Elemente de

farmacocinetică
fiziologică
 Farmacocinetica este ramura farmacologiei care se ocupa cu studiul evoluției unui
medicament în organism, principalul scop al acesteia fiind acela de a descrie acțiunea pe care
organismul o are asupra unui xenobiotic administrat pe o anumită cale de administrare și într-o
anumită formă farmaceutică.

Etapele farmacocineticii sunt adesea întalnite în literatura de specialitate sub denumirea

de ADME, acest termen făcând referire la:

1. Absorbție – procesul prin care substanța medicamentoasă ajunge în circulația

sistemică
2. Distribuție – procesul prin care substanța medicamentoasă este dispersată în
țesuturi
3. Metabolizare – cunoscută și sub denumirea de biotransformare sau inactivare,
este procesul prin care substanța medicamentoasă (SM) este transformată
ireversibil în metaboliți activi sau inactivi, cu ajutorul sistemelor enzimatice
4. Eliminare (sau excreție) – procesul prin care SM este eliminată din organism

Pe scurt, ADME reprezintă procesul prin care o substanță activă patrunde în organism,
este transportată la un anumit loc de acțiune în care fie își va manifesta acțiunea farmacologică,
fie va fi inactivată, urmând ca, ulterior, metabolitul rezultat să fie eliminat din organism.

ABSORBȚIA
Este prima etapă farmacocinetică in care substanțele medicamentoare, administrate fie pe
căi naturale fie pe căi artificiale, trec de la locul lor de admistrare în sânge, străbătând una sau
două membrane biologice.

CINETICA PROCESULUI DE ABSORBȚIE

1. Cinetică de ordinul unu – se absorb substanțele nedisociate, liposolubile și

hidrosolubile. Viteza de absorbție depinde de gradientul de concentrație sau de
gradientul electrochimic
2. Cinetica Michaelis-Menten – se aplică pentru ioni și substanțe polare și disociate.
Viteza de absorbție este influențată de concentrație și de capacitatea sistemului
transportor membranar. La doze terapetutice, majoritate acestor SM nu ating
 concentrația de saturație a sistemului transportor și, prin urmare, absorbțția lor se
reduce tot la o cinetică de ordinul unu.
3. Cinetica de ordinul zero – se desfășoară cu o viteză constantă în unitatea de timp
și este caracteristică formelor farmaceutice cu cedare controlată (ex. STT – sistem
terapeutic transdermic), anesteziei generale cu debit constant de gaze și perfuziei
i.v., cu debit constant de soluție. Absorbția este independentă de concentrația
substanței

Alegerea căii de administrare se face ținând cont de starea bolnavului, de locul la care se
dorește manifestarea acțiunii farmacologice, viteza instalării efectului și biodisponibilitatea
medicamentului pe diferite căi.

CĂI DE ADMINISTRARE NATURALE

Calea orală (per os – p.o. sau enterală) – este utilizată fie pentru acțiune locală (la
nivelul tubului digestiv – antiacide, purgative, antimicrobiene intestinale, antidiareice,
antihelmintice), fie pentru acțiune sistemică.

După administrarea orală a unui medicament intervine adesea efectul primului pasaj
hepatic. Astfel, odată ce SM este absorbită la nivel intestinal este transportată la nivel hepatic
prin circulația portală, unde are loc metabolizarea acesteia. Prin urmare, concentrația
medicamentului care ajunge în circulația sistemică este semnificativ redusă. Exemple de
substanțe care suferă intens efectul primului pasaj hepatic: morfina, propranolol, midazolam,
etanol, nitroglicerină, lidocaină, diazepam.

Formele farmaceutice care pot fi administrate pe această cale sunt: soluții, emulsii,
suspensii, capsule, comprimate, drajeuri, comprimate retard. Biodisponibilitatea formelor
farmaceutice scade în ordinea menționată anterior.

Avantajele căii orale: reprezintă o cale de autoadministrare comodă a medicamentelor,

poate fi utilă mai ales în cazul administrărilor repetate (pentru tratament cronic), poate fi locul
activării unor substanțe (ex. uleiul de ricin inactiv este transformat in acid ricinoleic activ sub
acțiunea lipazei pancreatice, manifestându-și astfel acțiunea purgativă), substanțele cu gust
neplacut se pot incorpora în forme farmaceutice care sa le mascheze
 Dezavantajele căii orale: latență mare (nu reprezintă o cale de elecție pentru urgențele
medicale), biodisponibilitate mai mică decât caile parenterale (dozele administrate per os sunt
mai mari comparativ cu cele administrate pe cale injectabilă), viteza de absorbție este influențată
de timpul de golire al stomacului, este inutilizabilă la bolnavii incoștienți, cu stare de vomă sau la
sugari.

Calea orală nu se utilizează pentru medicamente care nu se absorb la nivelul digestiv (ex.
streptomicina), substanțe care sunt inactivate în mediu acid (penicilina G), substanțe inactivate
de enzime proteolitice (heparina, insulina) și pentru substanțele care prin efectul pasajului
hepatic sunt inactivate in proporție mai mare de 50-75% (hormonii steroizi).

Factorii care influențează absorbția pe cale orală sunt:

 Factori fiziologici specifici – motilitatea gastrică și intestinală, pH-ul sangelui,

timpul de golire al stomacului, flora intestinală, efectul primului pasaj hepatic
 Factori corelați cu stări fiziologice particulare – starea de graviditate este însoțită
de hiposecreție de suc gastric și hipomotilitate a tubului digestiv, pH-ul gastric al
nou-născutului este neutru, prin urmare absorbția unor medicamente acide este
redusă, la persoanele vârstnice secreția de suc gastric este redusă, iar motilitatea
intestinală este scazută
 Stările patologice – aclorhidria influențează negativ absorbția unor medicamente
acide, evacuarea conținutului gastric este întârziată de spasmul sfincterului piloric
și, prin urmare, absorbția intestinală este redusă, febra reduce aciditatea gastrică,
insuficiența cardiacă diminuează debitul sangvin și, implciit, scade rata absorbției
 Asocieri medicament-medicament (medicamentele antiacide modifică pH-ul
gastric, crescând absorbția substanțelor bazice, antispasticele, analgezicele,
morfinomimeticele întârzie absorbția intestinală, în timp ce antiacidele,
parasimpatomimeticele si cafeina o cresc, ionii bi- si trivalenți pot forma
complecși greu solubili cu tetraciclinele, fluorochinolonele sau bifosfonații) sau
medicament-aliment (bauturile acide influențează absorbția substanțelor bazice –
ampicilină, penicilină, eritromicina, alimentele influențează negativ procedeul de
absorbție, reprezentând o bariera fizică spre suprafața de absorbție, însă cresc
absorbția în cazul medicamentelor puțin solubile – griseofulvina).
 Substanțe medicamentoase absorbite per os:

 Substanțele lipofile, cu caracter acid se vor absorbi bine la nivelul mucoasei

gastrice (peniciline, acid ascorbic, acid folic, acid acetilsalicilic, sulfamide)
 La nivel intestinal se absorb mai bine substanțele bazice – papaverina, atropina,
reserpina, morfina, însă in regiunea superioară a duodenului se pot absorbi și acizi
slabi (acidul acetilsalicilic)
 La nivel intestinal se mai absorb, de asemenea, și ioni, iar odată cu creșterea
valenței acestora absorbția scade (Fe2+ se absoarbe, în timp ce Fe3+ nu)
 Substanțele organice hidrosolubile, dar polare se absorb greu – ex. streptomicina
(nu se administrează pe cale orală pentru acțiune sistemică), guanetidina (se
absoarbe incomplet și variabil în funcție de individ)
 Pentru a putea crește absorbția și, implicit, biodisponibilitatea anumitor SM,
acestea se formulează sub forma unor prodrug-uri, care sunt metabolizate
enzimatic la compusul activ farmacologic (eritrominică propionat, cloramfenicol
palmitat, hormonii steroizi sub formă de esteri)

Calea sublinguală - este o cale utilizată exclusiv pentru acțiune sistemică. O

caracteristică importantă a acestei căi de administrare o reprezintă vascularizația venoasă care
drenează sângele în sistemul venos cefalic și apoi în vena cavă superioară, ocolind astfel efectul
primului pasaj hepatic.

Formele farmaceutice care pot fi administrate pe aceasă cale sunt: soluții, comprimate
sublinguale de mici dimensiuni, granule (medicație homeopată).

Avantajele căii sublinguale sunt: absorbție rapidă și latență scurtă (ex. administrarea
nitroglicerinei în criza de angină pectorală), utilă pentru administrarea moleculelor care pot fi
degradate de sucurile digestive (ex. izoprenalina), se pot administra medicamente care sunt
biotransformate în procent mare la nivel hepatic (hormonii steroizi).

Mucoasa sublinguală este lipidică și, prin urmare, la acest nivel se vor absorbi
predominant SM cu liposolubilitate mare (ex. fentanil, nitroglicerină).

Calea intrarectală – se utilizează atât pentru acțiune locală (purgative, antihemoroidale,

antiseptice, cicatrizante) cât și pentru acțiune sistemică (antipiretice, analgezice,
antiinflamatoare, antispastice). Dozele administrate pe această cale sunt cu 25-30% mai mari
decât cele p.o.

Formele farmaceutice utilizate sunt supozitoarele și microclismele.

Avantajele căii rectale sunt: ocolirea primului pasaj hepatic și utilizarea acesteia la copii
sau la bolnavii inconștienți.

Dezavantajele căii rectale sunt complianța scăzută a pacienților, absorbție inegală a

substanțelor medicamentoase

Factorii care influențează absorbția rectală sunt:

 Reflexul de respingere scurtează timpul de retenție al supozitorului (absorbție

scăzută)
 pH-ul local poate fi modificat de substanțele administrate
 Venele hemoroidale inferioare și mijlocii drenează sângele direct în vena cavă
inferioara (ocolesc bariera hepatică)
 Vena hemoroidală superioară drenează sângele în sistemul port hepatic

Calea respiratorie – după nivelul absorbției se disting calea nazală și calea pulmonară

Calea nazală – este utilizată pentru acțiune locală (antiseptice, decongestionante,

antimicrobiene) sau pentru acțiune sistemică (efectul antidiuretic al pulberii de hipofiza
posterioara – ADH). Formele farmaceutice ce pot fi administrate pe această cale sunt soluțiile
apoase și uleioase (sub forma de instilații, spray-uri sau inhalații) sau pulberile, administrate prin
prizare. Daca se alege utilizarea acestei căi de administrare trebuie să se țină cont de faptul că
secrețiile nazale abundente pot antrena și, prin urmare, elimina substanța activă. Astfel, absorbția
scade.

Calea pulmonară – se indică pentru acțiune locală (bronhodilatatoare,

mucolitice, antiseptice sau antibiotice) sau pentru acțiune generală (anestezice generale,
vaccinuri).

Pe această cale, absorbția are loc la nivelul mucoasei bronșiolare (SM lipofile și
hidrofile) și a epiteliului alveolar (SM gazoase, volatile). Ca și forme farmaceutice, pe cale
pulmonară se pot administra gaze și lichide volatile (anesteziologie), soluții apoase sau pulberi
(sub formă de aerosoli).

Factorii care influențează absorbția pe cale pulmonară sunt:

 Mărimea, densitatea și diametrul particulelor de aerosoli

 Densitatea gazului vector al aerosolilor
 Solubilitatea substanțelor active
 Ritmul, viteza curentului și volumul curentului gazos respirator
 Umiditatea aerului pulmonar
 Cantitatea și vîscozitatea secreției bronșice
 Inflamații, obstrucții bronșice

Avantajele căii pulmonare sunt: dozele de substanță medicamentoasă sunt mai

mici față de cele administrate p.o. și evitarea efectelor generale, sistemice

Calea oculară – este o cale utilizată exclusiv pentru acțiune locală, absorbția având loc la
nivelul mucoasei conjunctive (cale conjunctivală) sau al corneei (cale transcorneală).

Formele farmaceutice administrate - neaparat sterile - sunt unguentele oftalmice,

sistemele terapeutice oftalmice cu eliberare prelungită (ex. Ocusert – care conține pilocarpină și
este utilizat în glaucom) și soluțiile apoase izotone cu secreția lacrimală. Se vor evita soluțiile
hipotone deoarece pot produce ulcerații corneene prin osmoză.

Factorii care influențează absorbția pe cale oculară sunt:

 Tonicitatea soluției – cel mai bine tolerate sunt soluțiile izotone, dar se pot utiliza
și soluții hipertone
 pH-ul soluției utilizate – se preferă o valoare a pH-ului de 7,4-8 (pH-ul secreției
lacrimale este de 7,4)
 prezența proteinelor lacrimale poate duce la scăderea eficacitășii unui
medicament, deoarece unele SM se leagă de aceste proteine. Pentru a evita ecest
lucru, s-a propus adaosul de substanțe tensioactive (inhibitori competitivi ai
legăturii de proteine)
 secreția și scurgerea lacrimală scurtează timpul de contact cu medicamentul
  leziunile epiteliale
 inflamațiile

Calea vaginală și calea uretrală sunt căi cu absorbție la nivelul mucoaselor, utilizate
exclusiv pentru acțiune locală.

Calea cutanată - utilizată pentru acțiune locală (ex. medicamente antipruriginaose,

antiinflamatoare, antimicrobiene, antifungice, keratolitice) sau acțiune sistemică. Când un
medicament este administrat topic, absorbția este determinată de capacitatea SM de a traversa
bariera cutanată și de a ajunge în fluxul sangvin, prin capilarele din peile. Adesea, această
metodă este utilizată pentru formele farmaceutice cu eliberare prelungită, la care SM se
acumulează în straturile pielii și este eliberată treptat în circulație.

Forme farmaceutice utilizate:

 solușii apoase și uleioase

 emulsii
 unguete, crème, geluri
 emplastre, cataplasme
 STT-uri (sisteme terapeutice transdermice) – forme farmaceutice moderne, la care
substanța este cedată treptat, într-un anumit interval de timp. Exemple de
substante formulate astfel sunt: nitroglicerina, fentanilul, rotigotina, rivastigmina

Factorii care pot influența absorbția pe cale cutanată sunt:

 Caracterul hidrofil/lipofil al substanțelor medicamentoase – cel mai bine sunt

absorbite SM lipofile
 Coeficientul de partaj între stratul cornos al epidermei și vehiculul formei
farmaceutice – ideal ar trebui să aibă valoarea 1
 Grosimea stratului cornos al pielii
 Debitul sangvin cutanat
 Inflamații și arsuri ale pielii
 Hidratarea pielii – poate fi mărită prin aplicarea unui pansament ocluziv
 Integritatea pielii – SM se absorb mai rapid în cazul leziunilor epidermice
  Masajul local produce vasodilatație și, prin urmare, absorbția este mărită

CĂI DE ADMINISTRARE ARTIFICIALE – denumite și parenterale sau injectabile

Căile intravasculare

 Calea intravenoasă (i.v.) – administrarea se realizează prin bolus sau perfuzie

permanenta, SM intrând direct în fluxul sangvin, cu omiterea etapei de absorbție.
Pe această cale se administrează exclusiv substanțe hidrosolubile, sub formă de
soluții apoase sau, foarte rar, emulsii foarte fine de tipul ulei în apă (perfuzii cu
lipide). Avantajele căii i.v. sunt latența scurtă a efectului (cale utilizată în cazuri
de urgență), doza poate fi controlată exact, pot fi administrate volume mari de
soluții. Dezavantajele căii: formele farmaceutice trebuie să îndeplinească
condițiile de sterilitate și apirogenitate, necesită asistența personalului medical,
complianță scăzută a pacienților, declanșarea unor insuficiențe cardiace prin
creșterea presiunii arteriale (la administrare4a unor volume excesive de soluție).
 Calea intraarterială – utilizată rar, in tratamentul unor tulburări circulatorii
periferice grave, în vederea diagnosticului în radiologie sau în tumorile
canceroase. Are cel mai scurt timp de transport către țesutul țintă și evită orice fel
de efect de prim pasaj hepatic
 Calea intracardiacă – cale de excepție, utilizată în stop cardiac

Căile extravasculare

 Subcutanată (s.c.) – cale utilizată pentru acțiune generală. Absorbția are loc la
nivelul endoteliului capilarelor din țesutul adipos subcutanat (membrană lipidică)
și este mai lentă comparativ cu calea i.m. Deoarece inervația senzitivă este bogată
la acest nivel, calea s.c este o cale de administrare dureroasă. Pe această cale se
pot administra soluții apoase, suspensii foarte fine, implante subcutanate,
micropompe osmotice.

Factorii care influențează absorbția s.c.:

  Absorbția este accelerată prin asocierea SM cu hialuronidaza (enzimă ce
produce depolimerizarea acidului hialuronic, mucopolizaharid din
substanța fundamentală a țesutului conjunctiv)
 Asocierea de vasoconstrictoare sau macromolecule întârzie procesul de
absorbție
 Intramusculară (i.m.) – este o cale utilizată pentru acțiune sistemică, absorbția
având loc la nivelul endoteliului capilalelor din țesutul muscular (membrană
lipidică cu pori mari). Se administrează soluții apoase, uleioase sau cu alți
solvenți, suspensii microcristaline sau forme de depozit (eliberare lentă a SM și
acțiune durabilă).
Factorii care influențează absorbția i.m. sunt:
 Greutatea moleculară a SM
 Volumul soluției administrate – se pot administra volume între 2-20 ml
 Fluxul sangvin crescut favorizează absorbția – în mișcare este mai mare
decât în repaus, crescută după masaj local sau la asocierea de agenți
vasodilatatori
 Vîscozitatea mediului diminuează absorbția
 Insuficiența cardiacă și hipotensiune arterială pot întârzia absorbția

Căile intraseroase – utilizate exclusiv pentru acțiune locală

 Intraperitoneală
 Intrapleurală
 Intrapericardică
 Intraarticulară
 Intrarahidiană sau subarahnoidiană
 Intraventriculară (în ventriculii cerebrali)

DISTRIBUȚIA
Etapa farmacocineticii care cuprinde transferul reversibil al medicamentului între
compartimentele organismului și include livrarea medicamentului la locul său fiziologic de
acțiune. Etapa de distribuție are, la rândul ei, patru subetape:
 1. Transportul în sânge
2. Difuziunea în țesuturi
3. Distribuirea propriu-zisă
4. Fixarea în țesuturi

TRANSPORTUL ÎN SÂNGE - transportarea medicamentelor de la nivelul capialrelor

căii de absorbție la nivelul capilarelor țesutului țintă.

Formele în care medicamentele pot fi transportate în sânge:

 În plasmă – sub formă liberă (dizolvate în plasmă) sau legate de proteine

(formează depozite). Proteinele de care se pot lega medicamentele sunt
albuminele și alfa 1-acid glicoproteina (AAG)
 În elementele figurate – antimalaricele se distribuie intens în hematii, ciclosporina
A se distribuie în leucocite și hematii, petidina se ditribuie în plasmă și în
eritrocite

Fracția liberă este responsabilă de efectul farmacologic, se supune biotransformării, se

poate elimina mai rapid și determină o latență mai mică, o potență mai mare și o durată mai
scurtă de acțiune.

Fracția cuplată este inactiva din punct de vedere farmacologic, reprezintă un ”depozit”
sangvin, are o latență și durată mai mare de acțiune, dar și o intensitate mai redusă a efectului. Se
metabolizează și se elimină mai lent și poate căpăta proprietăți antigenice.

Factorii care influențează legarea de proteinele plasmatice sunt:

 Structura chimică a medicamentului

 Caracterul acid sau bazic al SM
 Stările fiziologice în care se află organismul – la nou-născut, vârstnic și gravide
este scăzută albuminemia și, prin urmare, legarea de proteine este scăzută; poziția
verticală determină extravazarea apei, cu creșterea concentrașiei de albumine
plasmatice și, implicit, capacitatea de legare este crescută
 Stările patologice ale organismului – arsurile, bolile hepatice, bolile inflamatorii,
fracturile, infecțiile acute, neoplasmele, malnutriția scad concentrația albuminelor
 plasmatice, în timp ce afecțiunile ginecologice, mialgiile, schizofrenia și tumorile
benigne produc hiperalbuminemie.

Concentrația plasmatică a medicamentului reprezintă un paramentru farmacocinetic

important util pentru farmacografia medicamentului. Acesta exprimă disponibilul de medicament
capabil să provoace efect farmacologic.

Tipurile de concentrație plasmatică:

 Concentrația plasmatică eficate terapeutică

o Concentrația plasmatică minimă
o Concentrația plasmatică maximă
 Concentrația plasmatică în echilibru (stașionară stabilă) – concentrația plasmatică
atinsă în starea de echilibru, la administrarea de doze repetate, la intervale
regulate de timp. Cantitatea de medicament epurată în unitatea de timo este egală
cu cantitatea absorbită.
 Concentrația plasmaticâ toxică

Clearance-ul plasmatic – este definit ca volumul de plasmă (ml sau l) din care
medicametnul a fost epurat în unitatea de timp (minut sau oră) și este exprimat în ml/minut sau
l/oră.

DIFUZIUNEA ÎN ȚESUTURI – este etapa de trecere a medicamentelor din

compartimentul intravascular în țesuturi:

 În compartimentul interstițial, prin membrana capilară

 În compartimentul intracelular, prin membrana celulară

Factorii care influențează difuziunea sunt:

 Structura chimică a medicamentului

 Caracterul hidrofil sau lipofil al SM
 Concentrația plasmatică interstițială
 Presiunea hidrostatică
  Numărul și diametrul capilalelor deschise – în mușchiul striat în activitate
numărul capilarelor deschise/mm2 este de 10 ori mai mare comparativ cu
mușchiul striat în repaus
 Perfuzia cu sânge a țesuturilor – plămânii, rinichii, ficatul, inima și creierul au o
circulație foarte bogată, de aceea primesc majoritatea cantității de medicament în
primele minute ale administrării i.v.
 Permeabilitatea capilară – în ficat și în rinichi permeabilitatea capilară este foarte
mare, în timp ce la nivelul creierului este foarte mică
 Activitatea metabolică a țesutului si gradul de oxigenare
 Tipul de membrană biologică

Aspecte particulare ale difuziunii prin membrana capilară:

 Difuziunea prin bariera hemato-encefalică – difuzează ușor în creier substanțele

liposolubile, cu atât mai rapid cu cât coeficientul de partaj lipide/apă este mai
mare. Trec foarte greu substanțele disociate, derivații cuaternari de amoniu
precum și aminele (ex. dopamina). Inflamația meningelui poate grăbi difuziunea
 Difuziunea prin placentă – placenta are sisteme speciale de transport de la mamă
la făt și nu are în sens invers. Prin placentă difuzează de la mamă la făt substanțe
liposolubile (tiopental, hormonii estrogeni, vitamine liposolubile), substanțe
hidrosolubile (vitamine hidrosolubile), acizi slabi si baze slabe, nedisociate,
imunoglobuline
 Difuziunea prin bariera sânge-lapte – are loc la nivelul glandelor mamare, în
procesul lactației. Este bine permeabilă pentru medicamente lipofile, neionizate și
limitat permeabilă pentru medicamente hidrofile, disociate cu moleculă relativ
mare

DISTRIBUIREA PROPRIU-ZISĂ cuprinde două aspecte: distribuirea în

compartimentele hidrice și distribuirea în țesuturi.

Distribuirea în compartimentele hidrice – există 3 compartimente hidrice ale

organismului:

 Compartimentul intravascular (5 l de sânge, 3 l de plasmă)

  Compartimentul intercelular (10-12 l)
 Compartimentul intracelular (20-35 l)

În compartimentele menționate anterior, concentrațiile substanțelor sunt ăn echilibru

dinamic.

Se distribuie exclusiv în spațiul intravascular medicamentele cu moleculă mare (heparina

și dextranii), se distribuie in spațiul intravascular și interstițial diureticele osmotice,
aminoglicozidele, penicilinele, cerfalosporinele și se distribuie în toate cele trei spații hidrice Li +,
K+, alcoolul, teofilina și glicozidele cardiotonice

Distribuirea în țesuturi și organe poate fi:

 Uniformă – în toate țesuturile (alcool, narcotice)

 Selectivă – în anumite țesuturi (iod în tiroidă, Ca și P în oase, Vitamina B12 în
ficat, As și Hg în piele și păr)
 Bifazică – distribuire rapidă în SNC și apoi o redistribuire cu stocare în țesutul
adipos (narcoticele)

Factorii care influențează distribuirea sunt:

 Structura chimică a SM
 Lipo- sau hidro-solubilitatea SM
 Doza și concentrația sangvinp
 Viteza de absorbție, metabolizare și eliminare
 Obezitatea
 Țesuturile inflamate
 Țesuturile cicatriciale – difuzia are loc mai greu la acest nivel; se distribuie într-o
concentrație mică antibioticele și sulfamidele

Volumul de distribuție aparent (V d) – este definit ca spațiul (volumul) în care substanța

este distribuită uniform, într-o concentrație egală cu cea plasmatică.

În funcție de mărimea volumului de distribuție se poate ști în câte spații hidrice se

distribuie un medicament în organism.
 Factorii care influențează Vd sunt factorii care modifică volumul compartimentelor
hidrice:

 La gravide, datorită creșterii cantității totale de apă din corp pentru

medicamentele hidrosolubile crește Vd și timpoul de înjumătățire
 La vârstnici, datorită scăderii apei totale, concentrația pentru substanțele
hidrosolubile crește și, implicit, Vd scade, in timp ce pentru substanțele
liposolubile se întâmplă exact opusul

FIXAREA ÎN ȚESUTURI – poate fi reversibilă sau, mai rar, ireversibilă.

Medicamentele fixate în țesuturi se elimină mai lent, au o durată de acțiune prelungită și pot
apărea efecte adverse prin administrarea repetată.

Stocarea în țesutul adipos este posibilă pentru substanțele liposolubile, în funcție de

coeficientul de partiție lipide/apă. Pentru substanțele foarte liposolubile, țesutul gras funcționează
ca un adevărat rezervor, în care se pot acumula și elibera lent (narcotic barbituric i.v.).

Legarea de proteinele tisulare este în funcție de afinitatea pentru proteinele tisulare,

fiind diferită de legarea de proteinele plasmatice:

 Guanetidina este stocată în terminațiile nervilor adrenergici

 Aminoglicozidele se fixează și se depozitează în cortexul renal
 Mepacrina se localizează în ficat mai mult decât în plasmă
 Clorochina se localizează în irisn provocând tulburări oculare la doze mari
 As și Hg se fixează în piele și păr

Legarea de proteinele plasmatice – legarea în procent mare pentru substanțele

medicamentoase cu afinitate mare este considerată o adevărată stocare a medicamentelor în
compartimentul sangvin. Consecința acestui tip de legare este efectul terapeutic retard.

Legarea de substraturi receptoare – receptorii sunt complexe biochimice aflate în

interiorul celulei sau pe suprafața membranei celulare, ce pot fixa substanțe fiziologice sau
medicamente, cu apariția unei acțiuni biologice sau farmacodinamice.

Unele medicamente au afinitate mare pentru anumite sisteme enzimatice, putându-se

stoca la acest nivel:
  Clortalidona are arfinitate mare și se fixează pe anhidraza carbonică din eritrocite.
Asstfel, timpul său de înjumătățire al Sm este foarte lung
 Parasimpatomimeticele anticolinesterazice cu tructură de tip derivați organo-
fosforici se leagă ireversibil de acetilcolinesterază

METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA)
Este etapa farmacocinetică în care structura chimică a medicamentului este modificată,
compușii chimici rezultați numindu-se metaboliți.

Împreună cu etapa de eliminare, constutuie etapa de epurare a medicamentului din

organism.

Clearance-ul este un parametru farmacocinetic care exprimă cantitativ procesul de

epurare.

Tipurile de clearance:

 Clearance sistemic total – exprimă toate procesele ce intervin în epurarea unui

medicament din organism și este egal cu cantitatea de volul de distribuție din care
SM a fost epurată, în unitatea de timp
 Clearance plasmatic – volumul de plasmă )ml sau l) din care emdicamentul a fost
epurat în unitatea de timp (minut sau oră)
 Clearance-ul unui organ – indică eficiența cu care organul respectiv (ficat, rinichi)
epurează plasma

Prin metabolizarea medicamentelor rezultă 1 sau ”n” metaboliți, în cantități dependente

de cantitatea medicamentului și activitatea sistemelor enzimatice. Metaboliții rezultați pot fi
inactivi sau activi, netoxici sau toxici.

Substanțele active și metaboliții acestora pot avea aceeași acțiune farmacodinamică (ex.
diazepam și oxazepam) sau acțiune farmacodinamică diferită – adrenalina (vasoconstrictor) și
adrenocrom (hemostatic)

În general, medicamentele sunt biotransformate în sensul formării de metaboliți inactivi

și netoxici, însă exista și unele excepții:
  Izoniazida – biotransformată prin acetilare la acetil-hidrazină (metabolit toxic
hepatic)
 Paracetamolul sunt oxidate de S.O.M.h: la epoxizi, ce realizează legături
covalente cu macromoleculele tisulare și produc efecte toxice hepatice, la doze
mari
 Azatioprina este biotransformată pe mai multe căi enzimatice, putând genera un
compus cu potențial pehatotoxic
 Sulfamidele antimicrobiene cu eliminare renală rapidă, sub formă de metaboliți
acetilați, precipită în urina acidă producând cristalurie și iritație la nivel renal

Biotransformările au loc:

 La locul administrării – Fe3+ neabsorbabil este transformat la Fe2+ în prezența

acidului clorhidric din stomac
 În sânge – procaina este inactivată în sânge, sub acțiunea procainesterazei
 În ficat – ficatul reprezintă locul principal al metabolizării, el având principala
funcție de detoxifiere. La administrare pe cale orală, ficatul reprezintă sediul
principal al primului pasaj hepatic
 În plămâni – plămânii pot prezenta locul primului pasaj pulmonar

În biotransformarea medicamentelor se întâlnesctoate tipurile de reacții enzimatice,

cunoscute în metabolismul fiziologic reacții de fază I (oxidări, reduceri, hidrolize, decarboxilări)
și reacții de fază II (glucuronoconjugări, acetilări, sulfoconjugări, glicinoconjugări, etc.)

Oxidările pot fi:

 Microzomale – hidroxilarea alifatică sau aromatică (barbiturice, fenitoină,

fenilbutazonă), dezaminare oxidativă (amfetamina, noradrenalina, histamina),
dealchilări oxidative (fenacetina, codeina, aminofenazona), desulfurare (paration,
tiobarbiturice), formare de epoxizi (paracetamol)
 Nemicrozonale (care au loc în citoplasmă) – oxidarea alcoolilor, a aldehidelor și a
monoaminelor (etanol, cloralhidrat și epinefrina)

Reducerile pot fi:

  Nitro-reduceri – cloramfenicol, nitrazepam
 Azo-reduceri – prontosil
 Carbonil-reduceri (aldehide și cetone) – matadona, naloxona, cortizonul
 Dehalogenări – halotan, metoxifluran

Decarboxilările pentru L-DOPA, alfa-metil-DOPA

Hidrolizele pentru esteri (procaina, cocaina, atropina, prodrug-uri), amide (lidocaina,

procainamida, izoniazida), glicozizi cardiotonici, epoxizi (carbamazepina).

Glucuronoconjugarea are lor pentru alcooli, fenoli, glicozizi cardiotonici, sulfonamide,

acizi carboxilici.

Acetilarea are loc pentru p-aminosulfonamide, amine, hidrazine.

Sulfoconjugarea are loc pentru alcooli, fenoli, steroizi, amine aromatice, sulfonamide.

Metilările au loc pentru fenoli, amine, catecolamine.

Factorii ce influențează biotransformarea medicamentelor

1. Structura chimică – structurile chimice diferite (chiar cu nuclee diferite) pot fi

metabolizate prin aceeași reacție biochimică, daca au un radical chimic comun sau
structurile chimice cu diferențe structurale minore (același nucleu sau radicali diferiți) pot
fi metabolizate prin reacții chimice diferite, generând metaboliți diferiți (adrenalina –
metabolizată de MAO și COMT deoarece are 2 hidroxizi fenolici, iar efedrina este
metabolizată doar de MAO) sau aceeași structură chimică poate fi metabolizată prin mai
multe reacții chimice, generând mai mulți metaboliți, în funcție de radicalii chimici
biotransformabili ex. salicilații pot fi metabolizați la acid saliciluric, acid gentizic,
sulfoconjugați sau glucuronoconjugați)
2. Specia – există diferențe de metabolizare, calitative și cantitative, între specii (ex. lipsa la
om a atropinesterazei, care este prezentă la iepuri, SOMH sunt mai puțin active la om,
comparativ cu animalele de laborator)
3. Vârsta – la făt și nou-născut activitatea enzimelor hepatice este redusă; maturarea
enzimelor la făt se face către termen și continuă la nou-născut în perioada neonatală;
sistemul enzimatic CYP450 atunge activitatea de la adult după puține lui, dar enzimele
 fazei II se dezvoltă mai lent. La vârstnic trebuie avut în vedere faptul că funcția de
detoxifiere a ficatului și clearance-ul hepatic sunt diminuate față de tânăr și
adultdiminuarea biotransformărilor la vârstnici este semnificativă în faza I și numai
pentru biotransformările cu sediu în microzomii hepatici, datorită reducerii activității
SOMH.
4. Starea fiziologică particulară – în starea de graviditate este diminuată
glucuronoconjugarea medicamentelor, datorită cantității crescute de hormoni sexuali, iar
starea de stres modifică procesele metabolice ăn general, inclusiv metabolizarea
5. Starea patologică – în hepatită cronică și ciroze se reduce cu 40-50% cantitatea de
CYP450 și, prin urmare, și activitatea SOMH, obezitatea determină o incidență sporită a
afecțiunilor hepatice și, în consecință, o deficiență a metabolizprilor la nivel hepatic,
insuficiența cardiacă congestivă poate diminua fluxul sangvin hepatic și, implicit, este
afectată capacitatea de metabolizare a ficatului
6. Variabilitatea biologică interindividuală – există diferențe interindividuale mari în
ceea ce privește biotransformările
7. Bioritmurile – există un bioritm circadian de metabolizare a medicamentelor, corelat cu
bioritmul secreției de hormoni corticosteroizi
8. Alimentația – diferitele diete și hipovitaminozele pot influența activitatea anumitor
sisteme enzimatice și biotransformările
9. Asocierea medicamentelor poate influența metabolizarea medicamentelor, prin
fenomenele de:
a. Inducția enzimatică – se manifestă prin stimularea sintezei de enzime, ca o
consecință a creșterii cantitative de substrat (medicament). Acest fenomen va
determina accelerarea metabolizării medicamentului administrat, cu diminuarea
efectului farmacologic. Exemple de inductori enzimatici: fenobarbitalul și alte
barbiturice, rifampicina, griseofulvina, fenitoina, fenilbutazona
b. Inhibiția enzimatică - Administrarea concomitentă a două medicamente poate
determina şi o diminuare a metabolizării unui medicament cu consecința creşterii
efectului său terapeutic, dar şi a incidendei şi gravității efectelor adverse.
Medicamente inhibitoare enzimatice sunt: disulfiramul, cloramfenicolul,
izoniazida, cimetidina, anticoagulantele cumarinice
 ELIMINAREA
Este etapa farmacocinetică în care structurile active medicamentoase și metaboliții
acestora sunt indepărtate din organism.

Formele în care se elimină un medicament sunt: substanțe medicamentoase

netransformate și metaboliți. Concentrațiile sunt în funcție de structură chimică, doză, ritm de
administrare, mecanismele de biotransformare implicate, specie, individ.

Efectele la locul de eliminare pot fi:

 Utile terapeutic – substanțe medicamentoase netransformate, active

farmacodinamic la nivelul căii de eliminare (antibiotice, chimioterapice,
antihelmintice, diuretice, expectorante) sau metaboliți activi la locul de eliminare
(acidul ricinoleic, rezultat în urma hidrolizării uleiului de ricin)
 Cu efect toxic pentru calea de eliminare – SM netransformate (uleiurile eterice și
diureticele mercuriale, antibioticele aminoglicozide, tetraciclina, ioduri) sau
metaboliți (sulfamidele acetilate)

Viteza de eliminare pentru majoritatea substanțelor medicamentoase este formulată

printr-o ecuație ce exprimă o cinetică de ordinul unu, dependentă de gradientul de concentrație la
nivelul căii de eliminare.

Timpul de înjumătățire sau semiviața de elimianre este un parametru farmacocinetic

care exprimă timpul în care jumătate din cantitatea excretată printr-o cale de eliminare este
eliminată efectiv din organism.

Factorii de care depinde mărimea vitezei de eliminare sunt:

 Calea de administrare și de absorbție

 Concentrația sangvină
 Structura chimică, proprietățile fizico-chimice ale SM
 Profilul farmacocinetic al medicamentului
 Calea de eliminare
  Vârsta
 Starea fiziologică și patologică

Cinetica procesului de eliminare poate să fie:

 Cinetică liniară, de ordinul unu – viteza de eliminare este în funcție de gradientul

de concentrație constituit între sânge și mediul de la locul de eliminare
 Cinetica combinată Michaelis-Menten – viteza de eliminare este în funcție de
concentrație, dar și de capacitatea sistemului transportor membranar de la nivelul
căii. Substanțe eliminate astfel pot fi: ioni, substanțe polare și disociate, cu grupări
funcționale similare substanțelor fiziologice

CAILE FIZIOLOGICE DE ELIMINARE

Calea renală - este de elecție pentru substanțele hidrosolubile absorbite și are loc la
nivelul nefronului.

Mecanismele eliminării renale sunt:

 filtrarea glomerulară – substanţele hidrosolubile;

 secreţia tubulară:
o pasivă – substanţele liposolubile;
o activă – substanţele cu structuri speciale, prin intermediul sistemelor membranare
active, nespecifice, specializate pentru acizi şi baze.
 reabsorbţia tubulară:
o pasivă – substanţele nedisociate la pH-ul urinei 4,5–7,5;
o activă – cu ajutorul sistemelor membranare active - substanţele ionizate sau
macromoleculare.

Factorii ce influențează eliminarea pe cale renală:

 diureza – volumul de urină eliminat, ce variază în dependenţă de fluxul renal,

starea de
 hidratare a organismului şi cea funcţională a rinichilor, vârstă;
  pH-ul urinei – influenţează gradul de ionizare şi, respectiv, procesul de
reabsorbţie tubulară. Substanţele bazice se elimină la un pH-acid, iar cele acide al
un pH-bazic;
 mecanismul de eliminare – eliminarea cea mai intensă se constată prin secreţie
tubulară, iar reasorbţia tubulară, dimpotrivă, se opune proceselor de excreţie;
 distribuţia în sectoarele hidrice – viteza de eliminare este invers proporţională cu
numărul de sectoare hidrice în care se distribuie preparatul şi cu Vd al acestuia;
 cuplarea cu proteinele – cu cât mai intens se cuplează cu proteinele tisulare şi
plasmatice, cu atât mai lent se elimină;
 vârsta – se constată diminuarea funcţiilor renale la vârstnici;
 stările patologice – insuficienţa renală, cardiacă, hiper- sau hipotensiunea
arterială, starea de deshidratare, utilizarea concomitentă a altor medicamente.

Calea digestivă – mecanismele eliminării pe cale digestivă sunt:

 eliminarea rectală - eliminarea substanţelor neabsorbite la administrarea

orală sau celor eliminate prin bilă. (cărbunele, uleiul de parafină, caolin,
sulfamidele intestinale)
 eliminarea prin secreția salivară se utilizează pentru monitorizarea
farmacoterapiei cu determinarea concentraţiei medicamentelor (la copii)
sau a formei libere necuplate cu proteinele plasmatice și pentru testul de
diagnostic a stării circulaţiei sanguine (ioduri, alcaloizi, teofilina,
fenitoina)
 eliminarea prin mucoasa gastrică - posibilitatea participării în ciclul
entero-gastric cu prelungirea duratei de acţiune și posibilitatea diminuării
simptomelor intoxicaţiei prin spălături gastrice (substanțele bazice
nedisociate la un pH 7,4 al plasmei)
 eliminarea prin secreția biliară:
o posibilitatea participării la ciclul entero-hepatic;
o tratamentul afecţiunilor biliare (infecţiilor);
o pentru efectuarea unor metode de diagnostic;
 o acumularea medicamentului în perioada de concentrare abilei în
vezica biliară în perioada dintre mese;
o posibilitatea unor efecte toxice în obstrucţia biliară;
o realizarea de concentraţii mari şi prelungirea T1/2.

Calea respiratorie – eliminarea se face prin secreția nazală, a glandelor bronșice sau prin
epiteliul alveolar. Are un efect pozitiv în cazul expectorantelor, dar un efect nedorit de congestie
pulmonară sau iritația mucoaselor. Se elimină pe această cale iodurile, substanțele volatile și
sublimabile, anestezicele gazoase.

Calea cutanată – eliminarea se face prin secreția glandelor sebacee și sudoripare sau
prin descuamarea țesuturilor pielii. Este utilizată pentru efectul pozitiv în tratamentul
dermatomicozelor și pentru depistarea unor compuși în piele și păr în cazul intoxicațiilor. Se
elimină astfel substanțele volatile, ureea, iodurile, arseniul, mercurul, griseofulvina.

Prin secreții – lactată – eliminarea are loc la nivelul epiteliului glandelor mamare. Se
elimina prin excreție în lapte alcoolul, alcaloizii, bromurile, sedativele, purgativele și
antiepilepticele.
 BIBLIOGRAFIE

1. A. Cristea, Farmacologie generală ediția a II-a, Editura Didactică și Pedagogică, 2009

2. V. Ghicavîi, N. Bacinschi, Gh. Gușilă, Farmacologie ediția a III-a, Chișinău, 2019
3. W. Clarke, M. A. Marzinke, Basics pharmacokinetics, Contemporary Practice in Clinical
Chemistry, 2020