Paracetamol

Paracetamolul (sau paraacetilaminofenol, acetaminofen) este un derivat de paraaminofenol din clasa analidelor, cu aciuneanalgezic i antipiretic. Aciunea sa antiinflamatoare
este practic inexistent, dar acest lucru nu nseamn c nu poate fi folosit n durerile cauzate de
inflamaii.

Istoric
A fost sintetizat n 1873 prin reducerea p-nitrofenolului n mediu de acid
acetic. Acetanilida (antifebrina) fusese deja descoperit n1866, iar fenacetina n 1877 i se
foloseau ca antipiretice i analgezice. Eventualele proprieti terapeutice ale paracetamolului au
fost ignorate la data descoperirii sale. n 1893 paracetamolul a fost decelat n urina pacienilor
crora li se administrase fenacetin, iar n 1899 n cea a pacienilor care luaser acetanilid. n

ambele cazuri a fost considerat un metabolit neimportant din punct de vedere farmacologic al
acestor medicamente. n 1946, Bernard Brodie i Julius Axelrod cercetau legturile cauzale dintre
analgezicele de tipul fenacetinei i acetanilidei i methemoblobinemie. Ei au descoperit c de fapt
efectul analgezic al acetanilidei se datora metabolitului su, paracetamolul, i c la administrarea
acestuia methemoglobinemia este mult redus ca inciden i amploare.
Sinteza chimica
O variant de sintez o reprezint acetilarea para-amino-fenolului cu anhidrid acetic:

p-amino-femol + anhidrid acetic p-acetil-amino-femol + acid acetic

Acetilarea se poate realiza i cu acid acetic, ns are un randament mult mai mic, din
cauza apei care rezult din reacie.
Farmacocinetic
Se absoarbe rapid i aproape complet din tubul digestiv, concentraia plasmatic maxim
aprnd la 40-60 de minute dup ingestie. La maxim 4 ore absorbia este maxim. Difuzeaz n
toate esuturile, trecnd inclusiv de bariera hematoencefalic. Timpul de njumtire este de 1-3
ore, dar crete pn la 5 ore la nou-nscui i la pacienii cu insuficien hepatic sau renal. La
dozele terapeutice de 0,5-2 g legarea de proteinele plasmatice este de maxim 25% i minim
10%. La dozele toxice sau n cazul insuficienei hepatice ajunge pn la 50%.

Metabolism i utilizare
80-90% este metabolizat n ficat prin conjugare, rezultnd glucurono- (cea mai mare parte)
i sulfoconjugai, excretai apoi n urin. 2% pn la 4% se elimin sub form neschimbat
n urin, iar o mic fraciune ia calea citocromului P450 din mitocondriile hepatice, fiind sursa unui
metabolit foarte toxic, care este rapid inactivat prin conjugare cu glutation. Acest metabolit este

apoi conjugat a doua oar cu cistein i acid mercapturic i eliminat renal. Aceast oxidare cu 2
electroni a acetaminofenului la N acetilbenzosemichinonimin, de ctre PHS implic probabil
formarea unui produs de oxidare cu un electron, Nacetil-benyosemichinonimin, radical liber,
ambii metabolii fiind impliaci n toxicitatea renal.Exist controverse n legtur cu identitatea
acestui metabolit intermediar. O serie de dovezi experimentale sugereaz c ar fi Nacetilimidoquinona. n afar de aceste ci de inactivare, n ficat paracetamolul mai sufer i
conjugare cu cistein i deacetilare (rezultnd para-aminofenol).Dup cum se observ activarea
n prezena citocromuli P450 conduce la hepatotoxicitate, iar activarea de ctre PHS duce la
nefrotoxicitate, asta deoarece n zona medular renal are nivele joase de Cit P450, dar nivele
nalte de PHS.

Utilizarea terapeutic

Este utilizat n mod curent pentru tratamentul simptomatic al afec iunilor care implic
durere de intensitate slab sau moderat:

cefalee

nevralgii dentare

dureri chirurgicale

artralgii nereumatismale

entorse, fracturi, luxaii

dismenoree

Eficiena maxim a paracetamolului se obine n cazul durerilor slabe de origine non- visceral.

Ca antipiretic n hipertermiile de natur infecioas. Efectul antipiretic este proporional cu

temperatura: paracetamolul este complet ineficient n scderea temperaturii normale

Cai de administrare

Per os (oral)

Rectal

intravenos, pentru durerea postoperatorie

Efecte adverse

Manifestri alergice urticariene

Agranulocitoz sau granulocitopenie

Anemie

Trombocitopenie

Dup doze toxice sau utilizare cronic: hepatotoxicitate cu necroz hepatic generalizat
i ireversibil

Poate aprea dependena psihic de paracetamol, dar dezvoltarea toleranei i a

dependenei fizice nu a fost semnalat.

Interactiuni

Alcoolul i barbituricele pot potena hepatotoxicitatea, dar numai la doze mari

Modific rezultatul dozrii acidului uric n ser

Modific rezultatul dozrii glucozei n ser (doar pentru metoda glucozo-oxidazei)

Poate scadea tranzitoriu transaminazele, timpul de protrombin i bilirubina.

Efectul su hepatotoxic este potenat de cofein.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la paracetamol

Se impune pruden n cazul insuficienei hepatice sau renale i n hepatite

Alcoolism

Mecanismul celular al toxicitii

n caz de supradozare cile de inactivare prin sulfo- i glucurono-conjugare se satureaz
i astfel se recurge la calea n mod normal minoritar, a citocromului P450 ( oxidare). Metabolitul
intermediar, foarte toxic datorit gradului mare de reactivitate, despre care se crede c este Nacetilimidoquinona, este rapid conjugat cu glutation. Gluationul poate deveni destul de repede
insuficient n intoxicaiile masive, i astfel N-acetilimidoquinona liber difuzeaz n citoplasma
hepatocitelor, ajungnd s reacioneze ireversibil cu glicoproteinele membranare. Sunt afectate i
endomembranele, rezultnd practic eliberarea aa-numitelor componenete "microsomale".
Acesta este mecanisml de toxicitate al paracetamolului, dar i al altor compui care epuizeaz
rezervele hepatocelulare de glutation. Se ajunge la citoliz, cu necroz hepatic generalizat i
implicit insuficien hepatic. Majoritatea datelor experimentale indic faptul c deple ia de
glutation la care apare citoliza este de circa 70%. Semnele unei intoxicaii apar la doze foarte
variate, ncepnd cu 5-8 g. n cazul indivizilor tarai sau al copiilor dozele periculoase pot fi mult
mai mici.

Intoxicaia
Dup 1-3 ore de la ingestia unei doze mai mari de 5-8 g apar primele semne care constau n:

Grea

Vrsturi

Anorexie

Dureri abdominale

n intoxicaiile cu doze mult mai mari, acestea sunt nlocuite sau nso ite de:

Agitaie, delir

Stupoare, obnubilare sau com

Hipotermie moderat

Dispnee

Hipotensiune arterial i tahicardie mergnd pn la oc

Tratamentul intoxicaiei
Antidotul pentru intoxicaia cu paracetamol este N-acetilcisteina. Aceasta trebuie administrat
ct de repede posibil, n paralel cu diferite msuri de tratament simptomatic, i cu monitorizarea
funciilor vitale.
Este important de menionat faptul c o intoxicaie cu paracetamol are o perioad de evolu ie
critic de pn la 72 de ore, n care pot s apar sau nu primele semne ale citolizei, manifestate
bochimic prin creterea marcat a transaminazelor i clinic prin semnele unei insuficien e
hepatice fulminante.
Paracetamolul este foarte toxic pentru cini, pisici i alte mamifere. Pentru aceste animale, doze
foarte mici pot da intoxicaii grave, letale. Din acest motiv paracetamolul este evitat de terapia
veterinar.

Bibliografie

Matthew J. Ellenhorn, Seth Schonwald, Gary Ordog, Jonathan Wasserberger: Ellenhorn's

Medical Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning (Medical Toxicology), 2nd
edition, 1997

Lester M., Md. Haddad, Michael W. Shannon, j Winchester, Judy Fletcher Editor), Lames
P. Winchester: Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose

Roman Vlaicu, Emilia Macavei, Ioan Murean: Practica urgenelor medicale, vol. 1, 1979