Nicotinicele

În grupa substanţelor nicotinice sunt cuprinse în general nicotina şi alte substanţe care
stimulează ganglionii vegetativi şi glanda medulosuprarenală. Deşi la nivelul sinapselor
neuromusculare din muşchii striaţi există tot receptori nicotinici, care pot fi stimulaţi de nicotină,
substanţele care stimulează exclusiv receptorii colinergici de tip NM nu sunt, de obicei, incluse în
categoria substanţelor nicotinice, ci în categoria substanţelor curarizante.

Ganglionii vegetativi, atât simpatici cât şi parasimpatici, utilizează ca neurotransmiţător

acetilcolina.
Aceasta, eliberată în fanta sinaptică, poate determina două tipuri de potenţiale
postsinaptice.

Unele sunt potenţiale postsinaptice excitatorii
rapide (F-EPSP), care apar cu o latenţă de o
aproximativ o milisecundă şi au o durată scurtă,
de 10 până la 50 de milisecunde – prin receptori
Nn.

Altele sunt potenţiale postsinaptice excitatorii

lente(S-EPSP) care apar cu o latenţă de ordinul
secundelor şi se menţin o perioadă relativ lungă
de timp, între 30 şi 60 de secunde – prin
receptori M1.

În afara acestora există, de asemenea, unele

potenţiale postsinaptice lente tardive (late S-
EPSP) , care se menţin pe perioade de timp, de
ordinul minutelor, şi sunt produse prin
intermediul unor receptori peptidergici (acționați
de către peptidele co-eliberate cu acetilcolina), şi
unele potenţiale postsinaptice inhibitorii produse
(late S-EPSP) prin intermediul unor receptori α
adrenergici (acționați de noradrenalina eliberată
în unele terminații adrenergice prezente în
ganglion sau de noradrenalina sau dopamina
conţinută în unele celule prezente în ganglion).

În unii ganglioni există şi posibilitatea producerii unor potenţiale postsinaptice inhibitorii -

IPSP prin intermediul unor receptori muscarinici de tip M2.
 • Peptidele şi acetilcolina sunt eliberate din aceleaşi terminaţii nervoase.
• Receptorii α adrenergici sunt acţionaţi de noradrenalina conţinută în unele terminaţii
adrenergice prezente în ganglion sau de noradrenalina sau dopamina conţinută în unele
celule prezente în ganglion, al căror rol nu este foarte clar stabilit, şi care sunt cunoscute
sub numele de celule mici intens fluorescente (small intensely fluorescent – SIF).
• În fapt transmisia sinaptică ganglionară este extrem de complexă, la nivelul ganglionilor
vegetativi indentificându-se foarte multe substanţe cu rol de neurotransmiţător printre care
substanţa P, angiotensina, peptida vasoactivă intestinală, serotonina, acidul gama
aminobutiric, etc.

F-EPSP=fast excitatory postsynaptic potential; S-EPSP - slow excitatory postsynaptic

potential ; S-IPSP -slow inhibitory postsynaptic potential.

Toate aceastea fac ca transmiterea informaţiei la nivelul ganglionilor vegetativi să fie

supusă unor interesante mecanisme de autoreglare complexe şi de mare fineţe.

- În principiu, un potenţial postsinaptic excitator poate declanşa un potenţial de acţiune

autopropagat în terminaţia postsinaptică, numai dacă amploarea sa este suficient de mare.

- Rolul de a declanşa un potenţial de acţiune autopropagat în terminaţia postsinaptică revine

receptorilor postsinaptici nicotinici de tip NN care produc potenţialele postsinaptice
excitatorii rapide.
 - Acţionarea acestor receptori declanşează un potenţial autopropagat dacă:

o se eliberează o cantitate suficient de mare de acetilcolină în fanta sinaptică,

astfel încât potenţialul postsinaptic excitator rapid să fie suficient de amplu,

o sau dacă se descarcă o cantitate mai mică de acetilcolină, dar într-un

moment în care membrana postsinaptică este parţial depolarizată,

 fie ca urmare a unui potenţial postinaptic excitator lent produs

anterior prin intermediul unor receptori muscarinici,

 fie ca urmare a unui potenţial postsinaptic excitator lent tardiv

produs prin intermediul peptidelor,

 fie a ambelor tipuri.

- Potenţialele postsinaptice inhibitorii diminuă capacitatea receptorilor nicotinici de a

declanşa un potenţial postsinaptic autopropagat.

- Aceasta face ca sinapsa ganglionului vegetativ să răspundă mai amplu şi la cantităţi mai
mici de acetilcolină dacă este supusă unor stimuli repetitivi cu frecvenţă relativ mare şi să
răspundă mai slab şi numai la cantităţi relativ mari de acetilcolină eliberată în fanta
sinaptică dacă este supusă unor stimuli care se produc rar.

Existenţa acestor sisteme de reglare complexe la nivelul ganglionilor vegetativi face ca

sinapsa ganglionară să poată fi influenţată prin multe tipuri de substanţe. Mai sus s-a discutat
diminuarea transmiterii sinaptice prin intermediul pirenzepinei care blochează receptorii
muscarinici M1. Cea mai puternică influenţă asupra funcţiei sinapsei ganglionare o are însă
acţionarea receptorilor nicotinici de tip NN deoarece mesajul principal este transmis prin
intermediul acestor receptori, ceilalţi receptori existenţi la nivelul sinapsei ganglionare având
numai rol modulator al informaţiei principale.

Receptorii nicotinici NN sunt formaţi probabil din 2 subunităţi α şi 3 subunităţi β dar au

fost descrise la acest nivel 3 tipuri de subunităţi α, notate α3, α5 şi α7, şi 2 tipuri de subunităţi β,
notate β2 şi β4. Toate combinaţiile între aceste subunităţi sunt posibile astfel încât teoretic
populaţia receptorilor nicotinici nu este omogenă. Foarte probabil la nivelul ganglionilor vegetativi
cei mai frecvent întâlniţi sunt receptorii care conţin subunitatea α3, celelalte tipuri de receptori
nicotinici fiind prezenţi cu precădere în sistemul nervos central. Astăzi există şi posibilitatea
acţionării diferenţiate a anumitor subtipuri de receptori nicotinici de tip NN, spre exemplu prin
vareniclină.
 NICOTINA

Cea mai importantă substanţă care influenţează sinapsa ganglionară este nicotina, un
alcaloid conţinut în planta de tutun.
o Există mai multe specii de plante de tutun, cele mai utilizate fiind Nicotiana
tabacum şi Nicotiana vulgaris.
o Nicotina este o substanţă lichidă uleioasă, foarte volatilă, incoloră şi inodoră, care în
contanct cu aerul dobândeşte o culoare brună şi un miros caracteristic (mirosul de
tutun).
o Este o substanţă foarte toxică, doza letală la om fiind în jur de 40-60 mg, ceea ce
corespunde aproximativ cu o picătură de nicotină pură.
o Fiind foarte volatilă, se apreciază că, dacă o persoană inspiră profund deasupra unui
vas deschis conţinând nicotină pură, inhalează doza letală.
o O doză letală de nicotină există, de asemenea, în două ţigarete obişnuite. De obicei
însă, două ţigarete fumate nu omoară deoarece prin ardere se distruge majoritatea
nicotinei conţinute, iar fumatul unei ţigarete face ca nu toată cantitatea de nicotină
să pătrundă odată în organism, ci fum după fum, între fumuri o parte din nicotina
inhalată eliminându-se din organism.
o Nici dacă se ingeră două ţigarete obişnuite nu se produce moartea, deoarece ingestia
produce vărsături care elimină tutunul ingerat.

Din punct de vedere farmacologic nicotina stimulează în mod specific receptorii

nicotinici.

Efectul este însă relativ nuanţat.

 Receptorii nicotinici de tip NN sunt stimulaţi la doze mai mici decât receptorii
nicotinici de tip NM,
 iar la doze mari stimularea receptorilor nicotinici este înlocuită de blocarea
acestora.

Aceasta face ca efectele nicotinei asupra diverselor aparate şi sisteme să fie foarte greu de
interpretat.
Spre exemplu nicotina la nivelul cordului, prin stimularea ganglionilor parasimpatici
produce bradicardie, prin stimularea ganglionilor simpatici produce tahicardie, prin blocarea
ganglionilor parasimpatici produce tahicardie, prin blocarea ganglionilor simpatici produce
bradicardie, iar prin eliberarea de catecolamine din glanda medulosuprarenală produce, de
asemenea, tahicardie. Efectul propriu-zis nu poate fi decât o sumă algebrică de astfel efecte
contrare.
 În esenţă, la doze mici, în acut, nicotina stimulează atât ganglionii vegetativi simpatici cât
şi parasimpatici şi determină eliberarea de catecolamine în sânge din glanda medulosuprarenală.
Efectele propriu-zise asupra diverselor organe, aparate şi sisteme depind de predominenţa unui
anume tonus vegetativ. Asupra organelor inervate dominant simpatic nicotina produce efecte de tip
simpatomimetic pe când asupra organelor inervate dominant parasimpatic produce efecte dominant
parasimpatomimetice.

Astfel, spre exemplu, asupra aparatului cardio-vascular, care este inervat dominant
simpatic, nicotina produce efecte de tip adrenergic cum sunt tahicardia, vasoconstricţie cu paloare
şi creşterea tensiunii arteriale, iar la doze mari, scăderea tensiunii arteriale cu ameţeli şi chiar stare
de leşin, probabil prin manifestarea unor efecte blocante ale ganglionilor simpatici.

Asupra aparatului digestiv, care este inervat dominant parasimpatic, nicotina produce
efecte parasimpatomimetice, cum ar fi creşterea motilităţii gastro-intestinale cu greţuri, vărsaturi,
diaree, crampe abdominale.

La nivelul glandelor sudoripare creşte secreţia sudorală.

Asupra aparatului respirator nicotina produce bronhoconstricţie şi creşterea secreţiilor

bronşice, greu de apreciat dacă acestea sunt produse prin stimularea ganglionilor parasimpatici sau
prin iritaţia directă a mucoasei bronşice produsă de fumul de ţigară.
 În ansamblu, intoxicaţia acută, care, în forma uşoară, poate să apară la fumatul a una sau
două ţigarete de către un nefumător sau de către un fumător după o pauză lungă, se manifestă prin:
 tahicardie și palpitaţii,
 paloare tegumentară,
 greţuri, crampe abdominale, eventual vărsături,
 ameţeli, eventual stare de leşin.
 Prin stimularea receptorilor nicotinici musculari se poate produce tremor al
extremităţilor.

La doze mari, întâlnite accidental, spre exemplu în fabricile de tutun sau la cei mare
manipulează necorespunzător insecticide pe bază de nicotină, se instalează paralizia întregii
inervaţii vegetative cu:
 scăderea marcată a tensiunii arteriale până la colaps,
 tremorul extremităţilor ce este urmat de convulsii şi, ulterior,
 paralizia musculaturii striate, inclusiv a muşchilor respiratori
 moarte.

Nicotina nu se utilizează ca medicament, ci prezintă numai interes toxicologic.

În afară de intoxicaţia acută, prezentată mai sus, o importanţă deosebită prezintă intoxicaţia
cronică cunoscută sub numele de tabagism.

Probabil că nicotina este cel mai important drog legal. Numărul fumătorilor diferă de la o
zonă geografică la alta dar în general depăşeşte 25-30% din populaţie.
• Probabil că dependenţa de tutun este una din cele mai puternice toxicomanii şi
dependenţe dacă ţinem seama de faptul că numărul fumătorilor este extrem de mare în
societate, că este singurul drog care se utilizează zilnic, fără pauze, şi că renunţarea la
fumat este extrem de dificilă.
• Cu toate acestea sindromul de abstinenţă este relativ slab. El se manifestă, în
general, prin agitaţie psihomotorie relativ slabă, creşterea preocupării pentru obţinerea
drogului, cefalee, greţuri.

Toxicomania şi dependenţa provocată de nicotină este cu siguranţă datorată efectelor sale

nervos centrale. Deşi în acut, la nefumători, nicotina produce sedare, la fumătorii cronici
nicotina produce stimulare nervos centrală cu înlăturarea senzaţiei de oboseală şi, aparent,
creşterea performanţelor psiho-intelectuale.

În sistemul nervos central nicotina stimulează receptori nicotinici presinaptici, printre care
în special cei de tip α4β2, receptori pentru care nicotina are afinitate mai mare decât pentru
receptorii α3β4 de la nivelul ganglionilor vegetativi, şi prin intermediul acestora stimulează
eliberarea de dopamină, acid glutamic şi alţi aminoacizi excitatori.

Receptorii nicotinici α4β2 sunt localizați atât pre cât și postsinaptic la nivel SNC. O
localizare importantă este cea de la nivel sistemelor dopaminergice mezencefalice. S-a demonstrat
că acești receptori au o implicare majoră în apariția dependenței pentru diferite droguri, în
anumite tulburări psihiatrice (anxietate) și în controlul mișcărilor.

Creşterea eliberării de dopamină explică fenomenul de adicţie (addiction), iar eliberarea de

aminoacizi excitatori explică fenomenele stimulante psihomotorii. Unele modificări ale sistemelor
de reglare a receptorilor nicotinici induse de nicotină ar putea fi în legătură cu fenomenele de
toleranţă induse de drog.

Astfel, stimularea prelungită cu nicotină determină trecerea receptorilor într-o stare inactivă
în care receptorii au o mare afinitate pentru nicotină, dar nu pot fi deschise canalele de sodiu în
urma fixării nicotinei de situsurile receptoare. În plus de aceasta, nicotina, în administrare
prelungită, creşte densitatea receptorilor nicotinici, atât prin favorizarea asamblării acestora din
subunităţile componente, cât şi prin creşterea timpului de înjumătăţire receptorilor nicotinici.

Tabagismul este important în mod cu totul special pentru patologia severă cu care se
asociază. Cel mai mediatizat efect este creşterea marcată a incidenţei cancerului pulmonar. Foarte
probabil această creştere a incidenţei cancerului pulmonar nu se datorează exclusiv nicotinei, ci
şi altor substanţe cancerigene conţinute în fumul de ţigară. Aceasta face ca aşa-numitele ţigarete
light care conţin cantităţi mai mici de nicotină să nu fie mai puţin cancerigene.

Fumatul creşte, de asemenea, frecvenţa cancerului de vezică urinară.

Alte efecte nocive ale fumatului sunt mult mai frecvente şi foarte explicabile prin
mecanismul de acţiune al nicotinei. Astfel sunt agravarea cardiopatiei ischemice, a bolilor
vasculospastice şi patologiei cardio-vasculare în general, sau agravarea ulcerului
gastroduodenal şi agravarea patologiei digestive în general.

Dar cea mai frecventă patologie produsă de fumatul cronic este bronşita tabagică a cărei
frecvenţă este atât de mare încât, practic, reprezintă o regulă pentru toţi fumătorii cronici de lungă
durată. Probabil că, în producerea bronşitei cronice, un rol foarte important îl au gudroanele
conţinute în fumul de ţigară, nu numai nicotina. Efectele nocive ale fumatului sunt de tip toxic,
dependente de doză, fiind cu atât mai frecvente cu cât numărul de ţigarete fumate zilnic este mai
mare. Se apreciază, în general, că frecvenţa bolilor provocate de tutun creşte foarte mult la cei care
fumează mai mult de 10 ţigarete pe zi. Patologia indusă de fumat se corelează de asemenea cu
perioada de timp în care persoana a fost fumătoare. Bolile produse de fumat pot fi prezente, de
asemenea, la aşa-numiţii fumători pasivi, care convieţuiesc cu persoane fumătoare în spaţii în care
se fumează.

Renunţarea la fumat este o problemă extrem de dificilă, adesea sortită eşecului. În general
renunţă la fumat persoanele foarte motivate, care au dezvoltat, spre exemplu, o patologie indusă de
fumat. Măsurile generale de ordin social, cum este interzicerea fumatului în tot mai multe spaţii
publice, conduc de obicei la limitarea numărului de ţigarete fumate zilnic şi la limitarea numărului
de fumători pasivi, dar mai puţin la renunţarea la fumat de către fumători. Creşterea preţului
ţigaretelor nu s-a dovedit o măsură eficace.

Dintre măsurile medicale cea mai utilizată, şi poate şi cea mai etică, este administrarea de
nicotină sub diverse forme de administrare, dispozitive de administrare transdermică, sub formă de
gumă de mestecat, dispozitive inhalatoare, etc. Această metodă porneşte de la ideea, de altfel
controversată, că fumatul are drept obiectiv biologic menţinerea unei nicotinemii constante.
Administrarea de nicotină prin aceste forme de administrare realizează o astfel de nicotinemie
constantă în timp, ceea ce este de natură să scadă dorinţa fumătorului de a fuma.
În plus de aceasta, fumatul unei ţigarete de către o persoană care are deja o anume
nicotinemie, face ca efectele toxice ale ţigaretei să fie exagerate prin cumul cu nicotina deja
existentă în organism. Efectele nicotinei administrate prin metodele de mai sus sunt identice cu
cele ale nicotinei administrată sub formă de ţigarete, dar lipsesc efectele toxice ale celorlalte
componente din tutun, gudroane, substanţe cancerigene, etc. În timp, se speră că va fi înlăturată
componenta psihologică legată de fumatul propriu-zis şi se va ajunge la renunţarea la fumat.

O altă metodă medicală de renunţare la fumat constă în administrarea de vareniclină.

Vareniclina este un medicament agonist parţial al receptorilor NN de tip α4β2 din creier, dar
cu afinitate mult mai mică faţă de receptorii NN de tip α3β4 de la nivelul ganglionior vegetativi şi o
foarte mică afinitate faţă de receptorii NM (musculari) care sunt de tip α1βγ(ε)δ.

În aceste condiţii se apreciază că vareniclina stimulează parţial receptorii α4β2, şi prin

aceasta diminuează dorinţa de a fuma, iar o nouă ţigară fumată găseşte aceşti receptori blocaţi şi nu
este posibilă creşterea fenomenului de adicţie. Efectele nicotinice periferice sunt puţin frecvente
(≥1/1000 <1/100).
• Medicamentul poate să producă însă frecvent reacţii adverse precum insomnie, vise
anormale, cefalee, greaţă, creşterea apetitului.
• Au fost descrise, de asemenea, mai puţin frecvent însă, reacţii de panică, disforie,
bradifrenie, anomalii de gândire, nelinişte, modificări ale stării de dispoziţie,
depresie, anxietate, halucinaţii, modificări ale libido-ului (crescut, sau scăzut),
ideaţie suicidară, psihoze, agresivitate, somnambulism.
• A fost descrisă chiar şi apariţia dependenţei de vareniclină.

Alte medicamente care sunt utilizate în tratamentul tabagismului sunt medicamentele

antidepresive, iar dintre acestea este autorizată pentru acestă utilizare bupropiona.
Unele studii experimentale au arătat însă că bupropiona, in vitro, inhibă necompetitiv
receptori nicotinici de tip α3β2, α4β2 sau α7, în felul acesta fiind capabilă să înlăture efectele
nicotinei.
Succesele acestor metode sunt semnificativ statistic mai bune decât cele obţinute cu
placebo dar în cele mai optimiste studii nu depăşesc 40% din persoanele tratate. În unele studii
vareniclina are o eficacitate mai mare decât celelalte metode medicale. Asocierea terapiilor
psihologice creşte în general eficacitatea acestor tratamente.

Există şi alte substanţe nicotinice, dar nici una din ele nu este utilizată ca medicament şi
nici nu prezintă interesul toxicologic al nicotinei. Ele sunt interesante din punct de vedere al
farmacologiei experimentale fiind utilizate ca instrumente de cercetare. Mai interesantă din punct
de vedere teoretic este poate tetrametilamoniul (TMA) care, prin structura sa chimică, întăreşte
convingerea că situsul receptor de pe receptorul nicotinic are o structură sterică
complementară ionului amoniu, având probabil o adâncitură şi un sediu anionic. Spre
deosebire de nicotină TMA prezintă numai efecte stimulante ale sinapselor nicotinice fără să
prezinte efecte blocante la doze mari.