X) Sinonime: Acidum stearicum, Acidum stearinicum Stearina conine un amestec de acizi grai i anume: acid palmitic, stearic i oleic, prezentndu-se ca o mas cristalin alb sau paiete albe, gras la pipit, fr miros, sau miros slab specific, i punct de topire ntre 56-700C. Stearina este utilizat pentru creterea consistenei bazelor de unguent i de asemenea pentru obinerea unguentelor emoliente i protectoare (unguent cu stearin). A1.3. Silicongeluri Siliconii sunt polimeri sintetici macromoleculari a derivailor organici de siliciu care au n molecula lor dou tipuri de legturi: - legtura siloxan (-Si O Si-) legtura care i apropie mai mult de silicai (derivai anorganici ai siliciului);
71

- legtura siliciu-carbon care apropie aceste produse de derivaii organici ai siliciului. Siliconii sunt substane puternic hidrofobe cu tensiune superficial sczut, solubili n eteri, benzen, xilen, insolubile n ap, alcool, aceton, glicerin, uleiuri vegetale i minerale. Pentru prepararea unguentelor se utilizeaz uleiuri de silicone cu vscozitate cuprins ntre 200-1000 cst n prezena emulgatorilor (polisorbai, laurilsulfat de sodiu) sau se pot amesteca cu uleiuri, glicerina, spun PEG etc.). Siliconii sunt substane inerte chimic i fiziologic, nu astup porii pielii, sunt termostabile, vscozitatea variaz puin cu temperatura, silicoanele sunt suportate bine de piele, nu greseaz epidermul, nu -l deshidrateaz i au proprietatea de a reine radiaiile ultraviolete, proprietate pentru care sunt utilizate n obinerea unguentelor de protecie. A2. Baze de unguent emulsii n aceast categorie avem dou tipuri de baze: - baze de unguent emulsie A/U; - baze de unguent U/A. A2.1. Baze de unguent emulsie A/U Sunt compuse din una sau mai multe substane de natur grase i un emulgator de tip A/U (alcool superior, colesterol, ceruri etc.). Aceste baze sunt capabile s ncorporeze o anumit cantitate de soluie apoas, hidroalcoolic datorit emulgatorului. Bazale de unguent A/U faciliteaz ptrunderea substanelor medicamentoase n organism (crescnd efectul terapeutic), datorit afinitii acestor baze cu lipoizii pielii, ct i datorit

72

prezenei emulgatorului care contribuie la transferul substanelor din baza de unguent n straturile profunde ale pielii. n continuare vom prezenta cteva baze de unguent din acest grup. a) Alcooli superiori alifatici. n aceast categorie intr alcooli alifatici grai avnd o caten cuprins ntre 12-18 atomi de carbon. Aceste substane au proprieti emulgatoare A/U i sunt utilizate pentru stabilizarea emulsiilor. Dintre alcoolii alifatici superiori cei mai utilizai sunt urmtorii: a1. Alcoolul cetilic se prezint ca o mas solid alb, sub form de lamele strlucitoare, gras la pipit cu punct de topire ntre 45-500C cnd rezult un lichid slab glbui. Substana este insolubil n ap, se dizolv n alcool, cloroform i n solveni organici. Nu se autooxideaz (nu rncezete), nu este iritant pentru piele, iar emulsiile rezu ltate sunt rezistente la cldur, oxidare i la pH acid. a2. Alcool cetilstearilic - Alcoholum cetylstearilicum (F.R. X) Produsul este un amestec de alcool stearilic i alcool cetilic. Are proprieti asemntoare alcoolului cetilic n locul cruia poate fi utilizat. n F.R. X figureaz o monografie Alcoholum cetylstearylicum emulsificans) care conine: - alcool cetilstearilic 90 g; - cetilstearilsulfat de sodiu 10 g; - ap 5 g; preparndu-se n modul indicat n monografia respectiv (prin fuziunea la cald). b) Alcooli sterolici
73

b1. Colesterol Cholesterolum (F.R. X) Sinonime: colesterin Substana se prezint ca o pulbere cristalin alb sau slab glbuie, fr miros, fr gust. Sub influena luminii i la cldur se coloreaz n galben. Colesterolul are punctul de topire ntre 147-1500C, este uor solubil n eter cloroform, miscibil cu uleiuri vegetale minerale, este puin solubil n alcool i practic insolubil n ap. Datorit prezenei gruprilor OH hidrofile n molecul i datorit restului lipidic substana se comportat ca emulgator A/U fiind utilizat pentru obinerea bazelor de unguent emulsii n concentraii cuprinse ntre 1-5%. b2. Eucerina. Este un amestec de vaselin cu colesterol sau oxicolesterol n concentraii cuprinse ntre 1-5%. Eucerina 5% poate ncorpora pn la 200% ap. n amestec cu uleiuri vegetale capacitatea de emulsionare a apei poate s fie mrit pn la 320% ap. b3. Alcoolii de ln, Alcoholes lanae (F.R. IX) Sinonime: Lanalcoholi, Lanalcolum Produsul se obine prin saponificarea, separarea i purificarea din lanolin a fraciunilor care conin alcooli sterolici. Acest produs conine cel puin 28% colesterol i se prezint ca o mas ceroas, galben-brun cu miros i gust slab caracteristic, punct de topire aproximativ 70 0C i proprieti asemntoare lanolinei. Aceast baz se utilizeaz n concentraii de 5-6% pentru obinerea bazelor de unguent emulsii A/U. c. Ceruri c1. Lanolina Adeps lanae anhydricus (F.R. X)

74

Produsul se obine prin extracia i purificarea lipidelor din lna obinut de la ovine. Din punct de vedere chimic lanolina are urmtoarea compoziie chimic: - 95% esteri ai acizilor grai cu alcooli alifatici superiori, alcooli steroidici i triterpenici; - 3-4% colesterol i izocolesteroli liberi; - cantiti mici de acizi grai i alcooli neesterificai. Lanolina se prezint ca o mas vscoas, de consisten onctuoas, filant de culoare galben cu miros caracteristic, cu punctul de topire cuprins ntre 36-420C. Lanolina se dizolv n alcool absolut la fierbere, este solubil n solveni apolari (benzen, cloroform, acetat de etil, aceton, eter), practic insolubil n ap i miscibil cu uleiuri vegetale i parafin lichid. Lanolina este un emulgator A/U cu capacitate de emulsionare mare i anume: - emulsioneaz pn la 200-300% ap: - pn la 140% glicerin; - 40% alcool 700 Tendina de rncezire este mai mic dect la axungia i dect la uleiurile vegetale. F.R. X prevede conservarea produsului n recipiente bine nchise, ferit de lumin i la o temperatur de cel mult 25 0C. Pentru a mbunti conservarea se adaug antioxidani (butilhidroanisol 0,02%, acid nordihidroguaiaretic 0,01%, tocoferol 0,1% sub form de soluii alcaline). Lanolina penetreaz n stratul superficial al pielii mai puin dect untura de porc, dar mai bine dect vaselina iar cedarea substanelor active este
75

de asemenea intermediar ntre vaselin i untur de porc. Datorit proprietilor emulsive substanele sunt bine absorbite din baze de unguent care conin lanolin. Lanolina nu se utilizeaz ca atare ci n asociere cu ali excipieni n concentraii cuprinse ntre 5 -25%. Este contraindicat aplicarea lanolinei pe rni deschise a lanolienilor deoarece este ntrziat procesul de vindecare al rnilor. F.R. X prevede utilizarea n practica farmaceutic al lanolinei hidratate care conine 25% ap i 75% lanolin anhidr. d) Grsimi i uleiuri hidrogenate Aceste produse se obin prin hidrogenarea parial sau total a legturilor nesaturate din acizii grai nesaturai din molecula trigliceridelor sau sub form liber. Proprietile acestor baze difer n funcie de gradul de saturare i de proveniena lor. Aceste baze prezint stabilitate superioar grsimilor i anume: nu rncezesc, prezint afinitate pentru lipoizii pielii etc. Consistena acestor baze este asemntoare parafinei solide sau cerurilor, dar desigur diferit de la un produs la altul i aceasta n funcie de gradul de hidrogenare a grsimii respective. e) Grsimi sintetice Dintre grsimile sintetice utilizate ca baze de unguente emulsive vom prezenta urmtoarele: e1. Emulgin AP. Produsul se obine prin esterificarea glicerinei cu acizi rezultai din oxidarea parafinelor. Produsul conine unamestec de mono di i tri gliceride i se prezint ca o mas omogen asemntoare untului de cacao. e2. Monostearatul de gliceril. Este un monoester al glicerinei cu acidul stearic i este utilizat ca emulgator cu caracter lipofil.
76

e3. Esterii acizilor grai cu glicoli (tegin). Sunt lichide sau solide insolubile n ap care prin asociere cu ali excipieni formeaz emulsii de tip A/U cu o bun capacitate de ncorporare a apei avnd i un efect emolient. Aceast baz se utilizeaz n proporie de 10-20% n amestec cu ali excipieni. e4. Adeps solidus (Witepsol, Massa Estearinum). Sunt amestecuri de triglicerice ale acizilor grai care conin mici cantiti din mono i digliceride. e5. Ali emulgatori sintetici de tip A/U. n aceast grup amintim esteri ai acizilor grai cu sorbitanul (span, arlacel) care sunt utilizai cu rol de emulgator A/U n concentraii cuprinse ntre 0,5-2%. A2.2. Baze de unguent emulsie U/A Acest tip de baze denumite i baze lavabile sunt compuse din urmtoarele pri: - o faz lipofil (hidrocarburi, grsimi, ceruri, uleiuri etc.); - o faz hidrofil (ap sau o soluie care conine diferite substane active plus conservani); - un emulgator sau un amestec de emulgatori. Emulgatorii utilizai pentru prepararea acestor baze pot fi diferii ca structur i i mprim n urmtoarele grupe: - emulgatori neionogeni (Tween, Mirj, Brij etc); - emulgatori ionogeni anioniactivi (spunuri alcaline, derivai sulfonai ai alcoolilor alifatici superiori etc.); - emulgatori ionogeni cationiactivi (derivai de amoniu cuaternari). Bazele de unguent U/A prezint urmtoarele caracteristici:
77

- realizeaz o emulsionare a filmului lipidic de la suprafaa epidermului facilitnd ptrunderea substanei n straturile profunde ale pielii i apoi n torentul sanguin; - sunt uor lavabile; - au bune proprieti reologice; - nu greseaz tegumentul; - prezint capacitate mare de hidratare; - au tendin de dezhidratare i pot fi uor invadate de microorganisme fapt care impune utilizarea conservanilor. a) Baze de unguent care conin spunuri alcaline (unguente cu stearin). Aceste baze sunt numite i creme de lapte i au n coninut acid stearic, glicerol, spun de stearin i sunt n special utilizate n prepararea unguentelor protectoare sau n diferite creme cosmetice. Acest tip de baze sunt incompatibile cu acizii, sruri acide, fenoli, resorcin; b) Baze de unguent cu emulgatori compleci. Acest tip de baze conin n proporii echimoleculare un emulgator lipofil A/U (span, alcooli alifatici superiori, colesterol etc.) i un emulgator U/A (agent tensioactiv ionogen sau neionogen); c) Baze de unguent coninnd ceruri emulgatoare. Aceste baze sunt compuse din doi sau mai muli emulgatori cu caracter opus prezeni n diferite proporii: 9/1, 8/2, 7/3 etc. n compoziia acestor baze predomin de obicei emulgatorul A/U, emulgatorul U/A fiind n proporii mai mici. Un exemplu de emulgator din acest grup este alcoolul cetilstearilic emulsificans oficinal n F.R. X a crui obinere a fost prezentat anterior.
78

Unguentele care conin acest tip de emulgator prezint stabilitate fa de variaii ale pH-ului i sunt compatibile cu majoritatea substanelor active. Aceste baze prezint incompatibilitate fa de urmtoarele substane: azotat de argint, ihtiol, acid benzoic, tetraciclin. A3. Baze hidrosolubile. Aceste baze sunt constituite din substane macromoleculare cu capacitate ridicat de gelificare i care pot ncorpora o cantitate mare de ap. n funcie de structura chimic ace ste baze sunt mprite n dou grupe: - geluri cu polietilenglicol - hidrogeluri. A3.1. Geluri cu polietilenglicoli Sunt amestecuri de polimeri macromoleculari hidrofili sintetici oficinali n F.R. X sub denumirea de Macrogola care se obin prin polimerizarea oxidului de etilen n prezena apei. n funcie de masa molecular polietilenglicolii pot fi mprii n urmtoarele trei grupe: - polietilenglicoli solizi avnd mas relativ cuprins ntre 4.000-6000; - polietilenglicoli semisolizi avnd masa relativ de aproximativ 1.500; - polietilenglicoli lichizi avnd masa relativ cuprins ntre 400-600. Baze de unguent care conin polietilenglicoli rezult prin amestecarea n proporie bine determinat a unui polietilenglicol lichid cu un polietilenglicol solid. Utilizarea bazelor de unguent cu polietilenglicoli prezint urmtoarele avantaje: - sunt lavabile; - nu produc iritaii ale pielii; - nu obtureaz porii pielii;
79

- favorizeaz drenajul exudatelor ameliornd astfel curirea plgilor; - au bune caliti reologice (etalare pe tegument); - au efect bactericid. Baze de unguent cu polietilenglicoli au i urmtoarele dezavantaje: - sunt higroscopice; - au aciune osmotic, ntrziind astfel cedarea substanelor active; - nu se pot utiliza pentru prepararea unguentelor oftalmice; - deshidrateaz pielea. Polietilenglicolii se utilizeaz pentru obinerea unguentelor de penetraie. n F.R. X avem oficinal unguentul de Macrogol care conine amestec n cantiti egale polietilenglicoli de 400 i 4000. A3.2. Hidrogeluri Aceste baze sunt formate din substane macromoleculare organice sau anorganice care au capacitate ridicat de hidratare i care dup mbibare cu ap dau geluri. Utilizarea hidrogelurilor se bazeaz pe urmtoarele avantaje: - sunt lavabile; - sunt preferate pentru persoanele cu pielea sensibil la grsimi, pentru tratamentul afeciunilor oculare i pentru tratamentul regiunilor proase sau pe mucoase; - prezint toleran cutanat bun; - resorbia substanelor medicamentoase din aceste baze este superioar bazelor grase;
80

- sunt compatibile cu multe substane active inndu-se totui cont de caracterul ionogen att al bazelor de unguent ct i de substanele active ncorporate. Hidrogelurile prezint urmtoarele dezavantaje: - pierd uor apa; - sunt uor invadate de microorganisme ceea ce impune adugarea obligatorie a conservanilor. Hidrogelurile utilizate ca baz de unguent se pot clasifica n urmtoarele grupe: - hidrogeluri organice (guma arabic, amidon etc.); - hidrogeluri anorganice (bentonit, aerosil etc.); - hidrogeluri semisintetice (metilceluloz, carboximeticeluloz sodic); - hidrogeluri sintetice (alcool polivinilic, polivinilpirolidon etc.). a) Hidrogeluri organice a1) Hidrogelul de amidon, glicerolatul de amidon (F.R. X) Aceast baz conine 7-8% amidon care n prezena glicerinei d un gel cu proprieti reologice, corespunztoare. Capacitatea de gelificare se datoreaz amilopectinei, care este fraciunea insolubil a amidonului. Amilopectina formeaz dup mbibarea cu ap un schelet sol id n ochiurile cruia se gsete apa n care s-a dizolvat fraciunea solubil a amidonului (amiloza). Glicerina limiteaz pierderea de ap i favorizeaz dizolvarea amidonului hidratat rezultnd un gel translucid. Aceast baz este utilizat ca emolient (utilizat ca atare), sau avnd diferite substane active ncorporate (oxid de zinc, talc etc.) n diferite scopuri terapeutice.
81

a2) Hidrogeluri cu gum de tragacanta. Guma de tragacanta amestecat cu ap n concentraii de 5-10% d geluri elastice cu bune proprieti reologice. a3) Hidrogelul de pectin. Pectina este un polizaharid solubil n ap care formeaz cu ap la concentraii mici o soluie coloidal vscoas cu reacie acid. n concentraii cuprinse ntre 5-10% pectina d n prezena apei geluri vscoase. a4) Hidrogeluri cu alginai. Acidul alginic este utilizat sub form de sruri (de natriu, calciu, potasiu, amoniu) care n prezena apei n concentraii cuprinse ntre 3-7% formeaz dup dispersare n prezena glicerolului adugat n proporie 10% un gel cu bune caliti reologice. Datorit invadrii cu microorganisme se impune adugarea de conservani antimicrobieni. b) Hidrogeluri anorganice b1) Bentonita. Este un silicat de amoniu hidratat din grupa montmoriloniilor care se prezint ca o pulbere alb sau cenuie insolubil n ap dar cu o mare capacitate de mbibare a apei. Bentonita se adaug per descensum peste soluia conservant, n concentraie de 15-20% apoi se las 24 h dup care se adaug 10% glicerol i restul soluiei conservante. b2) Hidrogeluri cu veegum. Veegumul este un silicat de aluminiu i magneziu natural purificat din grupa montmoriloniilor. Pentru obinerea hidrogelului se utilizeaz veegum 3-4% care se adaug treptat n apa nclzit sub agitare continu. c) Hidrogeluri semisintetice

82

c1) Hidrogelul cu metilceluloz. Metilceluloza este eterul metilic al celulozei i se prezint sub form de pulbere alb sau slab glbuie, fr miros i fr gust. Cu apa formeaz geluri plastice n concentraii de 4 5%, prin hidratare la cald i dizolvare la rece. Gelul de metilceluloz este neionic, inert fiziologic i cedeaz bine substanele active. Deoarece este mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor se impune adaosul de conservant. c2). Hidrogelul de carboximetilceluloz sodic. Produsul este un polieter carboximetilenic al celulozei i se prezint ca o pulbere alb, granuloas, higroscopic, cu gust mucilaginos, foarte slab srat i inodor. Hidrogelul se obine prin dispersarea substanei n concentraii de 5-6% n prezena a 10% glicerol, dup care se adaug la cantitatea prevzut soluia conservant. Hidrogelul are caracter anionic. d) Hidrogeluri sintetice d1) Hidrogelul cu alcool polivinilic. Aceast substan formeaz geluri de consisten potrivit, n concentraii ntre 12-15%, care se prepar prin hidratarea pulberii cu soluie conservant la rece, urmat de dizolvarea la cald, completndu-se dup dizolvare apa evaporat. d2). Hidrogeluri cu carbopol. Carbopolul este un polimer anionic activ al acidului acrilic, care se prezint sub form de pulbere alb cu densitate mic i formeaz geluri n concentraii cuprinse ntre 0,5 -1,5%. n practica farmaceutic se utilizeaz mai multe sorturi de carbopol, i anume: carbopol 940, 974 etc. Gelul cu carbopol se obine n urmto rul mod: peste soluia conservant se adaug per descensum carbopolul, lsndu-se 24 de ore pentru hidratare. Dup mbibarea cu ap, soluia coloidal obinut se neutralizeaz cu hidroxid de sodiu 10%, n cantiti de 30 g hidroxid de sodiu, 10% pentru 1 kg carbopol 1%. Dup neutralizare se obine un gel cu bune proprieti reologice, utilizat att
83

pentru tratamente de suprafa (gel cu sulf) ct i pentru dirijare sistemic a substanei active (gel cu diclofenac). d3). Hidrogelul cu polivinilpirolidon. Aceast substan formeaz geluri n concentraii cuprinse ntre 10-15% prin triturarea pulberii cu o parte din soluia conservant, dup care se adaug treptat restul soluiei. 5.5.3. Prepararea unguentelor Pentru obinerea unguentelor se parcurg urmtoarele faze de lucru: - pregtirea bazei de unguent; - dispersarea substanelor active n baza de unguent; - ambalarea, etichetarea i expedierea unguentelor preparate. A. Pregtirea bazei de unguent Pentru prepararea unguentelor bazele sunt selectate n funcie de scopul terapeutic urmrit. La bazele de unguent oficinale n F.R. X, avem indicat modul de preparare n cadrul monografiei respective. La bazele neoficinale n F.R. X, prepararea se face n funcie de excipienii din compoziia bazelor ct i a substanelor active care vor fi ncorporate. A1. Prepararea bazelor de unguent coninnd excipieni grai. Excipienii grai de consisten solid, semisolid sau lichid se amestec prin metoda fuziunii la cald pe baia de ap sau utiliznd radiaii infraroii. Pentru a scurta timpul de omogenizare a bazei, bazele solide pot fi rzuite nainte de amestecare. Dup topirea amestecului de excipieni grai baza se filtreaz pentru eliminarea eventualelor impuriti ,iar pentru filtrare se utilizeaz esturi din bumbac. Dup filtrare baza topit este amestecat ntr-un vas corespunztor pn la rcire, operaia fiind necesar pentru a evita formarea grunjilor (grunjii

84

se formeaz datorit punctului de solidificare diferit al excipienilor din compoziia bazei). A2. Baze de unguent emulsii de tip A/U. Aceste baze se prepar prin topirea simultan a excipienilor grai cu emulgatorii A/U pe baia de ap sau utiliznd alte metode prin care cele dou componente pot fuziona. Dup topire se adaug soluia apoas coninnd substanele active dizolvate (nclzit la aproximativ 70-800C), adugarea fcndu-se treptat i amestecndu-se continuu. Amestecarea poate avea loc manual, utiliznd patentul i pistil sau utiliznd diferite aparate acionate electric, mecanic etc. A3. Prepararea bazelor de unguent-emulsii U/A. Acest tip de baze se prepar n urmtorul mod: excipienii lipofili se topesc la 70 -800, apoi se adaug faza apoas care conine substana activ i emulgatorul, care n funcie de structura chimic se poate ncorpora astfel: - dac emulgatorul este neionogen (Tween, Mirj etc.) acesta se topete simultan cu faza gras pe baia de ap; - dac emulgatorul este ionogen (cationic sau anionic) acesta se va dizolva parial sau total n faza apoas, dup care se emulsioneaz n baza gras prescris; - dac emulgatorul utilizat este format din amestec de emulgatori cu proprieti diferite se va proceda n felul urmtor: emulgatorul U/A se va dizolva n ap dup care se va ncorpora n faza hidrofil, iar emulgatorul A/U se va dizolva odat cu fuziunea la cald a componentelor grase; - dac emulgatorul utilizat este format din ceruri emulgatoare prepararea are loc n urmtorul mod: - n prima faz se obine cerura emulgatoare;
85

- n continuare cerura emulgatoare este ncorporat ntr-o baz anhidr; - apoi baza anhidr va fi hidratat. Dup amestecarea fazei lipofile cu emulgatorii, respectiv soluia apoas ca i la prepararea bazelor precedente, unguentul se va amesteca pn la rcire. n soluia apoas se vor aduga conservani potrivii. A4. Gelurile cu polietilenglicol. Acest tip de geluri se prepar prin topirea componentelor lichide i a celor solide pe baia de ap, iar dac este cazul se asociaz cu excipieni grai utiliznd emulgatori adecvai, omogenizarea continundu-se pn la rcirea bazei. A5. Hidrogelurile. Se prepar prin hidratarea la rece sau alternnd hidratarea la temperatur ridicat cu temperatur sczut i aceasta n funcie de natura macromoleculei respective. Pentru prepararea unui gel corespunztor se vor utiliza auxiliari potrivii (umectani, conservani etc.). A6. Unguente mixte. Acest tip de baze au n compoziia lor att baze hidrofile (hidrogeluri, polietilenglicol, baze emulsii U/A) ct i baze grase. Cele dou tipuri de baze se vor topi separat urmnd ca amestecarea lor n stare topit s se realizeze la o temperatur corespunztoare. A7. Bazele de unguente oftalmice i nazale. Acest tip de baze datorit utilizrii terapeutice (pe mucoasa nazal respectiv oftalmic) trebuie s ndeplineasc anumite condiii i anume: s fie sterile, s aib n compoziie baze emulsive. Pentru a corespunde calitativ, prepararea lor trebuie s aib loc n condiii speciale care s asigure sterilitatea bazei i trebuie s conin emulgatori adecvai, astfel nct baza rezultat s aib proprieti emulsive. B. Dispersarea substanelor active i auxiliare
86

Substanele active i auxiliare pot fi introduse n baza de unguent n mai multe moduri: - prin dizolvare, obinndu-se unguente soluii; - prin emulsionare, obinndu-se unguente emulsii; - prin suspendare, obinndu-se unguente suspensii, - sau mixt: prin suspendare i dizolvare, prin emulsionare i suspendare, prin emulsionare, dizolvare i suspendare etc. obinndu-se unguente polifazice. B1. ncorporarea substanelor active prin dizolvare. Metoda const n dizolvarea substanelor solubile n faza lipofil prin dizolvare la rece sau la cald (de exemplu: camfor se dizolv n baze grase) sau a substanei hidrofile n baza hidrofil (de asemenea la rece sau la cald) n funcie de solubilitatea substanelor respective (de exemplu: ichtiol, salicilat de sodiu n baze hidrofile) urmat de amestecarea componentelor pn la rcire. Dezavantajul acestei metode este c din unguentul tip soluie unele substane pot recristaliza la rcire (sau n timp) mai ales n situaia n care este depit limita de solubilitate a substanei n baza respectiv. B2. ncorporarea substanelor active prin emulsionare. Substanele active se dizolv n faza n care sunt solubile i anume : cele lipofile n baza gras iar cele hidrofile n ap, tipul de emulsie fiind dat de natura emulgatorului. Cnd se adaug ap pentru dizolvarea substanelor hidrosolubile, cantitatea de solvent adugat se scade din cantitatea total de baz prescris. B3. ncorporarea substanelor prin suspendare. Aceast metod se aplic pentru substanele care nu sunt solubile n baza de unguent.
87

Pentru obinerea unguentelor suspensii substanele active insolubile se pulverizeaz pn la gradul de finee corespunztor sitelor VIII sau IX iar pentru unguentele oftalmice astfel nct diametrul particulelor s nu fie mai mare de 50 m (F.R. X). Dup pulverizarea substanei active se procedeaz n felul urmtor: - cnd substana activ insolubil este prescris n concentraii sub 5% prepararea unguentului se realizeaz prin amestecarea substanei fin pulverizate cu ulei de parafin pn la omogenizare (cantitatea de ulei de parafin utilizat se scade din cantitatea total a bazei de unguent) dup care se adaug restul bazei de unguent prescris; - dac substana activ insolubil este prescris n concentraii mai mari de 5% prepararea unguentului suspensie se realizeaz n urmtorul mod: substana activ insolubil fiind pulverizat se amestec cu o mic parte din baza de unguent topit pn la omogenizare adugndu -se apoi treptat, treptat restul bazei de unguent topite i amestecnd pn la rcire. La prepararea unguentelor suspensii omogenizarea se realizeaz pn cnd nu mai sunt vizibile aglomerri de particule cu ochiul liber sau cu lupa (4.5x). F.R. X prevede ca unguentele care se aplic pe plgi, pe arsuri sau pe pielea sugarilor, s fie preparate cu baze avnd proprieti emulsive i de asemenea s fie preparate astfel nct s fie asigurat sterilitatea i s fie ferite de contaminarea ulterioar cu microorganisme. Prepararea unguentelor cu antibiotice are loc n mod similar. Pentru a asigura sterilitatea unguentelor se vor steriliza la temperaturi de 1600C timp de 2 ore sau la 1400C timp de 3 ore componente grase ca: lanolin, vaselin, cetaceul, uleiuri vegetale ct i pulberi termostabile.
88

Ustensilele utilizate la preparare i obiectele de porelan se nclzesc timp de 60 de minute la 1800C. Obiectele din cauciuc, materiale plastice termorezistente, tifonul, vata se sterilizeaz prin autoclavare meninndu-se timp de 15-20 minute la 1200C sau 25-30 minute la 1150C n aparat. Pentru unguentele care conin baze de unguent i substane active termolabile prepararea va fi realizat n boxe sterile ferindu -se de contaminarea cu microorganisme (utiliznd lucrul aseptic). C. Aparatura utilizat n tehnologia unguentelor Pentru obinerea pulberilor foarte fine n farmacie se utilizeaz diferite ustensile i aparate ca de exemplu: mojarul i pistilul, porfirizatoarele, mori cu bil, mixere acionate electric etc. n industrie se utilizeaz diferite mori cu capaciti mai mari att pentru mrunire ct i pentru pulverizare avansat (mori cu bil, mori coloidale, micronizatoare etc.). Pentru omogenizarea excipienilor se utilizeaz patentule emailate, capsule de porelan sau mojar cu pistil acionat mecanic. Acest tip de mojar este prezentat n figura 5.13.: Mojarul cu pistil acionat mecanic este fixat pe un suport care i imprim o micare de rotaie, iar pistilul fixat separat execut o micare pendular. Unguentul etalat pe suprafaa interioar a mojarului este readus n centrul mojarului de ctre un cuit fix care este ataat peretelui interior.

89

Figura 5.13. Mojar cu pistil acionat (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

mecanic

Pentru amestecarea excipienilor, n industrie se utilizeaz aparate de dimensiuni mai mari, confecionate din oel, inox, prevzute cu perei dubli prin care circul ap cald sau vapori supranclzii necesari pentru fuziunea la cald a componentelor bazei de unguent. Dup amestecarea primar pentru omogenizarea unguentului se utilizeaz diferite aparaturi care conduc la o omogenizare avansat, de exemplu: moara cu valuri, mori coloidale etc. 5.5.4. Caractere i control Conservare A. Condiii de calitate a unguentelor La unguente F.R. X prevede controlul urmtorilor parametrii: A1. Aspect. Unguentele trebuie s aib un aspect omogen, prezentnd culoarea i mirosul caracteristic componentelor. A2. Omogenitatea. Unguentele ntinse n strat subire pe o lam de microscop i examinate cu lupa (de 4,5x), nu trebuie s prezinte aglomerri de particule sau picturi de lichide. A3. Mrimea particulelor. Particulele insolubile din unguentele suspensii se examineaz pe o cantitate de unguent avnd aproximativ 10
90

mg substan activ. Unguentul se etaleaz n strat foarte subire pe o lam microscopic. n urma examinrii pentru unguentele dermice 90% din particule trebuie s aib un diametru de cel mult 50 m iar pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 100 m. La unguentele oftalmice dimensiunile particulelor insolubile examinate trebuie s se ncadreze n urmtoarele limite: - 90% s aib un diametru de cel mult 25 m - iar pentru 10% se admite un diametru de cel mult 50 m. A4. Masa total pe recipient. Se determin prin cntrirea individual a coninutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul 5.5.: Tabel 5.5. Masa declarat pe recipient Pn la 10% 10 g pn la 25 g 25 g pn la 50 g Abatere admis 10% 5% 3%

50 g i mai mult de 50 2% g

A5. Sterilitatea. Pentru unguentele sterile acest parametru se determin conform prevederilor din F.R. X de la monografia Controlul sterilitii. A6. pH-ul. Trebuie s fie cuprins ntre 4,5-8,5, iar determinarea se realizeaz poteniometric.
91

A7. Dozarea. Se efectueaz conform prevederilor monografiei respective. Coninutul n substan activ poate s prezinte fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute n tabelul 5.6.: Tabel 5.6. Coninut declarat n substan Abatere admis activ Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% g i peste 0,5% 7,5% 5% 3%

B. Ambalarea unguentelor. Unguentele se ambaleaz n urmtoarele tipuri de recipiente: - borcane din sticl, de metal, de material plastic; - n cutii, flacoane de material plastic; - tuburi metalice sau din material plastic. Pentru ambalarea unguentelor n industrie se utilizeaz aparate care funcioneaz automat realiznd o umplere corespunztoare. C. Conservarea unguentelor Aceast form se ambaleaz i se conserv n recipiente bine nchise, depozitate n ncperi la temperaturi de cel mult 250C. Pentru a asigura stabilitatea unguentelor se pot aduga auxiliari corespunztori (conservani, antioxidani etc.).

92

5.5.5. Unguente oficinale n F.R. X 1. Unguenta Ophtalmica Unguente oftalmice Unguentele oftalmice sunt preparate farmaceutice semisolide, sterile, care se aplic pe mucoasa conjunctival. Preparare. Unguentele oftalmice se prepar n condiii aseptice. La preparare se folosesc n general baze de unguent emulsive i neiritante pentru mucoasa conjunctival. Substanele active se ncorporeaz n bazele de unguent respective, preparate conform prevederilor de la monografia Unguenta, sub form de soluii sau de pulberi micronizate. Se pot folosi substane auxiliare (de exemplu, antioxidani, stabilizani, conservani antimicrobieni potrivii). Aciune farmacologic i ntrebuinri: n diferite afeciuni oftalmice. 2. Unguentum Clotrimazoli 1% Unguent cu clotrimazol 1% Unguentul cu clotrimazol conine clotrimazol dispersat ntr-o baz de unguent potrivit i coninnd un conservant antimicrobian potrivit. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicotic. 3. Unguentum Emulsificans Unguent emulgator Preparare Alcoholum cetylstearylicum emulsificans
93

30g

Paraffinum liquidum Vaselinum album

35g 35g

Componentele se topesc pe baia de ap i se amestec pn la omogenizare i rcire. Aciune farmacologic i ntrebuinri: baz emulsiv U/A. 4. Unguentum Glyceroli Unguent cu glicerol Sinonim: glicerolat de amidon Preparare Amylum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Glycerolum Aqua destillata 7g 0,18g 20 mg 93 g 7g

ntr-o capsul de porelan, n prealabil cntrit i apoi nclzit, se aduce amidonul, p-hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de propil, se adaug apa nclzit la aproximativ 70 0C i se tritureaz. Se las n repaus timp de 10 minute, se adaug glicerolul n prealabil nclzit pe baia de ap la 900C i se continu nclzirea pe sit, amestecnd pn la gelificare. Se completeaz la 100 g cu ap nclzit la aproximativ 700C i se amestec pn la rcire i obinerea unei mase omogene. Aciune farmacologic i ntrebuinri: baz de unguent hidrofil.
94

5. Unguentum Hydrocortisoni Acetatis 1% Unguent cu acetat de hidrocortizon 1% Unguentul cu acetat de hidrocortizon conine acetat de hidrocortizon dispersat ntr-o baz de unguent potrivit. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiinflamator, antihistaminic, antipruriginos. 6. Unguentum Macrogoli Unguent cu macrogoli Sinonim: unguent cu polietilenglicoli Preparare Macrogol 400 Macrogol 4 000 50 g 50 g

Componentele se topesc pe baia de ap la aproximativ 60 0C i se amestec pn la omogenizare i rcire. Aciune farmacologic i ntrebuinri: baz hidrofil. 7. Unguentum Ophtalmicum Pilocarpini Hydrochloridi 2% Unguent oftalmic cu clorhidrat de pilocarpin 2%

Unguentul oftalmic cu clorhidrat de pilocarpin conine clorhidrat de pilocarpin dizolvat n ap pentru preparate injectabile i dispersat n unguentul simplu n prealabil sterilizat; se prepar pe cale aseptic. Aciune farmaceutic: antiglaucomatos.
95

8. Unguentum Phenylbutazoni 4% Unguent cu fenilbutazon 4% Unguentul cu fenilbutazon conine fenilbutazon dispersat ntr -o baz de unguent potrivit (unguent emulsificant). Aciune farmacologic i ntrebuinri: antireumatic. 9. Unguentum Simplex Unguent simplu Preparare Adeps lanae anhydricus Vaselinum album 10g 90 g

Lanolina anhidr i vaselina se topesc pe baia de ap i se amestec pn la omogenizare i rcire. Aciune farmacologic i ntrebuinri: baz de unguent emulsiv A/U. 10. Unguentum Zinci Oxidi 10% Unguent cu oxid de zinc 10% Oxidul de zinc se calcineaz, dup care se amestec cu baza de unguent topit adugat treptat i amestecnd pn la omogenizare. Unguentul cu oxid de zinc conine oxid de zinc fin pulverizat i dispersat ntr-o baz de unguent potrivit. Aciune farmaceutic: sicativ, astringent, emolient.

96

5.5.6. Unguente neoficinale 1. Unguent cu Fenilbutazon Preparare: Phenylbutazonum Camphora Mentholum Chloroformum gta 4,00 gta 3,00 gta 1,00 gta 2,00

Ung. Emulsificans nonionicum hydrosum q.s. ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Substanele active se cntresc n urmtoarea ordine: mentolul, camforul, cloroformul apoi fenilbutazona. Aceste componente se omogenizeaz i formeaz un amestec eutectic (lichid). n continuare se adaug baza de unguent treptat pn la masa prevzut amestecndu -se continuu pn la omogenizare, dup care unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se depoziteaz corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antireumatic. 2. Unguent pentru copii (Crema baby)

Preparare Cholesterolum Cera flava gta 2,50 gta 2,50


97

Paraffinum Solutio acidi boricii Oleum Helianthi Unguent simplex Vitamina A Citri aetheroleum Misce fiat unguent Dentur signetur extern

gta 6,00 gta 19,00 gta 46,00 gta 23,00 fiole 1 guttas 20

Componentele lipofile se cntresc ntr-o patentul tarat i se topesc pe baia de ap, dup care se adaug soluia de acid boric nclzit la aceeai temperatur i se amestec pn la rcire i omogenizare. n continuare se adaug vitamina A i uleiul volatil i de asemenea se amestec pn la omogenizare. Unguentul obinut se ambaleaz n cutii de material plastic, se eticheteaz extern i se depoziteaz la temperatur potrivit. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cheratoplastic, protector i antiseptic. 3. Unguent alcalin cu sulf

Preparare Sulfur praecipitatum Kalii carbonas Aqua destillata Unguentum simplex gta 17,00 gta 8,00 gta 8,00 q.s ad. gta 100,00
98

Misce fiat unguent Dentur signetur extern Pulberea de sulf se tritureaz ntr-o patentul tarat cu baza topit amestecndu-se continuu pn la obinerea unui unguent omogen. Dup omogenizare se adaug soluia de carbonat de potasiu i din nou se amestec pn la obinerea unui unguent omogen. Unguentul astfel obinut se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv n mod corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiscabie. 4. Unguent carbopol cu sulf Preparare Sulfur praecipitatum Glycerolum Unguentum carbopoli 1% Misce fiat unguent Dentur signetur extern Pulberea de sulf se tritureaz cu glicerol pn la obinerea unei dispersii omogene dup care se adaug treptat gelul de carbopol. Dup omogenizare unguentul astfel obinut se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiscabie. 5. Unguent cu tetraciclin 3% Preparare
99

gta 10,00 gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00

Tetracyclini hydrochloridum Cholesterolum Adeps lanae anhydricus Paraffinum Paraffinum liquidum Misce fiat unguent Dentur signetur extern

gta 3,00 gta 4,00 gta 8,00 gta 28,00 q.s.ad. gta 100,00

Pulberea de tetraciclin se tritureaz cu o cantitate de aproximativ 5 g parafin lichid pn la omogenizare. n continuare se adaug treptat i amestecnd continuu componentele lipofile topite pe baia de ap pn la masa prevzut. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicrobian. 6. Unguent cu cloramfenicol 2% Preparare Cloramphenicolum Propilenglicolum Cholesterolum Parafinum Parafinum liquidum Vaselinum Aqua destillata gta 2,00 gta 10,00 gta 2,00 gta 12,00 gta 26,00 gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00
100

Misce fiat unguent Dentur signetur extern Cloramfenicolul se dizolv n propilenglicol sub nclzire uoar i se ncorporeaz n excipientul rcit dup care se adaug treptat baza de unguent topit pe baia de ap, amestecndu-se continuu pn la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicrobian. 7. Unguentum acidi borici 2% Preparare Acidum boricum Unguentum simplex Misce fiat unguent Dentur signetur extern Acidul boric se pulverizeaz fin dup care se tritureaz cu o cantitate egal de ulei de parafin. Dup obinerea unei dispersii omogene se adaug baza de unguent amestecnd continuu pn la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicrobian 8. Unguentum Acidi salicylici 5% Preparare Acidum salicyilicum gta 5,00
101

gta 2,00 q.s. ad. gta 100,00

Vaselinum Misce fiat unguent Dentur signetur extern

q.s. ad. gta 100

Acidul salicilic se pulverizeaz cu cteva picturi de alcool dup care se adaug treptat vaselina topit i se amestec pn la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic, cheratolitic. 9. Unguemtum Ichtamoli 10% Sinonim: unguent cu ihtiol Preparare Ichtamolum Vaselinum Misce fiat unguent Dentur signetur extern Ihtiolul se amestec cu vaselina adugat treptat pn la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiinflamator i decongestiv. 10. Unguentum Zinci oxydi cum acido salicylico Sinonim: Past Lassar Preparare
102

gta 10,00 q.s. ad. gta 100

Acidum salicylicum Zinci oxydum (VII) Amylum tritici Vaselinum album Misce fiat unguent Dentur signetur extern

gta 2,00 gta 25,00 gta 25,00 gta 48,00

Acidul salicilic pulverizat se amestec cu oxidul de zinc i amidonul i se trec prin sita VII. Vaselina topit se adaug n poriuni mici peste amestecul de pulberi, ntr-un mojar nclzit i se tritureaz pn la uniformizare. Se va evita folosirea spatulelor de fier. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: astringent i antiinflamator. 11. Crema forte Preparare Acidum salicylicum Bismuthi subnitras gta 10,00 gta 10,00 gta 10,00

Hydrargyri amidochloridum (Hg. pp. Album) Lavandulae aetheroleum Vaselinum album Misce fiat unguent Dentur signetur extern gta 0,25

q.s. ad. gta 100,00

103

Acidul salicilic se tritureaz cu cteva picturi de alcool concentrat dup care se adaug subnitratul de bismut i precipitatul alb de mercu r amestecndu-se pn la omogenizare. n continuare se adaug treptat vaselina topit i se amestec pn la obinerea unei dispersii omogene. n final se adaug uleiul volatil de lavand. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic (cheratolitic). i ntrebuinri: unguent cosmetic

12. Unguent pentru copii (Crema baby) Preparare Balsamum peruvianum Ricini oleum Cacao oleum Parafinum liquidum Adeps lanae anhydricus Vaselinum Soluio acidi borici 3% Vitamina A Citri aetheroleum Misce fiat unguent Dentur signetur extern Balsamul de peru se amestec cu uleiul de ricin pn la omogenizare dup care se adaug treptat componentele lipofile omogenizate dup
104

gta 10,00 gta 15,00 gta 10,00 gta 5,00 gta 20,00 gta 20,00 gta 20,00 fiole 1 guttas 20

topire pe baia de ap. Dup obinerea unei dispersii omogene se adaug soluia de acid boric, vitamina A i uleiul volatil de lmie. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz, se eticheteaz i se conserv corespunztor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cheratoplastic, protector i antiseptic. 5.6. SUPOZITOARE. SUPPOSITORIA (F.R. X) 5.6.1. Generaliti A. Definiie. Supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare din una mai sau mai multe substane medicamentoase destinate administrrii pe cale: rectal, vaginal, uretral. B. Istoric. Forma este ntlnit nc din antichitate. n Papirusul Ebers (1600 . Hr.). ca i n alte surse antice avem diverse informaii c medici evrei, egipteni, greci, mesopotami utilizau calea de administrare rectal. Aceast form este menionat i de medici mari ai antichitii ca: Hipocrates, Dioscorides i Galenus. n sec. al VI-lea, ca principii active pentru diferite supozitoare, s-au utilizat produse de origine vegetal ca: opiul, rostopasca etc. n evul mediu, supozitoarele se preparau utiliznd ca baz: ceara, spunuri etc. n sec. al XVIII-lea farmacistul parizian A. Baume introduce ca excipient untul de cacao. Ulterior aceast baz a fost asociat cu ali excipieni, de exemplu: lanolina, cetaceul, axungia etc.

105

Mai trziu s-a propus utilizarea masei de gelatin-glicerin de ctre Dieudonne (n anul 1897) devenind oficinale n Farmacopeea francez n 1908. Tot n 1897 a fost propus ca excipient pentru supozitoare Agar-Agarul. La noi n ara supozitoarele au fost oficinale nc din F.R. I (1863) sub denumirea de Cepoare de unt de cacao avnd cteva monograf ii speciale. n F.R. IV (1926) apare i o monografie de generaliti. n F.R. IX apar trei monografii de generaliti pentru supozitoare rectale, vaginale i uretrale iar n F.R. X cele trei tipuri de supozitoare sunt incluse ntr-o singur monografie de generaliti. C. Tipuri de supozitoare utilizate n terapie n funcie de calea de administrare i de caracteristici se utilizeaz urmtoarele tipuri de supozitoare: - supozitoare rectale; - supozitoare vaginale (Ovulae); - supozitoare uretrale (Bujiuri); - otoconi (supozitoare auriculare); - sisteme terapeutice rectale i vaginale cu eliberare controlat a substanelor medicamentoase. 5.6.2. Supozitoare rectale A. Generaliti

106

A1. Definiie. Supozitoarele rectale sunt preparate farmaceutice solide de form cilindro-conic sau de torpil cu diametrul bazei cuprins ntre 0,8 1 cm, lungimea 2-3 cm cu masa 2-3 g pentru aduli i 1-2 g pentru copii. Supozitoarele se administreaz pentru efect topic (laxativ, antihemoroidal etc.) sau pentru efect sistemic (antireumatic etc.). n funcie de excipientul utilizat supozitoarele elibereaz substana activ dup topire n rect sau dup dizolvarea bazei n lichidul intestinal. A2. Avantaje. Utilizarea acestei forme se bazeaz pe cteva avantaje importante i anume: - posibilitatea utilizrii formei cnd deglutiia este imposibil; - posibilitatea administrrii rectale a unor substane cu miros i gust neplcut; - prin administrare rectal se ocolete n mare procent primul pasaj hepatic; - se pot administra substane corozive pentru stomac evitndu-se n modul acesta disconfortul gastric produs de astfel de substane; - se elimin posibilitatea degradrii unor substane datorit pH-ului gastric ridicat sau datorit enzimelor prezente n lichidele din tractul digestiv. A3. Dezavantaje. Administrarea rectal prezint i urmtoarele dezavantaje: - suprafa de absorbie redus; - absorbie lent i incomplet; - nu pot fi administrate pe aceast cale substane iritante pentru mucoasa rectal.
107

A4. Condiii anatomo-fiziologice pentru absorbia rectal a substanelor active Modul n care este vascularizat partea terminal a intestinului gros este prezentat n figura 5.14.:

Figura 5.14. Sistemul venos (Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2003)

al

rectului

Rectul este ultima poriune a intestinului gros cu o lungime de aproximativ 16 cm care se termin cu orificiul anal. Rectul se mparte n dou regiuni: - regiunea anal reprezentat de poriunea terminal pe o lungime de 2 -3 cm din care 1 cm regiunea cutanat la exterior i 1-2 cm mucoasa rectal; - regiunea pelvian cu o lungime de 10-12 cm.
108

La nivelul rectului irigarea sanguin este realizat de venele anale, venele hemoroidale inferioare, venele hemoroidale mijlocii i venele hemoroidale superioare. Venele anale, venele hemoroidale inferioare i mijlocii transport sngele n vena iliac intern, apoi n vena cav inferioar evitnd n acest mod primul pasaj hepatic. Venele hemoroidale superioare transport sngele prin vena mezenteric inferioar n vena port trecnd apoi prin ficat n vena cav inferioar neevitndu-se primul pasaj hepatic. Substanele medicamentoase coninute n supozitoare evit primul pasaj hepatic n procent mai mic sau mai mare n funcie de poziia supozitorului n rect. n general la majoritatea substanelor absorbite recta,l dozele sunt aproximativ identice cu dozele la administrarea peroral.

B. Formularea supozitoarelor Pentru obinerea supozitoarelor se utilizeaz urmtoarele componente: - substane active; - excipieni. n continuare vom prezenta principalii excipieni utilizai la prepararea supozitoarelor rectale. B1. Excipieni utilizai la prepararea supozitoarelor B1.1 Excipieni grai (insolubili n ap) a) Unt de cacao, Cacao oleum (F.R. X)
109

Sinonime: Butyrum Cacao, Oleum Theobromatis Untul de cacao se obine prin presarea la cald a seminelor decorticate ale plantei Theobroma Cacao. Produsul conine un amestec de trigliceride a acizilor stearic, palmitic i oleic i se prezint sub form de plci sau blocuri de culoare alb-glbuie cu punct de topire cuprins ntre 30-350C, punct de solidificare ntre 22-250C, indice de aciditate cel mult 2,25, indice de saponificare 188-195, indice de iod 32-38, solubil n solveni apolari (benzen, eter, eter de petrol etc.) puin solubil n alcool i practic insolubil n ap. nclzit peste 350C sau n urma unor operaii mecanice (rzuire) untul de cacao se transform n forme polimorfe instabile i anume: forma , i care doar n cteva zile se retransform n forma stabil . Formele metastabile scad punctul de solidificare a untului de cacao, inconvenient mare mai ales la prepararea supozitoarelor prin turnare. Untul de cacao se autooxideaz n prezena luminii, aerului i cldurii, de aceea se impune conservarea produsului n recipiente bine nchise, ferite de lumin i la loc rcoros. Pentru obinerea supozitoarelor prin presare este important ca rzuirea untului de cacao s se fac cu 1-2 zile nainte de preparare timp n care formele metastabile se transform n forma stabil . La prepararea supozitoarelor untul de cacao se poate amesteca cu ali excipieni: lanolina, alcool cetilic, uleiuri grase etc.) cu scopul de a crete consistena, plasticitatea i de a permite emulsionarea unor substane active. Pentru a menine consistena solid mai ales n anotimpul cald sau n cazul adaosului unor substane lichide este important s fie adugat excipientului cear n procent de 5%.
110

Utilizarea untului de cacao prezint urmtoarele avantaje: - este inert farmacodinamic; - prezint inerie chimic fa de majoritatea substanelor prescrise pentru supozitoare; - conservare satisfctoare; - prin malaxare rezult o mas uor de modelat; - la temperatura camerei consisten solid i rezisten mecanic n general corespunztoare. Untul de cacao prezint i cteva dezavantaje i anume: - apariia de forme metastabile la nclzire peste 350C i scderea punctului de solidificare; - nemiscibilitate cu lichidele intestinale; - cedare lent a substanelor active; - ncorporare a mici cantiti de ap; - prelucrare greoaie mai ales n anotimpul clduros. b) Uleiuri i grsimi hidrogenate n aceast categorie de excipieni sunt ncadrate diferite produse de consisten solid, obinut n urma hidrogenrii legturilor nesaturate din moleculele substanelor respective. Creterea consistenei se datoreaz saturrii compuilor amintii ct i datorit ndeprtrii unor componente fluide. Din acest grup amintim urmtorii excipieni:

111

b1) Ulei de arahide hidrogenat: se prezint ca o mas solid cu punct de topire cuprins ntre 340C-380C; b2) Anolen produsul este un amestec de ulei de arahide hidrogenat cu ulei de rapi i stearat de propilenglicol; b3) Ulei de semine de bumbac hidrogenat de consisten asemntoare produselor anterioare; b4) Ulei de migdale hidrogenat; b5) Ulei de palmier hidrogenat cu denumirea comercial Labrafil M 2273; b6) Suppostal se prezint ca o mas solid alb i este compus dintrun amestec de grsimi vegetale hidrogenate, acizi grai nesaturai, alcool cetilic, alcool miristic, oxicolesterol. Este cunoscut sub diferite sorturi comerciale i anume: Suppostal N, E, S, O; b7) Neosuppostal produsul este un amestec de suppostal N cu monostearat de polietilenglicol c) Gliceride semisintetice Aceste produse sunt cele mai moderne baze de supozitoare i sunt oficializate n majoritatea farmacopeelor sub diferite denumiri: Adeps solidus, Adeps neutralis, Massa ad suppositoria, Massa Estiarinica etc. Aceste baze sunt compuse dintr-un amestec de mono i trigliceride ale acizilor saturai obinui din uleiuri vegetale cu un coninut ridicat de acid lauric (uleiuri din cocos i palmier). Din acest grup prezentm urmtoarele baze: c1) Masele Witepsol sunt un amestec de trigliceride ale acizilor grai (din uleiul de cocos) avnd catena de 12-18 atomi de carbon n amestec
112

cu mono i digliceride n diferite proporii. Aceti excipieni se prezint ca o mas alb, alb-glbuie, de consisten solid, solubile n solveni apolari (eteri, cloroform, benzen), insolubile n alcool, ap i greu solubile n ulei de parafin. Se cunosc diferite varieti comerciale de Witepsol i anume: H, W; S, E, ES. c2) Masele Estarinum sunt trigliceride ale acizilor grai saturai din uleiul de cocos i palmier. Aceti excipieni pot ncorpora pn la 15% ap rezultnd emulsii A/U. Bazele se prezint ca o masa alb -glbuie, (asemntoare bazei precedente), de consisten solid, solubil n solveni apolari, solubile n alcool absolut la cald i insolubile n ap. c3) Masele Suppocire sunt asemntoare privind compoziia i proprietile cu masele Witepsol i Estarinum. c4) Massupol produsul este un amestec de trigliceride mai ales ale acidului lauric cu amestec de monostearat de glicerol care este un emulgator A/U. Aceast mas are avantajul c nu rncezete i poate ncorpora cantiti apreciabile de ap. c5) Masele Lasupol sunt baze sintetice care au n compoziie n principal esterul cetilic al acidului ftalic. c6) Supponal produsul este compus din gliceride ale acidului stearic i se prezint sub form de pulbere granuloas glbuie cu punctul de topire 34-350C i punctul de solidificare 350C. c7) Emulgin AP produsul conine esteri pariali sau totali ai glicerolului cu acizi grai obinui din oxidarea parafinelor. Se prezint ca o mas solid, culoare glbuie, cu miros caracteristic i solubil n solveni apolari (organici) i uleiuri.

113

B1.2. Excipieni hidrosolubili a) Masa de gelatin-glicerin (F.R. X). Masa este oficinal n F.R. X i se prepar pe baza urmtoarei formule:

- Gelatinum - Glycerolul - Aquae destillata

gta 2,00; gta10,00; gta 4,00

Aceast mas se prepar n urmtorul mod: gelatina se mbib cu ap cel puin 20 minute dup care se adaug glicerina i se nclzete pe baie de ap la temperaturi care s nu depeasc 650C pn la omogenizare (completndu-se apa evaporat). Acest tip de baze are valabilitatea de aproximativ 30 de zile i trebuie pstrate n recipiente bine nchise ferite de umiditate datorit higroscopicitii, iar pentru conservare se vor aduga nipaesteri. Datorit higroscopicitii este indicat nvelirea produsului n folii de staniol sau alte mase plastice care sunt impermeabile pentru ap, respectiv vapori de ap. b) Polietilenglicol. Sunt baze pentru supozitoare avantajoase, introducerea lor n practica farmaceutic s-a realizat cu cteva decenii n urm. Primul produs Postonalul este un polimer al oxidului de etilen cu masa molecular relativ de 4.500 i conine mici cantiti de acid ricinoleic utilizat ca plastifiant. Postonalul are punctul de topire 600C i punctul de solidificare ntre 52-540C. Pentru a obine baze cu polietilenglicol
114

corespunztoare pentru prepararea supozitoarelor se utilizeaz n combinaie polietilenglicol cu mas molecular mare i p olietilenglicol cu mas molecular mic n anumite proporii. Acest produs este utilizat la prepararea supozitoarelor prin turnare. Utilizarea polietilenglicolilor ca baze pentru supozitoare prezint urmtoarele avantaje: - sunt ineri din punct de vedere fiziologic; - au efect bactericid nepermind dezvoltarea microorganismelor i a fungilor; - se preteaz la diferite formulri; - sunt baze de supozitoare cu conservabilitate corespunztoare. Polietilenglicolii prezint i unele dezavantaje: - cedarea substanelor medicamentoase active are loc numai dup dizolvarea excipientului; - absorbia substanelor active este lent i are loc numai dup instalarea strii de izoosmoz; - uneori pot produce iritaii locale; - nu sunt inerte din punct de vedere chimic. B1.3. Excipieni autoemulsionabili n aceast grup avem urmtoarele tipuri de excipieni: a) derivai de polietilenglicoli - esteri stearici cu polietilenglicol (Myrj); - esteri laurici PEG (Bryj);
115

- polisorbai (Tween) b) esteri ai acizilor grai cu sorbitanul (Spanul); c) amestecuri de polimeri ai oxidului de etilen i oxidului de propilen (Pluronici). C. Prepararea supozitoarelor Pentru prepararea supozitoarelor se aleg baze potrivite n funcie de proprietile substanelor active i de efectul terapeutic urmrit. n afar de bazele de supozitoare si substanele active pentru prepararea supozitoarelor se pot utiliza i diferii auxiliari (diluani, adsorbani, conservani, ageni tensioactivi etc.). Substanele medicamentoase se utilizeaz sub form de pulberi fine care n funcie de proprietile fizico-chimice, se dizolv, se emulsioneaz sau se suspend n baza de supozitoare. Prepararea supozitoarelor rectale se poate realiza n trei moduri: - prepararea prin modelare manual; - prepararea prin presare; - prepararea prin turnare. C1. Prepararea supozitoarelor prin modelare manual Pentru prepararea supozitoarelor prin modelare manual se utilizeaz ca excipient untul de cacao. Cantitatea de butir utilizat este de 1 -2 g pentru supozitoarele pediatrice i 2-3 g pentru supozitoarele pentru aduli. Pentru reuita operaiei este necesar ca rzuirea butirului s se realizeze cu 1-2 zile nainte de preparare. Prepararea supozitoarelor prin modelare manual are loc prin urmtorul mod: substanele active sunt aduse la gradul de dispersie dorit dup care
116

n funcie de proprietile lor se dizolv, se emulsioneaz sau se suspend n butirul de cacao rzuit amestecndu-se pn la omogenizare i apoi aglutinare. n farmacie pentru aceast operaie se utilizeaz mojarul i pistilul. Pentru aglutinare se utilizeaz dac este necesar mici cantiti de ulei de ricin. Dup obinerea unei mase de consisten potrivit masa se transform n magdaleon iar pentru a elimina inconvenientele legate de topirea amestecului n timpul prelucrrii se utilizeaz ca i conspergant amidonul. Dup obinerea magdaleonului se msoar lungimea acestuia, se mparte la numrul de supozitoare urmnd divizarea acestora cu ajutorul aparatului cit-divid sau utiliznd un ablon cu dimensiunea supozitoarelor respective. Tierea supozitoarelor are loc cu ajutorul unor lame sau a unui bisturiu. Dup divizare are loc modelarea prin transformarea n form de con a unuia din capete. Dup modelare supozitoarele se consperg cu amidon i sunt ambalate n cutii din material plastic sau bachelit. C2. Prepararea prin presare Etapele de preparare sunt aceleai ca la metoda precedent diferena constnd n faptul c obinerea magdaleonului are loc cu ajutorul presei pentru supozitoare. Presa pentru supozitoare este de form cilindric, confecionat din inox sau alt material similar avnd o capacitate de aproximativ 200 ml n interiorul cruia masa de supozitoare este presat cu ajutorul unui piston. Forma unui astfel de pres este prezentat n figura 5.15.:

117

Figura 5.15. Pres (dup Ionescu Stoian, 1974)

pentru

prepararea

supozitoarelor

n funcie de matria utilizat se pot obine supozitoare pentru copii sau pentru aduli. Matria este de form cilindric i se fixeaz la partea opus mnerului care acioneaz pistonul. Dup introducerea masei de supozitoare n pres se acioneaz pistonul avnd degetul fixat pe matri cu scopul de a elimina aerul din corpul presei pentru supozitoare, obinndu-se n felul acesta un magdaleon omogen lipsit de asperiti. n industrie se utilizeaz prese la care sunt adaptate matrie multiple (12 50 matrie) asigurndu-se astfel o productivitate ridicat. Supozitoarele obinute prin presare au aspect omogen i distribuirea substanei active n masa excipientului este mai uniform dect la supozitoarele obinute prin turnare unde exist riscul sedimentrii acestora n vrful supozitorului. C3. Prepararea supozitoarelor prin turnare Metoda const n topirea excipientului i ncorporarea substanei active sub form de soluie, emulsie sau suspensie n acesta, urmat de turnarea amestecului n forma metalic. Formele metalice sunt confecionate din oel inoxidabil sau alt material cu proprieti similare i sunt formate din dou sau mai multe pri care se suprapun perfect matriele avnd forme diferite: cilindric, cilindro conic sau de torpil. n farmacii se utilizeaz forme de capacitate mai mic, n industrie utilizndu-se forme n care sunt turnate un mare numr de supozitoare.
118

O astfel de form este prezentat n figura 5.16.:

Figura 5.16. Form pentru prepararea supozitoarelor prin topire i turnare (dup Ionescu Stoian, Tehnologie farmaceutic, 1974) nainte de turnarea n form a masei de supozitoare topite este necesar gresarea formelor. Gresarea se realizeaz n mod diferit n funcie de natura excipientului i anume: - cu alcool concentrat cnd excipienii utilizai la prepararea supozitoarelor sunt lipofili. - ulei de parafin cnd excipienii utilizai sunt hidrofili. Pentru a obine supozitoare omogene este important ca temperatura amestecului topit s fie doar cu cteva grade mai mare dect punctul de solidificare iar n timpul turnrii amestecul topit se va agita continuu. Pentru obinerea supozitoarelor prin turnare este necesar calculul cantitii de excipient necesare i aceasta se va realiza lund n considerare factorii de dislocuire a substanelor active utilizate. Pentru a calcula cantitatea de excipient se utilizeaz urmtoarea formul: Tm = m S f n care: Tm cantitatea total de excipient necesar;
119

m capacitatea total a formelor goale n grame de excipient; S cantitatea substan activ; f factorul de dislocuire a substanei active. Cnd n formula de supozitoare preparate sunt prescrise mai multe substane active, calcularea cantitii totale de excipient utilizate se va face dup urmtoarea formul: Tm = m (S1f1 + S2f2 + ... + Snfn) n situaia cnd nu se cunoate factorul de dislocuire a substanelor utilizate pentru prepararea supozitoarelor se va proceda n urmtorul mod: excipientul utilizat se topete iar dup lubrifierea formei este turnat n form. Dup solidificare se cntrete supozitorul obinut notndu-se masa acestuia. n continuare se cntresc substanele active n cantitatea necesar pentru un supozitor i dup pulverizare se amestec cu o cantitatea de excipient, astfel nct s nu depeasc capacitatea matriei. Pentru umplerea matriei coninnd acest amestec se utilizeaz excipient topit. Dup solidificarea supozitorului se determin masa acestuia iar din diferena dintre masele supozitorului care conine substanele active i a supozitorului care conine doar excipientul se poate afla cantitatea de excipient necesar pentru prepararea unui supozitor, cantitate care se nmulete cu numrul de supozitoare preparate obinndu -se astfel cantitatea total de excipient utilizat pentru prescripia respectiv. D. Caractere i control. Conservare D1. Metode de control oficinale n F.R. X: a) Aspectul

120

Supozitoarele trebuie s aib aspect omogen i s-i pstreze forma i consistena la temperatura camerei. n seciune longitudinal, prin examinare cu lupa de 4,5x supozitoarele nu trebuie s prezinte aglomerri de particule, cristale sau bule de aer. b) Comportamentul la topire sau dizolvare Acest parametru se verific prin introducerea unui supozitor ntr-un flacon conic de aproximativ 100 ml care conine 50 ml ap meninut la temperatura de 37 20C. Flaconul se agit prin rotire uoar din 5 n 5 minute. Supozitoarele care conin excipieni liposolubili trebuie s se topeasc n cel mult 30 de minute iar cele care conin excipieni hidrosolubili trebuie s se dizolve n ap n cel mult 1 or. Dup expirarea timpului de determinare n lichidul din flacon pot rmne particule de substane active sau auxiliare nedizolvate. c) Uniformitatea masei Acest parametru se verific prin determinarea masei a 20 de su pozitoare dup care se calculeaz greutatea medie. Aceleai supozitoare se cntresc i individual. Fa de masa medie calculat masa individual a supozitoarelor pot s prezinte abaterile procentuale prevzute n urmtorul tabel: Tabel 5.7. Masa medie a supozitorului Pn la 2 g De la 2 g pn la 5 g 5 g i mai mult de 5 g Abatere admis 10% 7,5% 5%

121

d) Dozarea Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv. Coninutul n substan activ pe supozitor poate s prezinte fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute n urmtorul tabel dac monografia nu prevede altfel:

122

Tabel 5.8. Coninutul declarat n substan activ pe supozitor Pn la 10 mg 10 mg pn la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg Abatere admis 10% 7,5% 5%

e) Identificarea Se efectueaz conform monografiei respective. D2. Alte metode de control al calitii supozitoarelor n practic se utilizeaz i alte metode pentru controlul supozitoarelor i anume: - controlul reologic (determinarea rezistenei mecanice la presiune i rupere, controlul vscozitii etc.); - controlul disponibilitii farmaceutice (cedarea substanelor active din form); - controlul biodisponibilitii (cedarea substanei active in vivo); - controlul microbiologic (determinarea coninutului de germeni pe supozitor). D3. Conservarea supozitoarelor Supozitoarele se conserv n recipiente bine nchise la temperaturi de cel mult 250C.

123

5.6.3. Supozitoare vaginale. Ovule vaginale Supozitoarele vaginale au form sferic sau ovoidal cu masa cuprins ntre 2-4 g cnd pentru preparare se utilizeaz ca excipient untul de cacao sau alte baze grase i ntre 5-12 g cnd pentru obinerea ovulelor se utilizeaz ca excipient masa gelatinoas. Ovulele vaginale sunt administrate mai ales pentru o aciune local n aceast cavitate. Prin mucoasa vaginal absorbia substanei medicamentoase este lent i nesemnificativ. Prin mucoasa inflamat substanele medicamentoase pot penetra mai uor obinndu -se uneori chiar o aciune sistemic. Din acest motiv dozele maxime utilizate pentru prepararea ovulelor vaginale sunt aceleai ca i la medicamentele utilizate peroral. Excipienii utilizai i metodele de preparare a ovulelor vaginale sunt aceleai ca i la supozitoarele rectale diferena constnd n forma i greutatea acestui tip de supozitoare. Controlul i conservarea supozitoarelor vaginale se realizeaz n acelai mod ca i la supozitoarele rectale iar prepararea lor are loc la nevoie. 5.6.4. Supozitoarele uretrale (Bujiuri) Supozitoarele uretrale au form de cilindrii ascuii la un capt cu lungimea de 5-10 cm, diametru 0,2-0,7 cm i masa 2-3 g. Prin administrarea bujiilor se urmrete un efect topic n aceast cavitate iar substanele utilizate sunt n general: antimicrobiene, astringente, anestezice locale etc. Prepararea bujiurilor are loc n acelai mod ca i la supozitoarele rectale utilizndu-se aceiai excipieni. Greutatea aproximativ a bujiilor se poate determina folosind urmtoarea formul:

124

G 3,14

D2 ld 4

n care: G = masa unui supozitor n grame; D diametrul supozitorului n cm; l lungimea n cm; d densitatea bazei utilizate. Controlul i conservarea supozitoarelor uretrale se realizeaz n acelai mod ca i la supozitoarele rectale iar prepararea lor are loc la nevoie. 5.6.5. Supozitoare oficinale n F-R. X 1. Suppositoria Glyceroli Supozitoare de glicerol Preparare Glycerolum Natrii carbonas anhydricus (R) Stearinum gta.88,00 gta 2,00 gta 10,00

Carbonatul de sodiu anhidru se dizolv n glicerol, prin nclzire pe sit, ntr-o capsul de porelan. Se adaug stearin, n mici poriuni, i se continu nclzirea agitnd uor capsula, pn nu se mai degajeaz dioxid de carbon i se clarific amestecul. Amestecul se prelucreaz prin turnare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: laxativ. 2. Suppositoria Metronidazoli
125

Supozitoare cu metronidazol Supozitoarele cu metronidazol conin 500 mg sau 1g metronidazol pe supozitor. Metronidazolul este dispersat ntr-o baz potrivit de supozitor. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiparazitar, antimicrobian. 5.6.6. Supozitoare neoficinale 1. Suppositoria Paracetamoli 0,125 g Preparare Paracetamolum Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern Paracetamolul se amestec cu butirul rzuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare obinndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv n condiii corespunztoare. Supozitoarele de paracetamol pot fi obinute i prin turnare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antipiretic, analgezic. 2. Suppositoria Paracetamoli 0,250 g Preparare Paracetamolum gmma 0,250
126

gmma 0,125

Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern Paracetamolul se amestec cu butirul rzuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare obinndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv n condiii corespunztoare. Supozitoarele de paracetamol pot fi obinute i prin turnare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antipiretic, analgezic. 3. Suppositoria Indometacini 0,05 g Preparare Indometacinum Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern gmma 0,05

Indometacinul se amestec cu butirul rzuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare obinndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv n condiii
127

corespunztoare. Supozitoarele de indometacin pot fi obinute i prin turnare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiinflamator. 4. Suppositoria Phenylbutazoni Preparare Phenylbutazonum Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern Fenilbutazona se amestec cu butirul rzuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare obinndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv n condiii corespunztoare. Supozitoarele de fenilbutazon pot fi obinute i prin turnare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiinflamator. 5.6.7. Exemple de prescripii cu ovule vaginale neoficinale 1. Ovule vaginale cu nistatin gmma 0,250

Preparare Nistatinum Cacao oleum q.s.


128

gmma 0,15

Misce fiat suppositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern Nistatinul se amestec cu butirul rzuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare obinndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv n condiii corespunztoare. Ovulele de Nistatin se pot prepara i prin turnare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicotic. 2. Ovule vaginale cu borax Preparare Natrii tetraboras Cacao oleum q.s. Misce fiat suppositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern gmma 0,10

129

Boraxul se pulverizeaz foarte fin dup care se amestec cu butirul rzuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare obinndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz, se eticheteaz i conserv n condiii corespunztoare. Ovulele de Borax se pot prepara i prin turnare. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiseptic

130