Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Capitolul I. Generalități................................................................................................................5
I.1. Istoric.............................................................................................................................5
I.2. Tipuri de comprimate....................................................................................................6
I.3. Comprimate orodispersabile: Considerații generale......................................................7
I.4. Selecția ODT.................................................................................................................9
I.5. Descrierea anatomică a cavității bucale.......................................................................11
I.6. Dificultăți/ Provocări în formuarea tabletelor ODT....................................................12
I.6.1. Palatabilitatea............................................................................................................12
I.6.2. Forța mecanică..........................................................................................................12
I.6.3. Higroscopicitatea......................................................................................................12
I.6.4. Cantitatea de medicament.........................................................................................12
I.6.5. Solubilitatea..............................................................................................................12
I.7. Avantajele și dezavantajele comprimatelor orodispersabile........................................12
Capitolul II. Tehnologii folosite pentru fabricarea tabletelor dezintegrate oral...................14
II.1. Tehnologii convenționale...........................................................................................14
II.1.1. Congelarea uscată sau liofilizarea...........................................................................14
II.1.2. Comprimarea directă...............................................................................................15
II.1.3. Comprimarea directă cu sisteme de efervercență....................................................17
II.1.4. Modelarea................................................................................................................18
II.1.5. Extrudarea masei.....................................................................................................19
II.1.6. Topirea granulelor...................................................................................................19
II.2. Tehnologii brevetate...................................................................................................20
II.2.1. Tehnologia Zydis.....................................................................................................20
II.2.2. Tehnologia
Lyoc......................................................................................................23
II.2.3. Tehnologia Orasolv/ Durasolv................................................................................25
II.2.4. Tehnologia WOWTAB...........................................................................................26
II.2.5. Tehnologia Vată de zahăr........................................................................................26
II.2.6 Tehnologia Oraquick................................................................................................27
II.2.7. Tehnologia Nanocrystal..........................................................................................27
II.2.8. Tehnologia Sheaform..............................................................................................27
II.2.9. Tehnologia Pharmabust...........................................................................................29
1
II.2.10. Tehnologia Frosta..................................................................................................29
II.2.11.Filme orodispersabile(FDO) Soluveas/ Wafertab/ Xgel........................................29
Capitolul III. Exemple de aplicații industriale..........................................................................33
Capitolul IV. Controlul calității comprimatelor orodispersabile............................................42
Capitolul V. Concluzii.................................................................................................................45
Capitolul VI. Bibliografie............................................................................................................47
2
Introducere
4
Capitolul I
8
Tabel I.1. Exemple de substanțe active candidate la formularea sub formă de
comprimat orodispersabil
Grupa terapeutică Exemple
Antidiabetice orale Glipizida, Tolbutamida, Glibenclamida,
Tolazamida, Gliclazida, Clorpropamida.
Antihipertensive Minoxidil, Nimodipin, Amlodipină, Terasozin
clorhidrat, Prazosin clorhidrat, Diltiazem.
Antiaritmice Chinidină sulfat, Amiodaronă clorhidrat.
Diuretice Acetazolamidă, Spirolactonă, Furosemid,
Etacridină, Amiloridă.
Analgezice Ibuprofen, Ketoprofen, Diclofenac sodic,
Piroxicam, Oxifenbutazonă, Indometacin.
Antibiotice Penicilină, Rifampicina, Trimetoprim,
Sulfacetamide, Acid Nalidixic, Ciprifloxacin,
Tetraciclină, Doxociclină
Antidepresive Notritilină clorhodrat, Amoxapină, Trazodonă
clorhidrat, Minaserin clorhidrat.
Corticosteroizi Hidrocortizon, Betametazonă, Beclometazonă,
Predniosolon.
Antivirale Metronidazol, Tinidazol, Benznidazol,
Omidazol.
Antihelmitice Mebendazol, Albendazol, Livermectin,
Diclorofen, Tiabendazol, Praziquantal.
Antiulceroase Ranitidină, Famotidină, Cimetidină,
Omeprazol, Domperidol.
9
Figura I.1.
10
Acțiunea rapidă și creșterea biodisponibilității sunt unele dintre principalele proprietăți
ale acestor tablete. Dispersia medicamentului în salivă duce la o absorbție pre-gastrică care
previne primul pasaj hepatic de metabolizare a tabletei. Astfel, ODT-urile au un avantaj asupra
tabletelor convenționale fiind absorbite mai eficient de organism. De asemenea și siguranța
administrării tabletelor poate fi mărită pentru medicamente ce produc o anumită toxicitate.
Acestea sunt mediate de primul stagiu de metabolizare la nivelul ficatului și în metabolismul
gastric.
Mai mulți factori trebuie luați în considerare atunci când se selectează un candidat ODT.
În general, tabletele orodispersabile sunt formulate ca o extensie bio-echivalentă a unei tablete
orale existente. În aceste circumstanțe se presupune că absorția particulelor dintr-o tabeletă
orodiseprsabilă este similară cu cea a unei tablete convenționale. Însă, nu se întâmplă mereu așa:
un ODT poate avea grade diferite de absorție gastrică, deci profilul ei farmacokinetic poate varia.
Așadar, ODT-ul nu va fi echivalent cu tableta convențională. Un exemplu: formulele ODT de
seleginină, apomorfină și buspirone au profile faramacokinetice diferite.
Dacă se observă niveluri ridicate de plasmă, absorția pre-gastrică poate duce la evitarea primului
pasaj hepatic de metabolizare a medicamentului. Această situație poate avea implicații asupra
siguranței administrării tabletei.
Medicamentele ce sunt difuzibile prin membrana mucoasei gastrice cât și prin țesutul
mucoasei de la nivelul cavității orale, sunt ideale pentru formularea ODT-urilor. Pacienții care
iau anticolinergice sau suferă de sindromul Sjogren nu sunt cei mai buni candidați pentru a li se
administra tablete orodispersabile. Medicamentele al căror gust nu poate fi mascat nu sunt
potrivite pentru formularea ODT-urilor.
Condițiile pe care trebuie sa le îndeplinească un comprimat orodispersabil ideal sunt:
Nu necesită apă pentru administrare, se dezagregă în gură în cateva secunde;
Permite formularea de doze mari de substantă activă;
Se pretează la mascarea gustului și nu are gust rezidual;
Lasă reziduu minim sau deloc la nivelul mucoasei bucale;
Poate fi transportat fără probleme pentru că are o rezistență mecanică corespunzătoare;
Nu este sensibil la condițiile de mediu(temperatură, umiditate);
Se poate fabrica cu echipament indistrial convențional și cu costuri reduse;
Înca nu s-a formulat un comprimat orodispersabil care să îndeplinească toate aceste atribute, însă
cele existente deja pe piață satisfac aceste condiții într-o oarecare măsură.
I.6. Dificultăți/Provocări în formularea tabletelor orodispersabile
11
I.6.1. Palatabilitate
Având în vedere că majoritatea medicamentelor nu sunt palatabile, comprimatele
orodispersabile conțin dozaje ce maschează gustul. Se dizolvă în cavitatea bucală a pacientului
unde sunt eliberate principiile active ce intră în contact cu papilele gustative.
Palatabilitatea este o însușire organoleptică apreciată pe baza senzației de gust, miros, aromă
obținută prin masticarea unui comprimat. Denumirea de „palatabil” provine de faptul ca senzația
este percepută la nivelul palatinului si a vălului palatin.
I.6.2. Forța mecanică
Pentru ca ODT-urile să se dezintegreze în cavitatea bucală sunt fabricate din matrițe
poroase sau moi sau comprimate în tablete cu forță mică de compresie ceea ce fac tabletele să fie
friabile și dificil de manevrat. De cele mai multe ori acest tip de tablete necesită ambalare
specială, în blistere care duce la creșterea costului. Foarte puține tehnologii pot produce tablete
care sunt suficient de dure și rezistente pentru a fi împachetate în sticle cu dozaj multiplu. Ex:
Wowtab, DuraSolv, CIMA etc.
I.6.3. Higroscopicitatea
Multe forme de dozare dezintegrabile sunt higroscopice, deci sensibile la umiditate și
fluctuații de temperatură. Așadar, pentru a preveni neplăceri trebuie ambalate în containere
speciale, impermeabile.
I.6.4. Cantitatea de medicament
Doza medicamentelor insolubile trebuie să fie mai mică de 400 mg iar pentru
medicamente solubile, mai mică decat 60 mg.
I.6.5. Solubilitatea apoasă
Medicamentele solubile în apă întâmpină numeroase probleme ( forma unor solide ce se pot
fărâmița rapid). De aceea se recomandă folosirea unor excipienți ca manitol care produc
cristalizarea ducând la o ridigitate a compusului amorf.
I.7. Avantaje
Ușor de administrat pacienților ce nu pot înghiți, cum ar fi cei de la pediatrie, geriatrie,
victime ale unui infart, persoane instituționalizate (în special pentru pacienții de la
psihiatrie și reduși mental);
Absorbție pre-gastrică ce duce la absobția rapidă a medicamentului din gură, faringe și
esofag în timpul înghițirii și se evită metabolizarea hepatică;
12
Convenabil de administrat pacienților ce trebuie să călătorească sau celor ocupați ce nu
au acces la apă;
Senzații excelente pentru cavitatea bucală produse de variate arome și îndulcitori ce ajută
la schimbarea percepției de „medicament ca pastilă amăruie” mai ales în cazul populației
de la secția de pediatrie;
Tabletele dezintegrate rapid duc la o solubilitate rapidă și absorbție ceea ce ar putea duce
la un debut rapid de acțiuni;
ODT oferă avantajele unei dozări solide cât și a unei dozări lichide.
Selecția dorită pentru ODT:
ODT ar trebui să lase reziduuri minimale în cavitatea bucală după administrarea orală
lăsând o senzație plăcută în gură;
Să nu prezinte o sensibilitate scăzută pentru condițiile de mediu cum ar fi umiditate
sau temperatură;
ODT ar trebui să se dezintegreze în cavitatea bucală în câteva secunde și fară apă;
Să aibă îndeajuns de multă forță mecanică și un design al pachetului atractiv;
Proprietățile medicamentelor și a excipienților nu ar trebui să afecteze dezintegrarea
orală a tabletelor;
Să fie ușor portabile fară probleme privind rezistența acestora.
I.7. Dezavantaje
Tehnologia de fabricație este un procedeu lent și constisitor;
Potențial scăzut de mascarea gustului;
Au o natură higroscopică, deci trebuie păstrate în locuri uscate și condiționate în
blistere impermeabile.
Au proprietați de efervescență ceea ce le face fragile;
Abilitate limitată de a acorda o concentrație medicamentoasă adecvată datorită
porozității avansate a comprimatului;
Uniformitatea conținutului în faza de congelare;
Textura nisipoasă >200 microni;
Tabletele nu au îndeajunsă forță mecanică și asta cere o manipulare atentă a
medicamentelor.
13
Capitolul II. Tehnologii folosite pentru fabricarea tabletelor dezintegrate oral
Numeroase procese au fost folosite în formularea ODT incluzând tehnologii convenționale cât și
tehnologii brevetate.
14
Figura II.2.
15
includerea în formulare a unor diluanţi solubili, care asigură şi un gust plăcut;
includerea în formulare a unui sistem de efervescenţă;
comprimarea la presiuni reduse.
Un excipient ideal pentru comprimatele ODT ar trebui să aibă următoarele caracteristici:
se dispersează şi se dizolvă în gură în câteva secunde, fără a lăsa reziduu;
maschează gustul neplăcut şi oferă o bună palatabilitate;
are un potenţial de diluţie bun;
nu este afectat de modificări de umiditate şi temperatură;
este de preferinţă direct compresibil, ducând la comprimate suficient de rezistente la
ambalare fabricare şi transport, dar totuşi care se dispersează rapid pe suprafaţa limbii.
Diluanţii solubili utilizaţi în comprimatele orodispersabile fac parte din grupa
carbohidraţilor: sorturi de lactoză direct compresibile, fructoză, dextrine, polioli (manitol,
sorbitol, xilitol, etc.).
Poliolii sunt mult utilizaţi datorită proprietăţilor organoleptice deosebite (senzaţie
răcoroasă la dizolvare în gură, non-cariogenici, aplicabili şi la diabetici).
Manitolul este preferabil sorbitolului, deoarece nu este higroscopic, iar proprietăţile sale
de comprimare/curgere pot fi îmbunătăţite prin co-procesare sau granulare. Datorită unor calităţi
evidente ale sale (lipsa higroscopicităţii. palatabilitate superioară, lipsa incompatibilităţilor
fizico-chimice cu substanţele medicamentoase), el este preferabil şi lactozei.
Sorbitolul are proprietăţi de tabletare excelente, fiind disponibil şi ca sorturi direct
compresibile (Sorbitol Instant, Neosorb®, Merck, etc.) şi este mai ieftin ca manitolul, însă este
higroscopic (necesită condiţii speciale de umiditate la fabricarea comprimatelor) şi conferă o
duritate relativ mare comprimatelor. Un excipient de ultimă oră pentru comprimatele
orodispersabile este un amestec obţinut prin procesarea manitolului cu cantităţi mici de sorbitol.
(Compressol®, SPI Pharma). Acest excipient însumează avantajele fiecărui component,
conducând la comprimate rezistente cu o friabilitate scăzută, chiar la forţe de comprimare reduse.
De asemenea, palatabilitatea este mult îmbunătăţită prin asocierea celor doi polioli, sorbitolul
imprimând un gust dulce mai accentuat şi o textură specifică.
Lactitolul este un poliol disponibil şi ca sort direct compresibil (Lacty-Tab, Purac)
actualmente; are aceleaşi avantaje ca şi manitolul (palatabilitate bună, higroscopicitate nulă), iar
sortul direct compresibil prezintă proprietăţi superioare de tabletare.
16
În compoziţia comprimatelor orodispersabile pot fi utilizaţi cu succes şi excipienţii
insolubili în apă, dar hidrodispersabili, având în vedere că pentru acest tip de tablete
dispersabilitatea este mai importantă decât solubilitatea în apă.
S-a demonstrat, de asemenea, că o granulometrie fină a excipienţilor are drept consecinţe
reducerea timpilor de dezagregare şi îmbunătăţirea rezistenţei mecanice a comprimatelor finale.
Dispersarea rapidă a tabletelor ODT este realizată în mare măsură de capacitatea
excipientului de a absorbi rapid apă, dar şi de prezenţa unui superdezagregant în formulă.
Superdezagreganţii utilizaţi în formulările de comprimate orodispersabile preparate prin
această metodă sunt: amidon glicolat de sodiu (Explotab, Primojet), croscarmeloză sodică (Ac-
Di-Sol), crospovidonă (Poliplasdone, Kollidone).
17
II.1.4. Modelarea
Modelarea tabletelor se realizează de obicei, cu preparate din ingrediente solubile prin
comprimarea unui mixt pudră ce se umezeste cu un solvent, în plăcuțele speciale pentru a forma
o masă umedă. Recent, formele de modelare/turnare au fost preparate direct dintr-o matrice
specială în care substanța activă este dizolvată sau dispersată sau evaporată de solvent dintr-o
soluție medicamentoasă sau suspendată la o presiune standard. De obicei, tabletele modelate sunt
comprimate la o presiune mai mică decât capsulele convenționale și posedă o structură poroasă
ce grăbește dizolvarea. Pentru a îmbunătăți rata de dezintegrare, amestecul pudră trece de obicei
printr-o sită foarte fină. Tabletele produse prin modelare/turnare sunt dispersate solid. Tabeletele
modelate se dizolvă mai rapid și oferă un gust mai bun deoarece matricea de dispersie este în
general facută din zaharuri solubile în apă. Principiile active, în cele mai multe cazuri sunt
absorbite prin mucoasă din cavitatea bucală.
Din păcate, tabletele modelate, în mod normal nu posedă o mare rezistență mecanică.
Erodarea și ruperea moleculelor din tabletele modelate se întâmplă destul de des mai ales în
procesul manipulării acestora. Agenții de îngroșare pot fi adăugați în formulă, însă rata
solubilității tabletelor va descrește.
Modelarea (engl. Molding) reprezintă o metodă de obţinere a tabletelor orodispersabile
care, deşi nu au rapiditatea de dizolvare a formelor liofilizate, se pot preta mai uşor preparării la
scară industrială.
În majoritatea cazurilor, tabletele modelate se prepară folosind ingrediente complet
hidrosolubile, astfel încât acestea să poată fi eliberate rapid la nivelul mucoasei orale în contact
cu saliva. Tabletele modelate au o structură mai puţin compactă decât comprimatele obişnuite,
avînd o porozitate avansată ce grăbeşte dispersarea. Dezagregarea lor este accelerată, între 5-15
s.
Există mai multe metode de preparare a tabletelor modelate (turnate), însă principiul este
următorul:
Amestecul de pulberi (substanţă activă + excipienţi- de obicei zaharuri) se umectează cu
un solvent/amestec de solvenţi) hidroalcoolic şi se modelează în tablete la presiuni de
comprimare mai mici decât cele folosite la comprimarea obişnuită; ulterior, solventul este
îndepărtat prin uscare cu aer sau într-un cuptor cu aer circulant (deci se poate vorbi de o
modelare prin comprimare directă sau comprimare umedă).
Compania Eisai Inc. (Japonia) a aplicat această metodă convenţională la obţinerea
tabletelor Aricept ODT (donepezil HC1, substanţă folosită în terapia maladiei Alzheimer).
Substanţa activă este amestecată cu o serie de excipienţi (manitol, în principal), amestecul find
18
umectat cu o soluţie alcoolică de PVA. Masa umedă obţinută este apoi comprimată la presiuni
reduse, tabletele urmând a fi supuse uscării la 60° C pt. aproximativ 3 ore. Dezagregarea
tabletelor finale are loc rapid, în aproximativ 15 s.
Metoda de bază a cunoscut recent o serie de modificări, având în vedere unele dezavantaje ale
tabletelor modelate:
rezistenţa mecanică scăzută (poate avea loc ruperea sau eroziunea la manipulare sau la
deschiderea blisterelor);
potenţial scăzut de mascare a gustului.
Ca diluanţi pentru procedeul general se folosesc zaharuri (sorbitoi, manitol, dextroză,
xilitol, fructoză, maltoză, isomalt, maltitol, lactitol, amidon hidrolizat, polidextroze), datorită
hidrosolubilităţii lor şi a gustului plăcut. Totuşi, nu toate zaharurile prezintă o bună solubilitate în
apă şi /sau compresibilitate.
19
tabletelor, dar de asemenea va ajuta la procesul de dezintegrare a acestora pentru topirea și
solublilizarea rapidă în cavitatea bucală fară a lăsa reziduuri.
Faza procesului de tranziție
Kuno et al. a propus o nouă metodă de preparare a ODT-urilor ce vor fi îndeajuns de dure prin
introducerea unei faze de tranziție a alcoolurilor zaharate. În această tehnică, ODT-urile sunt
produse prin comprimarea pudrei ce conține erythriol (punct de topire 122 grade C) și xylitol
(punct de topire 93-95 grade C), și apoi încălzirea mixului la 93 de grade C pentru 15 minute.
Dupa încălzire, mediana mărimii porilor tabletelor și rezistența acestora a fost mărită. Procesul
de încălzire îmbunătățește legătura dintre particulele ce aduc îndeajuns de multă duritate
pastilelor, care în mod normal lipsea din cauza unei compatibilități scăzute.
20
dezintegrează instantaneu și nu necesită apă pentru înghițire. Polimeri cum ar fi gelatina, dextran
sunt încorporați pentru creșterea rezistenței în timpul manipulării tabletelor. Manitol sau sorbitol
sunt încorporați pentru a obține un aspect cristalin, elegant și dur. Agenți de floculare (ex. Guma
xanthan și salcâm) pentru a asigura o repartizare uniformă a particulelor; conservanți (parabeni)
pentru a preveni dezvoltarea microbilor, ajustor de pH (acid citric) pentru a optimiza stabilitatea
chimică, arome și îndulcitori pentru a îmbunătăți conveniența pacienților.
Apa este folosită în procesul de fabricație pentru a asigura producerea de unitați poroase
în vederea obținerii unei dezintegrări rapide. Gumele previn sedimentarea particulelor dispersate
în procesul de fabricație. Protectorii de coliziune cum ar fi gelatina previne micșorarea unitaților
Zydis în procesul de liofilizare sau în depozitarea pe termen lung. Produsul este foarte ușor și
stabil și trebuie distribuit într-un ambalaj special.
Forma de Zydis (care este denumirea patentului formei farmaceutice) constă dintr-o
matrice formată din excipienţi hidrosolubili - zaharide şi polimeri hidrosolubili (cu rol de
carrier), care se impregnează cu doza unitară de substanţă activă. Proporţia zaharidă/polimer
hidrosolubil este atent optimizată pentru a asigura o dispersare ulterioară rapidă a produsului
obţinut. În afara excipienţilor de bază, formularea mai poate conţine şi adjuvanţi, pentru
îmbunătăţirea calităţii finale a produsului, precum: agenţi umectanţi, conservanţi, antioxidanţi,
coloranţi, aromatizanţi.
Forma farmaceutică finală rezultă din criodesicarea amestecului - suspensie ce conţine
substanţa activă şi excipienţii (substanţele “carrier” sunt aduse sub formă de soluţie, în care se
suspendă apoi substanţa activă).
Substanţa activă ce este un candidat ideal pentru forma zydis:
are o bună stabilitate fizică şi chimică;
este insolubilă în apă;
are o granulometrie de max. 50 um;
nu are gust (ceea ce reduce folosirea agenţilor de mascare a gustului); pentru compuşii la
care gustul reprezintă o problemă, particulele se pot acoperi cu un polimer adecvat;
este activă în doze mici, doza maximă de substanţă activă pentru forma Zydis fiind de 60
mg; se pot formula, totuşi, şi doze mai mari (de până la 125 mg substanţă activă), însă cu
cât doza este mai mare, cu atât dispersarea ulterioară la nivelul mucoasei orale este mai
lentă.
Ca excipienţi pentru forma Zydis se au în vedere următoarele categorii de substanţe:
21
polimeri formatori de matrice (pentru asigurarea rezistenţei mecanice şi a structurii
amorfe): gelatină, alginaţi, dextrine;
polizaharide, polioli (ce conferă oarecare structură cristalină şi duritate formei finale):
sorbitol, manitol, etc;
apă;
agenţi de protecţie: ex. glicina- se foloseşte pentru a preveni fenomenul de contractare a
produsului în alveole fie în timpul criodesicării, fie la depozitare;
agenţi de floculare- asigură o bună distribuţie a particulelor de substanţă activă în vehicul
în timpul procesului de fabricaţie: gume (arabică, xanthan);
conservanţi: odată ce produsul a fost liofilizat, aceştia nu sunt necesari, având în vedere
conţinutul redus de apă al acestuia, pentru a permite o eventuală contaminare microbiană
sau fungică; se pot folosi, totuşi, derivaţi de acid parahidroxibezoic;
agenţi pentru umectare şi creşterea permeabilităţii prin mucoase(orală, laringiană,
esofagiană): laurilsulfat de sodiu;
reglatori de pH- asigură un grad mai mare de ionizare al substanţei active;
încorporate: acid citric, hidroxid de sodiu;
edulcoranţi, aromatizanţi, coloranţi.
Figura II.3.
23
1. Prepararea fazei lipofile lichide (discontinuă, internă), prin agitare la o temperatură de cel mult
80° C, pentru a asigura o bună omogenizare a componentelor lipidice;
2. Prepararea fazei apoase (externă, continuă), care conţine cel puţin o substanţă
diluantă, împreună cu o substanţă cu capacitate de îmbibare; prepararea se face tot prin agitare la
max. 80 °C;
3. Prepararea emulsiei, prin adăugarea fazei lipofile peste faza hidrofilă, prin agitare continuă la
o temperatură cuprinsă între 15-60° C; se preferă ca temperatura fazei lipofile să fie ceva mai
scăzută decât cea a fazei hidrofile, în momentul adăugării.
Substanţa medicamentoasă se poate include fie în faza apoasă, fie în cea lipofilă, fie în
emulsia finală, sub agitare (preferabil ultimul caz); dacă substanţa activă este hidrolabilă, se va
prefera includerea ei în faza lipofilă; dacă există două substanţe active incompatibile în
formulare, se va include una dintre ele în faza apoasă, iar cealaltă în faza uleioasă.
4. Distribuirea emulsiei de consistenţă păstoasă rezultate în alveolele de condiţionare;
5. îngheţarea conţinutului alveolelor la temperaturi joase. Durata liofilizării este de cel puţin 8
ore. Rezultă o structură poroasă avidă de apă, stabilă, care îşi menţine integritatea şi forma (care
poate fi emisferică, ovală, paralelipipedică, etc).
Lyoc- sorbet
Originalitatea acestui tip de lyoc constă în tehnica de preparare şi congelare, prepararea
fiind asemănătoare îngheţatei alimentare. Această tehnică permite încorporarea principiilor
active sub formă de suspensie la temperaturi sub 0° C.
Consistenţa crescută a suspensiei este dată de diverşi agenţi de îngroşare (polipoptide,
derivaţi celulozici, derivaţi de amidon), care previn sedimentarea substanţei active, totuşi,
cantităţi mari de agent de vâscozitate pot încetini dezagregarea formei finale.
Suspensia, căreia i se mai adaugă zaharide, polioli, agenţi edulcoranţi, aromatizanţi,
coloranţi este distribuită în cavităţile blisterului şi este liofilizată timp de 3-5 ore până la un
conţinut de apă mai mic de 5 %. La sfârşitul procesului, cavităţile sunt termosudate cu o folie
alcătuită dintr-un complex de aluminiu- polivinilclorură-polivinil-diclorură. Lyoc-ul sorbet are
unele avantaje:
se poate substitui comprimatelor efervescente (fără aport de sodiu);
se aplică produselor instabile sau hidrolabile;
permite asocieri de substanţe incompatibile;
permite încorporarea substanţelor acoperite, pentru a masca gustul;
prezintă o porozitate avansată, ce îi asigură o dispersie foarte rapidă;
24
permite încorporarea de doze mari de substanţă activă (până la 700 mg.), dar trebuie să se
aibă în vedere că doze mari de substanţă suspendată cresc timpul de dezagregare al
produsului.
27
Tehnologia utilizează un echipament industrial prevăzut cu un rotor, ce transformă un
amestec de zaharuri (carrier) prin amestecare avansată în spumă de zahăr (topire instantanee),
sub influenţa forţei centrifuge.
Ca formatori de matrice se folosesc zaharuri (mono şi dizaharide cu structură cristalină cu
catenă de 5 sau 6 atomi de carbon, preferabilă fiind zaharoza); la aceştia se mai adaugă:
aromatizanţi, lianţi, agenţi de umectare (tensioactivi), agenţi de iniţiere a cristalizării. Aceste
ingrediente sunt amestecate şi apoi sunt supuse acţiunii temperaturii şi forţei centrifuge în
dispozitivul prevăzut cu un rotor, care dispersează pulberile, transformând amestecul într-o masă
fină- “spumă de zahăr”. Sub influenţa forfecării şi a forţei centrifuge, materialul suferă unele
transformări fizice, devenind amorf, fără a trece prin stadiul de soluţie.
Materialul carrier astfel obţinut (‘‘matrice shearform”), în proporţie de 40- 50%, se
amestecă cu substanţa activă şi cu alţi excipienţi de formulare: diluanţi, lianţi, lubrifianţi,
dezagreganţi, glisanţi, coloranţi. Acest amestec de excipienţi- matrice (carrier) şi substanţă
activă- este supus apoi ‘‘modelării” sub formă de comprimat; se introduce masa de comprimat
(cca 0,9 g) în alveole (blister) şi se comprimă la presiune redusă operaţie urmată de cristalizare
prin formarea de punți solide.
În etapa finală, se realizează retransformarea materialului amorf din matricea
“shearform” în material cristalin; această transformare are în vedere menţinerea integrităţii
structurale a matricei, prin iniţializarea unor puncte de cristalizare în material.
Dintre substanţele active care se pretează acestei tehnologii, s-au obţinut deja comprimate
cu substanţe antiacide (săruri de aluminiu, calciu, bismut, etc.), antihistaminice H2 (cimetidin,
ranitidin, nizatidin, etc) analgezice (paracetamol, aspirină, ibuprofen, paracetamol şi cafeină). Se
consideră, însă, că metoda se poate aplica practic oricărei clase terapeutice de substanţe active.
Au fost introduse pe piaţă tablete cu ibuprofen (Nurofen Meltlets) şi cu zolpidem
(Zolpidem Flashdose). Tehnologia prezintă ca avantaje:
dispersare accelerată şi absorbţie rapidă a substanţei active (s-a raportat o dezagregare a
tabletelor de cca 5 s);
încorporează doze crescute de substanţă activă;
tolerabilitate bună, gust plăcut (chiar în cazul unor substanţe active cu gust pronunţat
astringent- ex. paracetamol, nu se observă gust rezidual);
rezistenţa mecanică este satisfăcătoare.
Limitări:
28
temperatura crescută necesară formării matricei poate dăuna stabilităţii unor substanţe
active termolabile.
29
Substanţa activă împreună cu amestecul de polimer/excipienţi sunt transformate în filme
după uscare, filme a căror grosime este între 5-100 um.
Peliculele uscate sunt apoi tăiate în unităţi individuale, care sunt apoi ambalate în blistere
cu exfoliere. Până în prezent această tehnologie există în unele medicamente OTC. Acest tip de
filme oferă unele avantaje faţă de alte tehnologii de preparare a formelor orodispersabile:
fabricare şi ambalare mai simple, cost redus şi dezagregare rapidă. De asemenea, ele pot oferi o
oarecare absorbţie bucală/sublinguală, dependent de molecula substanţei medicamentoase.
Dintre dezavantaje amintim: încorporarea de doze reduse de substanţă activă (max. 25
mg.) şi limitări în posibilitatea de mascare a gustului. De asemenea, încorporarea de formulări cu
eliberare controlată poate fi dificilă, împregnând textura nisipoasă.
Una din companiile ce produce filme orodispersabile este BioProgress PLC (Marea
Britanie), filmele fiind alcătuite în principal din HPMC. Tehnologia poartă diverse nume,
dependent de varianta de fabricaţie utilizată: Soluleaves, WaferTab, FoamBurst, Xgel. Ea este
comună fabricării filmelor polimerice, cu deosebirea că utilizează ca plastifianţi acid lactic, acid
citric sau acid malic, care conferă proprietăţi distincte filmelor obţinute:
se formează foarte uşor, la temperaturi joase, cu consum redus de energie;
se deformează plastic şi rămân deformate (i.e. „filmul nu are memorie”);
are capacitatea de autosudare (autosigilare) la temperaturi joase;
are un gust plăcut şi aparenţă lucioasă, îmbunătăţind aspectul comercial al produsului
final.
Filmul obţinut poate fi supus obţional unor procese de: spumare, expandare, gazificare,
toate ducând în final la încorporarea de mici bule de gaz în matricea filmului. S-a constatat că
spumarea duce la o dezagregare foarte rapidă a produsului în cavitatea orală, timpul de
dezagregare (în general de max.30s) fiind dependent de natura filmului, diametrul porilor,
volumul de gaz inclus.
30
sunt polimerii insolubili în apă folosiți în prepararea filmului. Grosimea acestuia este
între 0.015-0.05 inci.
3) Dispersie solidă de extrudare: Dispersia solidă a formulei este preparată cu elemente
nemiscibile în apă care sunt extrudați și într-un final amestecați cu doza de medicament.
Cu ajutorul unor matrițe compoziția este transformată în film.
4) Metoda de rulare: Un medicament și un polimer sunt preparați folosind apă sau alcool
pe post de solvent și sunt supuși procesului de rulare. Un tambur de suspensie ajută la
evaporarea solventului și taierea compoziției în filmele orodispersabile de diametrul
dorit.
5) Extrudare prin topire la temperaturi ridicate: Medicamentul este amestecat cu un
purtător în forma solidă iar materialul granulat uscat este pus pe extruder. Viteza de
rotație a șurubului ar trebui să fie 15 rpm.
6) Casete cu uscare prin înghețare (liofilizare): Se dezhidratează formula prin eliminarea
apei. Se reduce presiunea din atmosfera.
31
7) Unghiul/Punctul de contact: Se masoară cu un goniometru. Se pune apă distilată pe un
film uscat și se fotografiază momentul în maxim 10 secunde pentru a se determina
punctul de impact.
8) Testul de disoluție în vitro: Se masoară cu un aparat USPX111 de tip 11 la 0.1NHCL și
cu ajutorul unui tampon fosfat. Sunt extrase mostre la un anumit interval de timp și sunt
analizate spectrofotometric.
9) Conținutul medicamentos și uniformitatea acestuia: Estimarea cantității de principiu
activ în formulă.
10) Transparența: Se utilizează un spectrofotometru cu raze UV; filmul este tăiat în
dreptunghiuri și sunt inserate într-o celulă internă laterală a spectrofotometrului.
11) Evaluarea gustului: Se determina pe un număr de voluntari sănătoși ce vor testa nivelul
de îndulcire a agenților de mascare a gustului.
12) Ambalarea: Pungi de aluminiu. Carton Rapid este folosit pentru filmele Rapid care sunt
patentate de APR-Labtech.
Figura III.3.
2.Darizol
5mg/ 10mg clorhidrat de donezepil, comprimate orodispersabile.
Medicament folosit pentru tratamentul dementei. Clorhidratul de donepezil aparține unei
clase de medicamente numite inhibitori de acetilcolinesterază. Este utilizat pentru tratamentul
simptomatic al formelor ușoare până la moderat severe de demență de tip Alzheimer. Demența
de tip Alzheimer este o boală care alterează modul de funcționare al creierului și este frecventă la
vârstnici. Simptomele includ pierderea progresivă de memorie, confuzie intensă și modificări ale
comportamentului, făcând mai dificilă desfașurarea activităților zilnice. Este utilizat doar la
pacienții adulți.
Excipienți: poliacrilin potasic, celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, citrat monosodic
anhidru, aspartam, croscarmeloză sodică, dioxid de siliciu coloidal anhidru stearat de magneziu.
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Bucureşti, România
Producătorul: Genepharm S.A., Grecia
33
3.Cognezil OD
5mg/10mg comprimate orodispersabile
Substanța activă este clorhidrat de donezepil.
Excipienți: Polacrilin potasic, Celuloză microcristalină, Lactoză monohidrat, Citrat monosodic
anhidru, Aspartam, Croscarmeloza sodica, Dioxid de siliciu anhidru, Stearat de magneziu, Acid
clorhidric pentru ajustarea Ph-ului.
Producător: Synthon B.V., Olanda
4.Aerius
Aerius este un medicament care conține substanța activă desloratadină. Este disponibil
sub formă de comprimate orodispersabile de 2,5 si 5 mg.
Aerius este indicat pentru ameliorarea simptomelor de rinită alergică (inflamația căilor nazale
cauzată de o alergie, de exemplu febra fânului sau alergia la acarieni) sau de urticarie (afecțiune
a pielii cauzată de o alergie).
Excipienți:celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat, amidonglicolat de sodiu,
stearat de magneziu, copolimer butilmetacrilat , crospovidonă , hidrogenocarbonat de sodiu, acid
citric, dioxid de siliciu coloidal, oxid feric, manitol, aspartam (E951),aromă
Tutti-Frutti.
5.Neoclarityn
Compoziție Neoclarityn este un medicament care conține substanța activă desloratadină.
Este disponibil sub formă de comprimate orodispersabile de 2,5 mg și 5 mg.
Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice- antagoniști H1.
Desloratadina este un antagonist histaminic non-sedativ, cu acţiune de lungă durată, cu
activitate antagonistă selectivă asupra receptorilor H1 periferici. După administrare orală,
desloratadina blochează selectiv receptorii histaminergici H1 periferici, deoarece substanţa nu
pătrunde în sistemul nervos central.
Indicații: ameliorarea simptomelor de rinită alergică sau de urticarie.Medicamentul se
poate elibera numai pe bază de rețetă. Doza recomandată pentru adulți și adolescenți (cu vârsta
de 12 ani și mai mult) este de 5 mg o dată pe zi, la copii, doza variază în funcție de vărsta lor.
Excipienți: gelatină, manitol, aspartam (E951), polacrilin de potasiu, colorant roşu Opatint
(conţinând oxid de fier roşu (E172) şi hipromeloză (E464)), aromă Tutti-Frutti, acid citric
anhidru.
Producător: SP Labo NV-Belgia
34
Autorizație de punere pe piața: SP Europe – Belgia
6.Azomyr
Compoziție Azomyr este un medicament care conține substanța activă desloratadina, care
este un antihistaminic. Acesta acționează prin blocarea receptorilor pe care se fixează în mod
normal histamina, o substanță din organism care provoacă simptome alergice. Este disponibil
sub formă de comprimat orodispersabile de 2,5 mg si 5 mg.
Producător: SP Labo NV- Belgia
Autorizație de punere pe piață: Sp Europe- Belgia
35
Olanzapine este un medicament care conține substanța activă olanzapina.Este disponibil
sub formă de comprimate orodispersabile cu diferite concentrații 5, 10, 15 și 20mg. Olanzapine
este un medicament generic ce se utilizează în tratamentul adulților care suferă de schizofrenie.
Excipienți: Manitol E 421, Celuloză microcristalină, Aspartam E 951, Crospovidonă,
Stearat de magneziu.
Producător: Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited, Marea Britanie.
9.Zalasta
Comprimate orodispersabile 5mg, 10mg, 20mg
Substanța activă este olanzapină, grupa farmacoterapeutică: Antiphihotice diazepine, oxazepine
și tiazepine.
Producător: KRKA D.D. Novo Mestro – Slovenia
Autorizație de punere pe piața: KRKA - Slovenia
11. Essens OD
36
Substanța activă este risperidonă, antagonist monoaminergic selectiv, are afinitate mare
pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 și dopaminergici D2. Este un antipsihotic atipic.
Essens OD se foloseşte pentru tratamentul următoarelor boli:
Schizofrenie sau alte psihoze în care predomină simptome pozitive(halucinații, delir, tulburări de
gândire, ostilitate) sau simptome negative(aplatizare afectivă vocabular redus, retragere socială și
afectivă). De asemeni se recomandă în tulburări de comportament caracterizate prin simptome
psihotice și agresiune la bolnavi cu demență.
Essens OD conţine aspartam. Este sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru persoanele cu
fenilcetonurie.
Producător: Terapia S.A. România
12.Rispolept Quicklet
Comprimate orodispersabile 1 mg, 2 mg, substanța activă: risperidonă.
Indicații: Tratamentul schizofreniei, incluzând primul episod psihotic acut, recăderile,
schizofrenia cronică și alte stări. Tratamentul pe termen lung pentru prevenirea recăderilor în
schizofrenia cronică. Tratamentul tulburărilor de comportament la pacienții cu demență.
Producător: Janssen Pharmaceutica NV – Belgia
Autorizație de punere pe piață: Janssen Pharmaceutica NV – Belgia
13.Torendo Q-Tab
Comprimate orodispersabile: 1 mg, 2 mg, substanța activă : risperidonă.
Indicații: Tratamentul schizofreniei, incluzând primul episod psihotic acut, recăderile,
schizofrenia cronică și alte stări.
Producător: KRKA d.d. – Slovenia
Autorizație de punere pe piață: KRKA d.d. - Slovenia
14.Nimvastid
Este un medicament care conține substanța activă rivastigmină.
Rivastigmina este un inhibitor de acetilcolinesterază de tip carbamat, cu selectivitate cerebrală,
ameliorând deficitele cognitive mediate colinergic. Este disponibil sub formă de capsule, precum
și sub formă de comprimate orodispersabile(1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg si 6 mg). Indicații: se
utilizează pentru tratarea pacienților cu forme ușoare până la moderat severe ale demenței
alzheimer, o boală progresivă a creierului care afectează treptat memoria, capacitatea intelectuală
și comportamentul.
37
Producător: KRKA, Slovenia
15.Prestarium
Comprimate orodispersabile 2,5mg; 5mg; 10mg.
Substanța activă: peridopril, este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA).
Indicații: hipertensiune, insuficiență cardiacă, prevenție după un infarct de miocard.
Excipienți: Stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal, amestec amidon-lactoză
uscat(amidon15% și lactoză monohidrat 85%), aspartam, acesulfam potasic.
Producător: Servier, Franța.
16.Zolmitriptan Actavis
Substanţa activă - zolmitriptan folosit în tratamentul migrenei.
Zolmitriptan Actavis este un antimigrenos de a doua generaţie, cu acţiune centrală şi periferică,
eficient în tratamentul crizelor migrenoase, cu sau fără aură.
Zolmitriptan Actavis este prezent în portofoliul Companiei sub formă de comprimate
orodispersabile cu concentraţiile de 2,5 şi 5 mg, este singurul zolmitriptan disponibil acum în
România. Asigură un efect antimigrenos ca şi sumatriptanul, fiind însă mai bine tolerat.
Producător: Actavis LTD., Malta
17.Zulin 30 mg,
Substanța activă: Mirtazapină, comprimate orodispersabile.
Mirtazapina aparţine grupului de medicamente numite antidepresive. Este utilizată în tratamentul
bolilor depresive (episoadele depresive majore).
Excipienți: crospovidonă (tip B), manitol, celuloză microcristalină, aspartam, aromă de mentă,
dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu, aromă de căpşuni şi aromă de mentă
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul
Antibiotice S.A., Iaşi, România
18.Nurofen Non-Aqua
Comprimate orodispersabile, 200 mg
Un comprimat orodispersabil conţine, ca substanţă activă, ibuprofen 200 mg. De asemenea,
conţine, ca excipienţi: etilceluloză, dioxid de siliciu, hipromeloză, manitol granular, manitol
pulbere, aspartam, croscarmeloză sodică, aromă,,lemon alpine tofee” (E 9947900), stearat de
magneziu.
38
Indicații: Artropatii inflamatorii cronice(artrită reumatoidă, spondilartrită anchilozantă,artrită
psoriazică), stări inflamatorii severe în ORL, stomatologie, ginecologie, patologie respiratorie,
oncologie, dismenoree.
Producător
Ethyparm Industries, Franţa
Boots Healthcare International, Marea Britanie
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă
Boots Healthcare International , Marea Britanie
19.Tralgit
Conprimat orodispersabil 50 mg, substanța activă este clorhidratul de tramadol.
Clorhidratul de tramadol este un analgezic ce aparţine clasei opioidelor, care acţionează la
nivelul sistemului nervos central. El combate durerea, acţionând la nivelul celulelor nervoase
specifice din măduva spinării şi creier.
Tralgit se utilizează pentru tratamentul durerii moderată până la severă.
Indicații: durere post- traumatică(fracturi, răni), nevralgii severe, durere neoplazică, durere
asociată infarctului de miocard sau intervenții diagnostice sau terapeutice.
Ameliorarea durerii este în mod normal percepută după 30 minute şi durează aproximativ 6 ore.
Producătorul și deținătorul autorizației de punere pe piața:
Zentiva, Republica Slovacia.
20.Abilify
Substanța activă: Aripiprazolum 15mg, comprimate orodispersabile.
Indicații: Abilify este un medicament din grupul antipsihoticelor. Este utilizat pentru tratamentul
adulților și adolescenților cu varsta de 15 ani sau peste care suferă de schizofrenie.
Excipienți: silicat de calciu, croscarmeloză sodică, crospovidonă, dioxid de siliciu, xilitol,
aspartam, acesulfam de potasiu, aromă de vanilie, acid tartaric, celuloză microcristalină, stearat
de magneziu, oxid galben de fer (E172).
Producător: Otsuka Pharmaceutical Europe - Marea Britanie
21.Ondaran MD
Comprimate orodispersabile 4 mg, 8 mg; substanța activă: ondansetron.
39
Indicații:
Ondansetronul face parte din grupa medicamentelor numite antiemetice (sau antagonişti ai
receptorilor serotoninergici 5HT - 3).
Ondaran MD 4 mg este indicat pentru tratamentul greţurilor şi vărsăturilor produse de
chimioterapie citotoxică şi radioterapie De asemenea, la adulţi este indicat pentru prevenirea
greţurilor şi vărsăturilor postoperatorii.
Excipienți: carbonat de magneziu greu, crospovidonă, manitol, stearat de magneziu, aspartam,
zaharină sodică, talc, dioxid de siliciu coloidal anhidru, aromă mangora 10877-31, aromă
Frescofort 60470-31.
Producătorul: Ranbaxy Laboratories Limited, India
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Ranbaxy UK Limited, Marea Britanie
22.Lamotiran OD
Cpr. orodispersabile. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg.
Lamotiran este un antiepileptic (medicament pentru tratamentul epilepsiei), cu efect
anticonvulsivant larg.
Lamotiran este folosit în tratarea mai multor tipuri de epilepsie (convulsii parţiale, convulsii
tonico-clonice generalizate) şi a convulsiilor asociate sindromului Lennox-Gastaut.
Medicamentul poate fi utilizat singur (în monoterapie) sau în asociere cu alte medicamente
antiepileptice de către adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani.
Excipienți: celuloză microcristalină PH 101, lactoză monohidrat, amidonglicolat de sodiu tip A,
povidonă, oxid galben de fer (E 172), celuloză microcristalină PH 102, stearat de magneziu, talc,
dioxid de siliciu coloidal anhidru.
Deținatorul autorizației de punere pe piață:
Ranbaxy UK Limited, Marea Britanie
40
Indicații:combate insomnia, reglează ceasul biologic, crește frecvența somnului cu vise,
reglează sistemul endocrin, stabilizează sistemul imunitar, combate stările depresive tranzitorii,
indispozițiile pasagere, nu creează dependență.
Producător: SC Laropharm SRL, Ilfov, România, sub licenţa Pharmaceutical Holdings, UK.
Figura III.5.
24.Nervocalmin Somn usor
Compoziție: un comprimat orodispersabil conține 3mg melatonină și excipienți:
izomat,celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, povidonă, stearat de magneziu vegetal.
Melatonina sau N-acetil-5-metoxitriptamina, este un hormon produs de glanda pineală
fiind implicat în reglarea bioritmurilor endocrine circadiene și sezoniere. De asemenea,
melatonina poate fi produsă și de alte țesuturi, precum măduva osoasă, limfocite, diferite celule
epiteliale, printre care și retina și tractul gastrointestinal, acționând în ultimele 2 cazuri ca un
hormon paracrin.
Suplimente de melatonină se administrează pacienților cu tulburări de ritm circadian, tulburări de
învățare sau memorare, maladia Alzheimer, neoplazii, obezitate .
Capacitatea glandei pineale de a sintetiza melatonina scade odată cu înaintarea în vârstă.
Comprimatele orodispersabile eliberează melatonina începând din cavitatea bucală, asigurând
absorbția prin capilarele sublinguale și instalarea rapidă a efectului.
Administrarea de melatonină contribuie la echilibrarea ciclului veghe-somn prin favorizarea
instalării și menținerii unui somn profund.
Producător: S.C. Laropharm SRL
Deținătorul autorizației de punere pe piață: S.C. Biofarm S.A.
41
Capitolul IV.Controlul calitații comprimatelor orodispersabile
Capitolul V. CONCLUZII
46
Cu o continuă dezvoltare a excipienților farmaceutici, ne putem aștepta la crearea unor
tehnologii inovatoare pentru formularea tabletelor orodispersabile.
48