USMF N.

TESTEMITANU CATEDRA
TEMA: FARMACOLOGIA GENERALA FARMACOCINETICA

 Farmacologia,

ca disciplin medicobiologic, bazat pe tiinele teoretice, are drept scop dezvoltarea i amplificarea cunotinelor de baz i a informaiilor necesare despre remediile medicamentoase, utilizate n diagnosticarea, profilaxia i tratamentul diferitelor maladii.

Farmacologia (gr. farmakon = medicament, gr. logos = discurs - discursul despre medicamente)

Discipline de farmacologie: Farmacocinetica: studiaz Drumul parcurs de medicamente n organism . Farmacodinamie : Ce efect biochimic i mecanismul de aciune intrinsec, ceea ce face de droguri n organism. Farmacoterapia : Utilizarea de medicamente n tratamentul i prevenirea bolilor. Toxicologie : Efecte produse de medicamente toxice. Farmacognozie : Studiu de origine a drogurilor din plante i regnului animal

Farmacologia cuprinde sau este corelata si cu alte discipline, printre care se numr: Farmacotoxicologia studiaz efectele toxice ale medicamentelor. Farmacognozia - are ca obiect de studiu proveniena medicamentelor de origin natural: animal, vegetal sau mineral. Farmacografia - stabilete modalitile de prescriere a medicamentelor, astfel nct acestea s poat fi folosite. Farmacoterapia reprezinta aplicarea practic a farmacologiei i constituie o modalitate de tratament, n unele cazuri cea mai important, care, de multe ori se completeaz cu dietoterapie, fizioterapie, balneoterapie, tratament chirurgical.

NOIUNI DE BAZ SPECIFICE MEDICAMENTELOR: Medicamentul poate fi definit ca substana sau produsul (rezultat din asocierea mai multor substane) utilizat n scopul prevenirii, al vindecrii bolilor sau al ndeprtrii unor simptome suprtoare pentru individ

Substan medicamentoas (substan activ) definete substana care are proprietatea de interaciona prin mecanisme fizice, fizico-chimice sau chimice cu moleculele, atomii sau ionii din care este alctuit materia vie, decland succesiv, la nivelul organismului, un lan de reacii, care se manifest practic simultan, sub forma efectului farmacologic. Substanele auxiliare (excipieni) sunt substane inactive din punct de vedere farmacologic, dar care influeneaz favorabil manifestarea efectului farmacologic al substanelor medicamentoase, ndeplinind mai multe roluri, indispensabile pentru utilizarea substanelor active n scop terapeutic.

Farmacocinetica este o ramur a farmacologiei generale care urmrete drumul parcurs de medicament n organism plecnd de la absorbie i continund cu distribuia i eliminarea acestuia

Un proces de baz al farmacocineticii este traversarea membranei biologice. Traversarea depinde de structura membranei celulare. Membrana celular este o structur bimolecular lipidic traversat de pori apoi.

Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe modaliti : 1.Difuziune se face direct prin masa lipidic . 2.Filtrare se face prin porii apoi . 3.Transport activ . 4.Pinocitoz.

Filtrarea presupune traversarea membranelor prin porii apoi ; intervine n cazul medicamentelor polare, hidrosolubile i depind de dimensiunile porilor membranei. Majoritatea membranelor au porii mici, astfel nct permit trecerea numai a medicamentelor cu molecul foarte mic. Totui, membranele celulelor endoteliului capilar au pori de dimensiuni mari prin care pot trece molecule cu dimensiuni mijlocii sau chiar mari

Transportul activ se realizeaz mpotriva unui gradient de concentraie( de la concentraii mici la concentraii mari ) . Exist situaii cnd se poate realiza n sensul gradientului de concentraie, procesul numindu-se difuziune facilitat Difuziunea facilitat presupune i ea transportori i consum de energie ; n cazul ei, viteza traversrii este mai mare dect n difuziunea pe baza gradientului de concentraie

Pinocitoza membrana realizeaz o vezicul ce nglobeaz medicamentele,apoi vezicula se internalizeaz, iar n interiorul celulei se desface i elibereaz medicamentele. Procesul de pinocitoz este foarte rar n cazul medicamentelor.

n unele celule exist un aparat vacuolar responsabil pentru acest proces.Prin acest mecanism sunt transportate: -feritina, insulina -vitaminele liposolubile A, D, E, K -lipide, glicerina, amidonul.

Absorbia

Este procesul prin care medicamentele trec de la locul administrrii n circulaia sanguin . Medicamentele se pot administra pe diverse ci: Oral ( prin nghiire ) , parenteral , sublingual , prin inhalaie. Administrarea oral este cea mai frecvent . Toate cile de administrare presupun procese de absorbie, cu excepia administrrii intravasculare.

Absorbia este dirijat de legile generale ale transportului prin membranele biologice (liposolubilitate, grad de disociere, mrimea moleculei ete.) Factorii care influeneaz absorbia sunt dependeni de substana medicamentoas sau de organism.Factorii care depind de substana sunt - forma farmaceutic,proprietile fizicochimice i concentraia

Absorbia digestiv are loc la nivelul mucoaselor bucal, gastric,intestinal i rectal.Sublingual absorbia se realizeaz rapid i se evit inactivarea la nivelul hepatic. Absorbia dup administrarea parenteral(injectabil, s.c., i.m.,i.v.) este avantajoas n cazuri de urgen.

Absorbia poate fi modificat prin diveri factori ca:prezena alimentetor, a unor preparate de fier, calciu, aluminiu sau magneziu,(ex. absorbia Tetraciclinei este mult redus n prezena alimentelor lactate i a antiacidelor) Prin mucoasa rectal absorbia este mai lent i uneori inegal,dar prezint avantajul c evit inactivarea hepatic. Absorbia pe cale respiratorie are loc mai ales la nivelul alveolelor pulmonare i este rapid datorit suprafeei mari i circulaiei bogate. Absorbia are loc la nivelul mucoaselor nazal,traheobronic

Absorbia la nivelul mucoaselor. Anumite forme farmaceutice(soluii, suspensii, pulberi, unguente) pot fi aplicate pe mucoasele conjunctivale, oral, nazal, faringian, rectal, uretral, vezical,vaginal, pentru efecte locale. Absorbia cutanat este redus n cazul tegumentelor normale,dar poate crete mult n prezena unor leziuni. De regul, aplicarea pe piele urmrete obinerea unor efecte locale, dar n condiiile unei absorbii crescute pot aprea reacii adverse cu caracter toxic.In unele cazuri se urmrete absorbia substanelor active prin piele n scopul obinerii unei aciuni generale, cum este cazul Nitroglicerinei administrate sub form de unguent sau emplastre.

Eliminarea ( excreia) medicamentelor n general, se poate face prin excreie urinar sau prin metabolizare Exist i alte modaliti de eliminare : - prin fanere ( pr i unghii ) ; de exemplu , arsenicul - excreie salivar are importan practic, fcndu-se dozarea medicamentului n saliva, -- pe cale pulmonar se calculeaz concentraia medicamentului n aerul respirat . -prin laptele matern anumite medicamente se administreaz cu pruden la femeile care alpteaz

Eliminarea renal este cea mai important cale de eliminare a substanelor hidrosolubile i se realizeaz prin filtrare glomerular i/sau secreie tubular. Eliminarea digestiv se face prin secreiile salivar, gastric,intestinal, i mai ales prin bil Eliminarea pe cale respiratorie este n cazul substanele gazoase i volatile. Unele substane se pot elimina i prin secreiile bronice (ex.iodurile).

Eliminarea cutanat este redus i se face prin celulele epiteliale,prin fanere i mai ales prin secreia glandelor sudoripare. Eliminarea medicamentelor prin laptele matern este important pentru consecinele toxice pe care le poate avea asupra sugarului (ex.Morfin, Cloramfenilcol)

Metabolizarea Se realizeaz de obicei la nivelul ficatului i foarte rar n alt loc . Se ntmpl foarte rar ca medicamentele s fie metabolizate complet( pn la CO2i H2O). De obicei rezult compui polari care se eliminmai uor prin urin . Prin metabolizare hepatic , se elimin medicamente liposolubile care nu se elimin urinar . Metabolizarea cuprinde 2 faze : 1.Au loc procese de oxidare , reducere i hidroliz 2.Compuii rezultai n urma fazei 1 sufer procese de conjugare formndu-se n final compui polari .

Oxidarea - este procesul prin care un atom sau un ion isi mareste valenta pozitiva sau isi micsoreaza valenta negativa ca urmare a pierderii unui anumit numar (1,2,3) de electroni. Elementul care pierde electronii este oxidat. Procesul decurge in prezenta unui reactant capabil sa capteze electronii pierduti (deci care are un caracter oxidant) si care in acest proces se reduce. Oxidul de calciu - CaO, substanta obtinuta prin descompunerea termica a carbonatului sau azotatului de calciu, masa moleculara 56,08:

- oxidul de calciu si dioxidul de carbon se obtin prin descompunerea termica a calcarului (piatra de var). Oxidul de potasiu - K2O Oxidul de sodiu - Na2O, Dioxidul de sulf - SO2 Dioxidul de siliciu .

Reactia de oxidare a)Oxidarea completa sau arderea substantelor organice ; se obtin oxizii elementelor componente (CO2,H2O,SO2,NO etc). b)Oxidarea incompleta care conduce la compusi cu functiuni oxigenate (alcoli,aldehide,cetone, acizi etc). c)Oxidarea degradativa cand, prin ruperea unor legaturi chimice,se obtin amestecuri de compusi cu nr mai mic de atomi de carbon. d)Autooxidarea in care uni compusi intermediari ai oxidari sunt catalizatori ai procesului (autooxidarea aldehidelor, rancezirea grasimilor).

Reactia redox este reactia n care sunt cuplate o reactie de oxidare si o reactie de reducere. Reactii cu transfer de oxigen: reactia chimica care decurge simultan cu legarea oxigenului (oxidare) si cu eliminarea oxigenului (reducere).

Hidroliza este procesul de desfacere a unei legturi chimice prin combinare cu apa (H2O). Aceasta se realizeaz prin scindarea moleculei de ap n hidrogen i hidroxil (-OH). Reacia invers a hidrolizei este reacia de condensare cnd se accept ionul de hidroxil cu formare de ap 2H2O+ 2e H2 +2 OH

n acest fel sunt desfcute n biologie prin procesele metabolice cu ajutorul enzimelor moleculele mari de proteine, polizaharahide sau lipide n molecule mai mici monomere. Sursa de energie necesar reaciei o asigur ATPul (acidul adenozintrifosforic)

n urma metabolizrii rezult compui inactivi din punct de vedere farmacologic; prin metabolizarea hepatic se poate produce bioinactivarea medicamentelor De asemenea , se poate ntmpla ca medicamente inactive farmacologic , prin metabolizare s formeze compui activi,prin bioactivare. n acest caz , medicamentul poarta numele de prodrog De exemplu, fenacetina se transform prin bioactivare n Paracetamol .

Procesul cel mai frecvent este difuziunea , realizat direct prin membrane ;este un proces pasiv , datorat unor diferene de concentraie ( de la concentraii mai mari la concentraii mai mici ). Cu ct diferena de concentraie este mai mare, cu att viteza de traversare este mai mare . Rezistena opus de membrana este cu att mai mic cu ct medicamentul este mai liposolubil . Dac un medicament este hidrosolubil , nu traverseaz membrana. Dar, un medicament trebuies fie i hidrosolubil . Cu ct coeficientul de partiie lipideap este mai mare, cu att medicamentul traverseaz mai repede membrana Celulara.

Farmacocinetica unui medicament este msurat cu ajutorul parametrilor farmacocinetici. Cei mai importani astfel de parametrii sunt: concentraia plasmatic, volumul aparent de distribuie, aria de sub curba variaiei n timp a concentraiei plasmatice (ASC), clearance-ul plasmatic, timpul de njumtire i biodisponibilitatea medicamentulu i.

Toate procesele farmacocinetice pot fi cuantifica te i apreciate cantitativ cu ajutorul unor parametr ii farmacocinetici .Unii parametrii,numii parametrii farmacocinetici primari,pot fi msurai direct. Un parametru primar de baz este concentraia plasmatic (Cp ) a medicamentului . Cp variaz n timp . De exemplu, dup administrare intravenoas , Cp crete brusc, apoi scade prin eliminarea medicamentului; dup administrare oral, Cp crete mai lent i apoi scade .

Este foarte important momentul cnd se msoar Cp . Mai nou, se apeleaz la parametrii sintetici : vrful Cp i aria de sub curb ( ASC) . Dac cunoatem Cp i doza administrat putem calcula volumul aparent de distribuie ( Vd ). Vd = D / Cp. Vd- msoar volumul lichidian total n care s-a rspndit medicamentul , aa cum rezult din concentraia realizat de medicament n plasm.

Alt parametru este biodisponibilitatea . (Bd) msoar proporia din doza administrat care ajunge n snge i este disponibil pentru aciune. Se pornete de la premisa c administrarea intra vascular are biodisponibilitate 100 % . Bd %=Qx/Qiv*100- Vd*Cx/Vd*Cp*100 Cx/Cp*100. Unde, Qx-este cantitatea de madicament care se introduce in organism printr-o cale oarecare de administrare .

Qiv este cantitatea de medicament data intravascular Bd %=ASCx/ASCiv100 Eliminarea medicamentelor poate fi i ea msurat cu parametrii farmacocinetici ; viteza de eliminare reprezint variaia cantitii de medicamente n timp. v=Q2 Q1=Q=dQ=k Cnt2 t1tdt k =constant , C= concentraie plasmatic, n =ordinul cineticii de eliminare.

Dac n = 0 avem cinetic de ordinul 0 v = k , deci viteza este constant ( cantitatea de medicament eliminat n unitatea de timp este constant ) ; de exemplu, dup cinetica de ordinul 0 se eliminalcoolul etilic. Dac n = 1cinetic de ordinul1 dQ / dt = k C; C = Q / Vd i rezult, dQ=k Q( dQ / Q )=k =constant= proporie de epurare dQ=k Q( dQ / Q )=k =constant= proporie de epurare

Timpul de njumtire ( T ) este o constant de substan i reprezint timpul n care cantitatea de medicament din organism ajunge la jumtate . Se consider c , atunci cnd medicamentul a rmas n proporie de 1/16 , el s-a eliminat complet din organism . Medicamentul care se elimin dup o cinetic de ordinul 1 se elimin dup o perioad de timp de 4 ori mai lung dect T . De exemplu , digitoxina are proporie de epurare 10 % n 24 de ore ; se administreaz 0,1 mg zilnic .

n prima zi avem 0,1 mg n organism din care se elimin 10 % ; rmn 0,09 mg . A doua zi administrm 0,1 mg ; n total avem 0,19 mg din care se elimin 10 % ; rmn 0,17 mg .n ziua a 3-a se mai administreaz 0,1 mg ; n organism avem 0,27mg , din care se elimin 10 % . Se observ cum cantitatea crete de la o administrare la alta , iar digitoxina se acumuleaz pn cnd n organism se realizeaz o cantitate la care cantitatea eliminat devine egal cu doza administrat. Se obine o valoare de platou, constant care depinde de doz i de proporia de epurare . Platoul se atinge dup un timp de 4 ori mai lung dect T.

Clearence-ul plasmatic al medicamentelor ( Cl ) reprezint volumul de plasm epurat complet de medicament ntr-un minut . Cl=D/ASCne permite s calculm doza necesar meninerii constante a unei anumite cantiti de medicament n oragenism . Se administreaz exact aceeai cantitate care se elimin din organism ntre 2 administrri. D= t Cl Cp; Clp reprezint epurarea indiferent de calea de epurare .Cl este o sum a clearence-urilor de organ Clp = Clrenal+ Clhepatic+ Clalte organe

Cl de organ reprezint volumul de plasm epur at complet de un medicament ntrun interval de timp, prin activitatea organului respectiv . Cl de organ depinde de : debitul sanguin i Cl intrinsec( capacitatea organului de a extrage medicamentul din snge ). De exemplu , ninsuficiena cardiac , scade debitul circulator hepatic i respectiv Clhepatic. Comparaia ntre Cl Renal i Cl creatinin ne permite s apreciem modul de eliminare prin rinichi .

Dac Cl medicament =Clcreatinin =120ml medicamentul se filtreaz glomerular i nu se reabsoarbe tubular ; dac Cl medicament< Cl Creatinin are loc reabsorbie tubular ; dac Cl Medicament > Cl Creatinin are loc secreie tubular.

Farmacologia. Scurt istoric Cel mai vechi document medical are mai bine de 5.000 de ani. El aparine sumerienilor i conine informaii referitoare la simptomele diferitor boli i tratamentul acestora prin utilizarea plantelor medicinale. Shen Lung, un document chinezesc ce dateaz din jurul anului 2700 .e.n, este o culegere de remedii ce explic modul acestora de funcionare i de preparare. n Egiptul antic se foloseau numeroase substane medicamentoase, cum ar fi unguentele, pilulele, supozitoarele, diferitele ceaiuri. Medicii erau pltii de stat. Claudius Galen, autor din Roma, a scris 30 de cri despre medicamente. Acesta afirma faptul c plantele au anumite substane active care au efecte benefice asupra organismului. Multe secole la rnd nu a existat o diferen ntre profesia de medic i cea de farmacist. mpratul Sfntului Imperiu Romano-german a decis prin Edictul de la Salermo, n 1240, separarea profesiei de medic de cea de farmacist. Practic, aceast separare devine efectiv abia din secolul al XVII-lea. Abia n secolele al XVIII-lea i al XIX-lea a aprut ideea de cercetare experimental pentru descoperirea noilor medicamente. n prezent, exist o ramur a farmacologiei care se ocup cu acest lucru, numit farmacologie experimental. n anul 1747 a luat natere farmacologia clinic. n secolul al XXI-lea, medicamentele sunt obinute din surse naturale (vegetale, animale, minerale) sau prin sintez sau semisintez. Farmacologia, dei o tiin veche de mii de ani, continu s se dezvolte n fiecare zi.

MULTUMESC PENTRU ATENTIE !!!