Sedative-hipnotice (SH)

În această grupă sunt incluse substanţe care produc o deprimare nespecifică de

diverse intensităţi dar sub toate aspectele a activităţii sistemului nervos central.

Deprimarea activităţii sistemului nervos este dependentă de doza folosită. Astfel, la

doze mici se produce o deprimare cunoscută sub numele de sedare, doze mai mari au efect
hipnotic, dozele foarte mari produc somn anestezic iar la doze şi mai mari survine moartea.

În categoria substanţelor sedativ-hipnotice sunt incluse numai medicamentele cu această

destinaţie. Efectul sedativ se însoţeşte de scăderea anxietăţii. Unele medicamente au un efect
anxiolitic mai intens decât efectul sedativ şi sunt considerate medicamente anxiolitice şi nu
sedativ-hipnotice. Multe alte medicamente care au alte utilizări pot produce efect sedativ sau
chiar hipnotic. În cazul acestor compuşi efectul sedativ-hipnotic este de obicei resimţit neplăcut
de bolnav şi este considerat un efect nedorit. Aceste medicamente nu sunt incluse în categoria
sedativ-hipnoticelor.

EFECTUL ANXIOLITIC constă în reducerea anxietății cu liniștirea bolnavului,

anxietatea fiind o teamă fără motiv asociată cu manifestări organice (tahicardie, tahipnee, agitație
psihomotorie, emotivitate, astenie, insomnie etc.).
o În mod obişnuit, anxietatea este mult diminuată prin sedare astfel încât, practic,
majoritatea medicamentelor sedative sunt şi anxiolitice. Medicamentele
anxiolitice propriu-zise se caracterizează însă prin aceea că au efect anxiolitic
la doze care sunt foarte puţin sedative, astfel încât la aceste medicamente
înlăturarea anxietăţii apare ca fiind efectul principal.

EFECTUL SEDATIV constă în:

• deprimare psihomotorie cu liniştire,
• diminuarea reacţiilor psihovegetative,
• micşorarea performanţelor psiho-motorii şi uneori somnolenţă.
• de asemenea, se produce o creştere a timpului de reacţie la stimuli care interesează
atât reflexele condiţionate cât şi reflexele necondiţionate. Aceasta poate determina
o creştere importantă a riscului de accidente dacă sunt administrate unor persoane
care desfăşoară activităţi ce impun o reactivitate promptă (de exemplu: şoferi,
controlori de trafic aerian, etc.).
• scăderea capacității de învăţare şi memorizare şi implicit a performanţelor
intelectuale.
 Sunt influenţate toate structurile sistemului nervos central dar structurile inhibitorii par să
fie mai sensibile decât structurile cu funcţii excitatorii la efectul acestor medicamente. La doze
subsedative aceste substanţe pot deprima preferenţial structurile inhibitorii producând o stare de
dezinhibiţie manifestată în fapt ca o stare de excitaţie psihomotorie. Fenomenele se manifestă
mai ales la persoanele în vârstă.
Datorită acţiunii sedative astfel de substanţe sunt utilizate terapeutic:
o pentru liniştirea bolnavului în chirurgie ca premedicaţie sau în îngrijirea
postoperatorie,
o pentru a favoriza instalarea somnului,
o pentru relaxarea musculaturii striate (mai ales cînd contractura musculară este
secundară stărilor de tensiune psihică)
o pentru combaterea manifestărilor anxioase (în nevroze, în afecţiuni medicale cu
componentă psihosomatică sau psihovegetativă).

EFECTUL HIPNOTIC constă în producerea unei stări de somn din care bolnavul poate
fi trezit, foarte asemănător cu somnul fiziologic. La persoanele cu insomnie aceste substanţe scad
latenţa somnului, prelungesc durata totală de somn (de obicei moderat), cresc profunzimea
somnului, scad timpul de veghe şi numărul de treziri peste noapte.

Somnul fiziologic se caracterizează
prin alternanţa unor perioade de somn
cu unde lente cu perioade de somn cu
unde rapide (somn paradoxal sau rapid
eye movement - REM).

Somnul cu unde lente este deosebit de
odihnitor şi se asociază cu o scădere a
funcţiilor vegetative ale organismului.
În această perioadă a somnului se pot
produce vise, frecvent cu caracter de
coşmar, de care obişnuit nu ne aducem
aminte.

Somnul REM se caracterizează printr-
o activitate electrică a cortexului
asemănătoare cu cea din starea de
veghe şi prin prezenţa unor mişcări rapide ale globilor oculari. În această perioadă a somnului
se produc visele de care ulterior ne amintim.

Sedativ-hipnoticele produc, în măsuri diferite, creşterea duratei somnului
lent cu scurtarea duratei totale şi a numărului perioadelor de somn REM.

Rolul fiziologic al alternanţei perioadelor şi fazelor de somn nu este cunoscut.
Foarte probabil acestea sunt foarte importante în menţinerea funcţionalităţii
corticale.

Administrarea cronică a sedativ-hipnoticelor, mai ales a compuşilor cu
acţiune de lungă durată, poate duce la instalarea unor stări de nevroză
atribuite modificării modelului electrofiziologic al somnului.
După durata somnului produs, hipnoticele se clasifică în:

compuşi cu durată de acţiune scurtă sau medie (2-6 ore), utile mai ales la
persoanele cu insomnie prin deficit de instalare a somnului

compuşi cu durată de acţiune lungă (8 ore sau mai mult), utile, mai ales, la
persoanele cu deficit de menţinere a somnului.

Durata efectului hipnotic depinde de compus, dar şi de doză şi condiţiile
ambiante.
 Unele medicamente sedativ-hipnotice au şi acţiune anticonvulsivantă, fiind utile pentru
profilaxia şi tratamentul stărilor convulsive.

Sedativ-hipnoticele deprimă SRAA cu diminuarea consecutivă a procesului de vigilenţă

corticală. Au fost descrise, de asemenea, acţiuni la nivelul creierului limbic. Ambele efecte
contribuind la protejarea scoarţei de influenţele emoţionale excesive. Mecanismul biochimic al
acţiunii hipnotice este incomplet cunoscut. Probabil, hipnoticele interferă funcţionalitatea unor
circuite neuronale le nivelul SNC (noradrenergice, dopaminergice, serotoninergice şi GABA-
ergice).

REACȚIILE ADVERSE ALE SH

Utilizarea clinică a sedativ-hipnoticelor poate avea aspecte nedorite. Unele dintre reacţiile
adverse sunt datorate acţiunii deprimante nervos centrale.
Pot apare:

diminuarea performanţelor psihomotorii cu îngreunarea diferitelor activităţi
care presupun atenţie şi îndemânare,

starea de oboseală,

ameţeală,

buimăceală care survin şi persistă mai ales după dozele mari de sedativ-hipnotice
cu acţiune prelungită.

Uneori, în cazul administrării cronice a sedativ-hipnoticelor, aceste simptome pot
deveni permanente. Acţiunea de scurtare a perioadei de somn REM pare a fi
un factor important în producerea unor astfel de reacţii adverse.

Starea de excitaţie prin dezinhibiţie, care precede uneori somnul, poate fi neplăcută
pentru dozele mari şi în prezenţa stimulilor dureroşi. La unele persoane sedativ-hipnoticele pot
provoca, paradoxal, fenomene de excitaţie, euforie şi iritabilitate. La bătrâni survin uneori
episoade confuzive.

Repetarea administrării sedativ-hipnoticelor (în special a barbituricelor) determină

treptat o „datorie" de somn REM, iar la oprirea tratamentului poate apare un „rebound" al
acestuia, asociat frecvent cu coşmaruri.

Reacţiile alergice, relativ rare, se manifestă de obicei sub formă de erupţii cutanate
morbiliforme.

Folosirea îndelungată a sedativ-hipnoticelor, în doze mari, poate duce la dependenţă

asemănătoare celei produse de alcool. Sindromul de abstinenţă survine la mai puţin de 24 ore
după întreruperea medicaţiei, în cazul sedativ-hipnoticelor cu acţiune de scurtă durată şi după
mai multe zile în cazul celor cu acţiune prelungită. Intensitatea este variabilă, fiind în general
mai gravă pentru sedativ-hipnoticele cu acţiune scurtă. Simptomele constau în anxietate, senzaţie
de slăbiciune, tremor, convulsii şi fenomene psihotice, fiind asemănătoare celor din abstinenţa
alcoolică, ceea ce impune reluarea tratamentului hipnotic, apoi întreruperea lui treptată.

Intoxicaţia acută cu sedativ-hipnotice se manifestă prin anestezie generală profundă, cu

caracter de comă. Tratamentul constă în favorizarea eliminării toxicului, susţinerea funcţiilor
vitale şi evitarea complicaţiilor infecţioase.
Este contraindicată asocierea sedativ-hipnoticelor cu băuturi alcoolice sau cu alte
deprimante ale sistemului nervos (apar fenomene de potenţare).
Prescrierea la persoanele care desfăşoară activităţi ce necesită o atenţie crescută trebuie
făcută cu multă precauţie.

Instalarea gradată a efectelor face posibilă utilizarea unor astfel de medicamente fie ca
sedative fie ca hipnotice, în funcţie de doza în care sunt administrate.
Pentru unele medicamente deprimarea sistemului nervos central este de mică intensitate
astfel încât nu pot fi utilizate decât ca sedative. Printre acestea se numără diferite bromuri şi o
serie de preparate vegetale (Valeriana, Passiflora, Crataegus, etc.) care sunt actual puţin
folosite, bromurile datorită riscului de toxicitate cumulativă iar în cazul preparatelor vegetale
beneficiile terapeutice par a fi predominant de natură placebo.
Alte substanţe deprimă sistemul nervos central de asemenea natură încât se pot utiliza
numai ca hipnotice (glutetimida, zolpidemul, etc.).
Benzodiazepinele şi mai ales barbituricele au însă utilizări nuanţate, în funcţie de
doză, ca sedative, hipnotice sau ca anestezice generale.
 BENZODIAZEPINELE (BZD)

Sunt compuşi care prezintă un nucleu benzodiazepinic, nucleu benzenic condensat cu un

heterociclu cu 7 atomi dintre care 2 atomi de azot în poziţiile l şi 4 (mai rar l şi 5 sau 2 şi 3), cu
substituenţi 5-aril şi 7-C1, CF3 sau NO2-.

Farmacodinamia BZD
Efectul sedativ-hipnotic implică mecanismele GABA-ergice din sistemul nervos
central, de la nivelul sistemului reticulat activator ascendent, a sistemului limbic, a fascicolului
medial al creierului anterior şi al hipotalamusului.
Rezultă:
• diminuare a procesului de vigilenţă,
• scăderea participării în procesele agresive,
• o deprimare a comportamentului de recompensă şi pedeapsă
• precum şi a reacţiilor vegetativ-endocrine la stimulii emoţionali.
Benzodiazepinele acţionează pe receptorii membranari GABAA fixându-se pe un situs
de legare specific de la nivelul subunităţii α a glicoproteinei receptoare - situs alosteric (GABA
se fixează pe un situs de legare a subunităţii β a aceleiaşi glicoproteine receptoare - situs
ortosteric). Consecutiv apar modificări alosterice ce facilitează deschiderea canalelor pentru Cl-,
indusă de GABA.

Benzodiazepinele sedativ-hipnotice se comportă agonist (modulare alosterică

pozitivă – facilitează acțiunea GABA pe situsul ortosteric cu creșterea frecvenței de
deschidere a canalului de Cl-).
Flumazenilul este o benzodiazepină care se comportă ca antagonist fiind utilă pentru
combaterea deprimării produse de dozele mari de benzodiazepine agoniste (se leagă de situsul
alosteric al BZD fără a determina modificări conformaționale și împiedică acțiunea BZD).
 S-au descris şi substanţe ce se comportă ca agonist invers având efecte anxiogene
(beta-carbolinele determină scăderea acțiunii GABA pe situsul ortosteric - modulare alosterică
negativă – efectele fiind de creștere a anxietății și de inducere de convulsii).
SH (în funcție de doză) pot prezenta efect anxiolitic, efect sedativ sau efect hipnotic.
Corelat cu efectul sedativ-hipnotic este relaxarea musculară (efect miorelaxant)
determinată de inhibarea reflexelor polisinaptice medulare iar la doze mari şi de deprimarea
transmisiei neuromusculare.
Unele benzodiazepine (diazepamul, clonazepamul) au şi acţiune anticonvulsivantă
consecutivă deprimării procesului de difuzare subcorticală a descărcărilor convulsivante.

Farmacocinetica BZD
Din punct de vedere farmacocinetic benzodiazepinele (medicamente liposolubile) se
absorb în general bine din intestin. Diazepamul, medazepamul şi triazolamul se absorb rapid,
clordiazepoxidul mai lent.
Se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Difuzează bine în creier; trec,
prin bariera placentară, şi în lapte.
Benzodiazepinele sunt metabolizate hepatic după două modele de biotransformare.
o Majoritatea compuşilor (diazepamul, medazepamul, clorazepatul, etc.)
suferă iniţial un proces de oxidare microzomială cu formarea de
metaboliţi activi, urmată în timpul doi de glucuronoconjugare cu
formarea de compuşi inactivi. Deoarece procesul de oxidare
microzomială este mai lent la vârstnici, prematuri şi hepatici utilizarea
acestui tip de benzodiazepine impune prudenţă în situaţiile amintite.
o Unele benzodiazepine (oxazepam, lorazepam) sunt active ca atare şi sunt
inactivate direct prin glucuronoconjugare. Deoarece acest proces este
puţin afectat de vârstă sau hepatopatii aceste benzodiazepine sunt de
preferat la vârstnici sau la pacienții cu insuficiență hepatică.
Eliminarea produşilor de metabolizare se face majoritar pe cale renală. O mică parte
se elimină prin secreţia biliară şi reintră în ciclul enterohepatic.
Nu determină inducţie enzimatică semnificativă comparativ cu barbituricele.

Utilizări terapeutice
o Anxietate - administrate la nevrotici sau în afecţiuni însoţite de tensiune psihică şi
anxietate înlătură atât anxietatea cât şi simptomele asociate acesteia: emotivitate,
astenie, insomnie, palpitaţii, tulburări digestive funcţionale, etc.
o Sedative - benzodiazepinele sunt indicate în afecţiuni neuropsihice însoţite de
anxietate, în afecţiuni medicale cu manifestări psihosomatice sau psihovegetative
o Hipnotice - în tratamentul unor forme de insomnie
o în pregătirea preanestezică şi îngrijirea postoperatorie,
o în pregătirea manevrelor endoscopice,
o în alcoolismul acut,
 o anticonvulsivante
o miorelaxante

Reacțiile adverse ale BZD

Ca efecte nedorite pot produce:
o sedare,
o deprimarea performanţelor psihomotorii,
o slăbiciune musculară (prin efect miorelaxant),
o ataxie (mișcări dezorganizate cu tulburări de menținere a echilibrului –
”mersul ebrios” – de om beat),
o cefalee,
o tulburări de vedere,
o vertij, greaţă, vomă, neplăcere epigastrică, diaree;
o uneori, mai ales la bătrâni, pot apare reacţii paradoxale: anxietate,
iritabilitate, agitaţie motorie (chiar convulsii), stări confuzionale.
o Au toxicitate redusă iar riscul de dependenţă este considerat mai mic
comparativ cu barbituricele.
Sunt contraindicate în miastenia gravă (sunt miorelaxante). Trebuie administrate cu
prudenţă la şoferi, dispeceri, şi în general la cei care mânuiesc maşini de precizie sau
periculoase.
Trebuie evitată asocierea altor deprimante centrale şi îndeosebi a băuturilor
alcoolice.
Exemple de BZD
BZD preferate ca hipnotice
o Nitrazepamul (5 – 10 mg seara la culcare), flurazepamul (15 – 30 mg seara la
culcare), flunitrazepamul (1 – 2 mg seara la culcare) şi triazolamul (0,25 – 1 mg
seara la culcare) sunt derivaţi benzodiazepinici cu acţiune sedativă şi hipnotică
rapidă, de durată medie. Sunt preferate ca hipnotice deoarece reduc mai puţin somnul
paradoxal, realizând un somn asemănător somnului fiziologic.
BZD în anestezie
o Unele substanţe (flunitrazepamul) sunt folosite şi pentru inducerea anesteziei sau
pentru narcoanalgezie. Provoacă de asemenea relaxare musculară.
BZD ca anxiolitice
o Alte benzodiazepine (diazepamul, clordiazepoxidul, bromazepamul, oxazepamul,
lorazepamul, etc.) sunt preferate ca anxiolitice (vezi Anxioliticele)
BZD ca anticonvulsivante
o Diazepamul, clonazepamul, clobazamul
BZD ca miorelaxante
o Diazepamul
 Barbituricele (BT)
Barbituricele sunt derivaţi ai acidului barbituric (compus cu nucleu pirimidinic, rezultat
din condensarea ureii cu acid malonic)
Barbitalul, primul compus utilizat terapeutic (în 1903 de către Fisher şi von Mering), astăzi nu
mai este folosit.
Actual sunt folosiţi numeroşi derivaţi obţinuţi prin diferite substituiri la C5, C2 sau la N-ul
nucleului de bază. Compuşii activi ca hipnotice prezintă radicali alifatici, aliciclici sau aromatici la C5;
numărul optim de atomi ai celor doi radicali este de 5-8. Prezenţa unor radicali asimetrici nesaturaţi sau
halogenaţi creşte acţiunea hipnotică. Substituentul 5-fenil conferă proprietăţi anticonvulsivante. Când
radicalii substituenţi au catenă ramificată sau cu structură aliciclică acţiunea este de scurtă durată. In
general, modificările structurale care cresc liposolubilitatea cresc intensitatea efectului hipnotic dar
scurtează inducţia şi durata acţiunii şi grăbesc metabolizarea.
Înlocuirea cu sulf a oxigenului de la C2 (tiobarbiturice) sau metilarea la N creşte
liposolubilitatea şi scurtează durata acţiunii. Astfel de derivaţi se folosesc ca anestezice intravenoase.

Farmacodinamia BT
În funcţie de doză barbituricele au acţiune sedativă, hipnotică sau anestezică
generală.

Deprimarea sistemului nervos central are caracter nespecific şi se manifestă la

nivelul scoarţei cerebrale, sistemului limbic, hipotalamusului, talamusului. Chiar la doze mici
este deprimat sistemul reticular activator ascendent.
In principal, barbituricele facilitează şi prelungesc efectele inhibitoare centrale ale
GABA. La dozele uzuale se fixează pe receptorii GABA-ergici, pe alte situsuri decât cele pentru
GABA şi benzodiazepine, inducând modificări alosterice ce favorizează starea deschisă a
canalelor pentru clor (cresc durata de deschidere a canalelor de Cl-), cu hiperpolarizare şi
inhibiţie consecutivă.
Dozele mari pot activa direct canalele de clor.
În plus, barbituricele diminua acţiunea depolarizantă a acidului glutamic
(neurotransmiţător excitator în SNC).
 Farmacocinetica BT
BT sunt medicamente liposolubile.
În funcţie de compus şi de necesităţile terapeutice barbituricele pot fi administrate intern,
intrarectal sau injectabil intravenos sau intramuscular (se folosesc săruri de sodiu ale formei
lactim – acidă -).
Absorbţia barbituricelor este în general bună. Compuşi cu durată de acţiune scurtă sau
intermediară (ciclobarbital, amobarbital), se absorb mai bine decât cei cu durată de acţiune lungă
(fenobarbital).
Compuşii bine liposolubili se leagă parţial de proteinele plasmatice, se distribuie repede
sistemului nervos, redistribuirea către alte ţesuturi se face relativ repede, epurarea se realizează
predominant prin metabolizare hepatică. Compuşii cu liposolubilitate mai redusă se leagă puţin
de proteinele plasmatice, se distribuie mai lent la creier, redistribuirea către alte ţesuturi şi apoi
epurarea este de asemenea mai lentă. Epurarea acestora se face atât prin metabolizare hepatică
cât şi prin eliminare renală.
Barbituricele trec uşor în sângele fetal. În proporţie mică sunt secretate în laptele matern.
Metabolizarea, predominant hepatică, se face în principal prin oxidarea radicalului la C5
cu formarea de compuşi carboxi, hidroxi, ceto şi prin deschiderea nucleului barbituric.
N-dezalchilarea compuşilor N-metilaţi şi N-glucozilarea reprezintă căi metabolice
secundare.
Metaboliţii inactivi se elimină renal.
Fenobarbitalul se elimină urinar 20-30% nemodificat. Proporţia eliminării barbituricelor
creşte prin alcalinizarea urinii, fapt de importanţă practică în tratamentul intoxicaţiei acute cu
barbiturice.
Cantităţi mici de barbiturice se elimină prin bilă, fecale şi secreţia lactată.
Barbituricele, mai ales compuşii cu timp de înjumătăţire lung (fenobarbitalul), au
acţiune inductoare asupra enzimelor microzomiale şi a altor enzime hepatice (excepţie face
secobarbitalul).
o Efectul se instalează în câteva zile de la începerea tratamentului şi se menţine
un timp (zile-săptămâni) după întreruperea acestuia.
o Se produce o creştere caracteristică a cantităţii de citocrom P-450,
glucuronil-transferază, ALS-sintetază (enzimă mitocondriala cu rol în sinteza
porftrinelor), aldehiddehidrogenază.
o Consecutiv creşte viteza metabolizării hepatice a unor compuşi fiziologici, a
unor medicamente administrate concomitent, precum şi a însuşi
barbituricului (autoinducţie enzimatică).
Fenobarbitalul are anumite particularităţi privind metabolizarea hepatică şi anume creşte
metabolismul sărurilor biliare şi are acţiune coleretică, putând fi folosit în cazuri selecţionate de
colestază. Deoarece măreşte prin inducţie enzimatica acţiunea glucuroniltransferazei hepatice şi
cantitatea de proteină Y (care intervin în conjugare şi transportul bilirubinei), este indicat în
tratamentul stărilor de hiperbilirubinemie neconjugată şi pentru profilaxia icterului nuclear.
Acţiunea inductoare a enzimelor metabolizante trebuie avută în vedere atunci când
fenobarbitalul se asociază altor medicamente - hipnoticul scade activitatea anticoagulantelor
orale, a antidiabeticelor orale, a digitoxinei, griseofulvinei şi a unor hormoni steroizi (se
recomandă doze mai mari din acesta din urmă, iar la oprirea administrării barbituricului,
scăderea dozelor).

Utilizările terapeutice ale BT

o hipnotice - barbituricele sunt indicate în tratamentul insomniilor şi ca
premedicaţie în anesteziologie. În insomnii trebuie administrate în cure scurte,
intermitente, pentru a evita dereglarea tipului fiziologic de somn şi apariţia
toleranţei şi a dependenţei.
o În funcţie de durata efectului hipnotic (care este direct proporţional cu timpul de
înjumătăţire plasmatic al compusului) barbituricele se clasifică în:
o barbiturice cu acţiune de durată lungă (peste 8 ore – fenobarbitalul,
barbitalul);
o barbiturice cu acţiune de durată medie (2-7 ore - amobarbitalul,
ciclobarbitalul) şi
o barbiturice cu acţiune de durată scurtă (pentobarbitalul).
o sedative - BT, în doze mici, pot fi indicate şi pentru acţiune sedativă în stări de
anxietate, agitaţie, ca medicaţie adjuvantă în afecţiuni care necesită sedare
(hipertensiune arterială, tulburări digestive, tireotoxicoză, hiperexcitabilitate,
sindrom nevrotic în menopauză), în stări de agitaţie psihomotorie indusă de
diferite medicamente (stimulante psihomotorii, simpatomimetice etc.). În toate
aceste situaţii benzodiazepinele sau alte sedative sunt însă de preferat.
o anticonvulsivante - Efectul anticonvulsivant face utile barbituricele ca
antiepileptice sau în alte stări convulsive (intoxicaţii cu excitante centrale, tetanos,
eclampsie).

Reacțiile adverse ale BT

 Barbituricele pot produce somnolenţă şi diminuarea performanţelor psihomotorii,
nelinişte şi iritabilitate.
 La bătrâni, sau în prezenţa durerii, barbituricele pot provoca stare confuzivă.
 Tratamentul prelungit duce deseori la dereglarea modelului fiziologic de somn. La
întreruperea medicaţiei pot apare fenomene de rebound (insomnie, somn
neodihnitor cu coşmaruri, tulburări psihice şi de afect).
 Reacţiile alergice, destul de rare, se pot manifesta prin dermatită (mai ales erupţii
morbiliforme), rareori leziuni hepatice (care pot fi grave).
Administrarea zilnică de barbiturice dezvoltă toleranţă datorită în parte metabolizării mai
rapide, în parte micşorării sensibilităţii neuronale. Efectul hipnotic scade după 1-2 săptămâni de
tratament, dozele eficace crescând progresiv. Sensibilitatea la acţiunea toxică se păstrează în
mare măsură. Toleranţa este încrucişată pentru hipnotice, alcool, anestezice generale şi parţial
pentru alte sedative.
Tratamentul îndelungat cu doze mari (400 - 800 mg fenobarbital/zi) provoacă relativ
frecvent fenomene de intoxicaţie cronică, cu stare confuzivă, tulburări afective, nistagmus,
dizartrie, ataxie, hiporeflexie. Bolnavul poate prezenta dependenţă fizică şi psihică.
Sindromul de abstinenţă este uneori grav (mai ales pentru compuşii cu durată scurtă de acţiune)
şi constă în modificări electroencefalografice, nervozitate, agitaţie, insomnie, tremor iar în
cazurile grave chiar delir şi convulsii (Sindrom de abstinenţă de tip alcool-barbiturice
caracterizat prin triada: tremor, delir, convulsii).

Toxicitatea acută este relativ mică, totuşi, intoxicaţia în scop de suicidar sau prin
supradozare terapeutică (favorizată de dezvoltarea toleranţei şi de starea confuzivă) este
frecventă. Insuficienţa hepatică şi renală marcate cresc toxicitatea, interferând în funcţie de
compus cu procesul de inactivare şi eliminare.

Dozele care produc intoxicaţie gravă sunt de aproximativ 20 de ori mai mari decât cele
terapeutice; dozele mortale pentru fenobarbital sunt cuprinse între 3 - 10 g, uneori mai mari.
o Bolnavul prezintă iniţial o stare precomatoasă (bolnavul îşi pierde conştienţa şi
trece în somn anestezic superficial) care evoluează către comă, cu deprimarea
respiraţiei şi circulaţiei.
o Uneori apar leziuni buloase ale pielii cu necroza glandelor sudoripare.
o Dacă doza este foarte mare moartea poate surveni prin stop respirator şi colaps
circulator cu insuficienţă renală acută.
o Diagnosticul se pune în funcţie de împrejurările intoxicaţiei şi prin determinarea
compusului sau a metaboliţilor săi în sânge sau urină.
o În funcţie de condiţiile producerii intoxicaţiei, de timpul scurs şi de compusul cu
care s-a produs intoxicaţia pot fi utile diferite măsuri terapeutice:
o provocarea vomei, eventual spălaturi gastrice (dacă toxicul a fost înghiţit);
o susţinerea respiraţiei (intubaţie, aspirarea secreţiilor, respiraţie artificială),
o susţinerea circulaţiei (transfuzie cu sânge sau substituenţi coloidali,
eventual noradrenalină sau dopamină) şi a funcţiei renale (administrarea
de lichide şi sare în cantităţi suficiente);
o alcalinizarea urinei (favorizează eliminarea unor barbituricele – de ex.
fenobarbital);
o diureză osmotică (se administrează manitol);
o dializă peritoneală sau hemodializă (ineficace în cazul compuşilor foarte
liposolubili care se leagă mult de proteinele plasmatice);
o antibioterapie (scade frecvenţa complicaţiilor infecţioase pulmonare).
o Folosirea analepticelor (pentetrazol, nicetamidă, bemegridă) trebuie
evitată deoarece creşte mortalitatea, datorită depăşirii frecvente a dozelor
utile.

Barbituricele sunt contraindicate la persoane cu alergie specifică, cu insuficienţă renală

sau hepatică avansate precum şi la bolnavi cu porfirie hepatică (poate fi declanşată o criză
severă, mergând până la paralizie şi moarte, datorită stimulării sintezei porfirinelor prin
acţiune inductoare enzimatică hepatică, în condiţiile în care, la aceşti bolnavi, porfirinele nu
pot fi transformate în hemoglobină).
 Fenobarbitalul este un barbituric cu acţiune lentă şi prelungită (efectul apare la circa l
oră de la administrarea orală şi se menţine 8 ore sau mai mult). Este folosit ca
o hipnotic pentru menţinerea somnului (100 mg la culcare),
o sedativ (15-30 mg de 2 - 3 ori/zi)
o anticonvulsivant în tratamentul epilepsiei (în marele rău) sau în alte stări
convulsive acute (injectat intramuscular sau intravenos dacă forma farmaceutică
o permite).

Amobarbitalul, ciclobarbitalul, secobarbitalul sunt barbiturice cu o durată de acţiune

medie sau scurtă. Efectul se instalează în 15 - 30 minute şi durează 2-7 ore (în funcţie de doză şi
de condiţii). Sunt de preferat fenobarbitalului, atunci când insomnia se datorează dificultăţii de
adormire.

Barbituricele intravenoase (tiopentalul sodic, metohexitalul sodic, hexobarbitalul

sodic) se folosesc obişnuit pentru inducerea anesteziei, în asociere cu un opioid şi cu un
curarizant.

Alte sedative
Hidroxizina are proprietăţi sedative, anxiolitice, antiemetice şi antihistaminice. Efectele
durează 6-8 ore. Se administrează obişnuit oral 50 - 100 mg/zi. La nevoie poate fi injectată
intramuscular, chiar intravenos lent. Este un medicament puţin folosit, preferat în dermatologie
datorită efectelor sale antihistaminice (linişteşte pacientul cu prurit supărător).

Alte hipnotice
În această grupă sunt incluse substanţe cu structuri chimice diferite: derivaţi
piperdindionici, chinazolone, ureide, carbonaţi alcooli, aldehide, eteri ciclici, cu proprietăţi
hipnotice asemănătoare celor ale substanţelor barbiturice.

Zolpidemul (derivat imidazopiridinic) este folosit ca hipnotic administrat intern (5 - 10

mg, înainte de culcare). Grăbeşte instalarea, creşte durata şi ameliorează calitatea somnului. Nu
are efect anxiolitic, anticonvulsivant, miorelaxant. Deşi structural diferit, mecanismul acţiunii
este asemănător benzodiazepinelor la nivelul receptorului GABA-ergic, medicamentul acţionând
însă numai pe subtipul BZ1 sau omega de receptori benzodiazepinici. Are toleranţă bună, risc de
dependenţă mic.

Zopiclona (o ciclopirolonă) este folosită ca hipnotic (7,5 mg; 3,75 mg la vârstnici şi

hepatici; înainte de culcare). Are proprietăţi asemănătoare benzodiazepinelor şi acţionează de
asemenea asupra receptorilor GABA-ergici. Are efect hipnotic, sedativ, anxiolitic, miorelaxant şi
anticonvulsivant. Nu produce inducţie enzimatică.
 Zaleplonul este un hipnotic de tip pirazol-pirimidinic, diferit din punct de vedere
structural faţă de benzodiazepine şi alte hipnotice. Zaleplonul se leagă în mod selectiv de
receptorii benzodiazepinici de tip 1 (BZ1 sau omega). Este indicat pentru tratamentul pacienţilor
cu insomnie, care adorm cu dificultate. Medicamentul este autorizat doar în cazuri de insomnie
severă, invalidantă care induce pacientului un grad extrem de epuizare. Tratamentul trebuie
administrat pe durate cât mai scurt posibile, de maxim 2 săptămâni.
Administrarea zaleplonului poate produce reacţii adverse ca: amnezie, parestezii,
somnolenţă, ataxie/lipsă de coordonare, confuzie, scăderea capacităţii de concentrare, apatie,
depersonalizare, depresie, ameţeli, halucinaţii; hiperacuzie; parosmie; tulburări de vorbire
(dizartrie, vorbire neclară); anomalii ale vederii, diplopie, anorexie, astenie, hipoestezie, stare
generală de rău, reacţie de fotosensibilizare. Poate produce dependenţă.
Este contraindicată administrarea în caz de: insuficienţă hepatică severă,
hipersensibilitate, sindrom de apnee în somn, miastenia gravis, insuficienţă respiratorie severă,
copii.
Zaleplonul nu trebuie administrat impreună cu alcool sau cu alte deprimante ale SNC. De
asemenea, trebuie evitată asocierea cu substanţe cu efect inhibitor sau inductor enzimatic
hepatic, acestea producând modificări semnificative ale concentraţiei plasmatice a zaleplonului
(medicament metabolizat la nivel hepatic prin intervenţia aldehid-oxidazei şi a CYP3A4).

Bromizovalul (ureida acidului bromizovalerianic) este un sedativ şi hipnotic, cu acţiune

slabă, care se menţine 4-5 ore. Nu dă efecte secundare.

Melatonina este indicată ca monoterapie în tratamentul pe termen scurt al insomniei

primare, caracterizată printr-un somn de slabă calitate, la pacienţi cu vârsta peste 55 de ani. Este
considerată utilă la persoanele cu tulburări de somn ca urmare a schimbării fusului orar
(medicamentul favorizează readaptarea ciclului somn-veghe la noul fus orar). Melatonina este un
hormon natural, produs de către glanda pineală şi înrudit din punct de vedere structural cu
serotonina.
În mod fiziologic, secreţia de melatonină creşte cu puţin după lăsarea întunericului,
ajunge la un nivel maxim la orele 2-4 a.m. şi scade în a doua jumătate a nopţii. Melatonina este
asociată cu controlul ritmurilor circadiene şi menţinerea ciclului lumină-întuneric.
Se consideră că acţiunea melatoninei asupra receptorilor specifici MT1, MT2 si MT3
contribuie la proprietăţile sale de promovare a somnului, întrucât aceşti receptori (în principal
MT1 si MT2) sunt implicaţi în reglarea ritmurilor circadiene şi în regularizarea somnului.
Administrarea melatoninei poate produce rar reacţii adverse precum: iritabilitate,
nervozitate, nelinişte, insomnie, vise neobişnuite, migrenă, hiperactivitate psihomotorie, ameţeli,
somnolenţă, durere abdominală, constipaţie, xerostomie, hiperbilirubinemie, hiperhidroză,
astenie, creştere în greutate.
Este de evitat asocierea melatoninei cu medicamente care influenţează activitatea
sistemului citocromului P450 sau cu alte deprimante ale SNC (de ex. alcool).
Este contraindicată administrarea la pacienţi cu hipersensibilitate specifică.
 Alte hipnotice precum glutetimida (derivat piperidindionic înrudit cu barbituricele),
metaqualona (derivat chinazolonic), cloralhidratul (un alcool) sau paraldehida (poliester
rezultat din condensarea a trei molecule de acetaldehidă) practic nu se mai folosesc astăzi.

Alcoolul etilic

Alcoolul etilic sau etanolul este o substanţă sedativ-hipnotică care astăzi, practic, nu mai
prezintă interes terapeutic, cu excepţia utilizării sale în tratamentul intoxicaţiei cu metanol.
Alcoolul etilic prezintă însă interes toxicologic putându-se vorbi de o intoxicaţie acută
(beţia acută) şi de o intoxicaţie cronică (alcoolismul). Ca toate substanţele din această grupă
dezvoltă toxicomanie şi dependenţă fiind unul din principalele droguri admise legal.
Alcoolul pătrunde în organism în principal prin ingestie.
Alcoolul se consumă sub formă de băuturi, denumite băuturi alcoolice, care au diverse
concentraţii.
Prin tradiţie, paharul cu care se consumă aceste băuturi are un volum cu atât mai mare cu
cât concentraţia în alcool a băturii respective este mai mică. Aceasta face ca, în general, un pahar
specific băuturii respective să conţină de obicei aceeaşi cantitate de etanol indiferent de
concentraţia bauturii. În alte limbi există chiar termeni specifici pentru această doză standard
ingerată o dată indiferent de tipul de băutură, de exemplu, în engleză se foloseşte termenul de
"drink".
Se absoarbe rapid şi complet din tractul digestiv, la nivel gastric se absoarbe aproximativ
20% restul absorbindu-se la nivel intestinal. Biodisponibilitatea alcoolului este însă variabilă,
o bună parte din cantitatea de alcool ingerată fiind metabolizată fie la nivelul stomacului, fie la
prima trecere prin ficat. Se distribuie bine în toate compartimentele organismului, inclusiv în
sistemul nervos central. Eliminarea din organism a etanolului se realizează predominant prin
metabolizare hepatică şi, în mai mică măsură, respirator (5%) şi pe cale renală nemodificicat
(2,5%). Metabolizarea constă în transformarea iniţială sub acţiunea alcooldehidrogenazei în
aldehidă acetică care ulterior este rapid transformată în acid acetic sub acţiunea
aldehiddehidrogenazei. Există alcooldehidrogenază şi la nivelul mucoasei gastrice, cantitatea
acesteia fiind mai mare la bărbaţi decât la femei. Datorită acestui fapt, şi datorită greutăţii
corporale mai mici a femeilor decât a bărbaţilor, aceeaşi cantitate de alcool ingerată realizează
alcoolemii mai mari la femei decât la bărbaţi.

În plus de aceasta, este de considerat şi faptul că, dacă alcoolul se ingeră pe stomacul plin
creşte timpul de contact al acestuia cu alcooldehidrogenaza din mucoasa gastrică şi astfel scade
cantitatea de alcool absorbită şi creşte timpul de absorbţie al alcoolului etilic, faza de absorbţie
fiind estimată la durata de 30 minute dacă ingestia se face pe stomacul gol, respectiv 90 minute
atunci când ingestia de alcool etilic are loc în timpul meselor principale sau imediat după
acestea.
Viteza maximă a procesului de metabolizare hepatică este de 100 – 125 mg/kg/oră. De
altfel, alcoolul etilic suferă un fenomen de prim prim pasaj hepatic, astfel incât 2,5% din alcoolul
ingerat este metabolizat de alcooldehidrogenaza gastrică şi la prima trecere prin ficat de
alcooldehidrogenaza hepatică.
Evoluţia concentraţiei plasmatice în timp a alcoolului etilic se apreciază cu ajutorul ecuaţiei
Widmark

D (doza de etanol absorbită)

Co =
G (greutatea corpului) * r

unde Co este concentraţia teoretică de alcool în sânge iar r este factorul de corecţie al masei
corporale, respectiv factorul Widmark.
Ecuaţia presupune absorbţia instantanee şi completă şi nu ia în calcul eliminarea alcoolului
etilic. Din acest motiv, practic, această ecuaţie supraestimează adesea concentraţia maximă de alcool în
sânge. În plus, utilizarea valorilor tradiţionale ale factorului Widmark de 0,7 pentru bărbaţi şi 0,6 la
femei, tinde de asemenea să supraestimeze concentraţia plasmatică a etanolului calculată conform
acestei ecuaţii.
Mecanismul de acţiune al alcoolului etilic este în continuare incomplet elucidat. Se
consideră ca alcoolul acţionează nespecific la nivelul membranelor neuronale producând,
asemeni anestezicelor generale, deprimarea funcţiilor neuronale. Această teorie nu poate explica
însă faptul cert că alcoolul influenţează deopotrivă activitatea sinaptică pentru diferiţi
neurotransmiţători (glutamat, GABA) precum şi procesele intracelulare neuronale. Se cunoaşte
că alcoolul diminuă reactivitatea receptorilor NMDA la acţiunea glutamatului rezultând o
inhibare a transmiterii neuronale glutamatergice. În plus, alcoolul etilic produce o creştere a
influxului de Cl- mediat GABA cu accentuarea hiperpolarizării membranare.
Date actuale arată că alcoolul etilic influenţează şi activitatea receptorilor opioizi,
serotoninergici (dintre aceştia receptorii 5-HT2 şi 5-HT3 par a fi în principal implicaţi în
producerea efectelor nervos centrale ale alcoolului etilic), precum şi a receptorilor canabinoizi.

Intoxicaţia acută se manifestă diferit în funcţie de doză. La doze mici dezvoltă

fenomene dezinhibitorii. De obicei aceste fenomene dezinhibitorii determină comportamente
diferite în funcţie de profilul psihologic al consumatorului. Unele persoane devin foarte vesele
(euforice), altele triste, altele agresive, etc. Prin dezinhibiţie scade de asemenea discreţia şi
capacitatea de a păstra secrete.

La doze mai mari urmează o stare de sedare cu diminuarea progresivă a activităţii

psihomotorii, cu tulburări de echilibru şi cu instalarea ulterioară a unei stări de somn hipnotic.
Dozele foarte mari produc stare de comă asemănătoare celei produse de barbiturice.
 Tratamentul intoxicaţiei acute cu etanol este, în principiu, asemănător cu tratamentul
intoxicaţiei acute cu barbiturice. O particularitate o constituie faptul că frecvent intoxicaţia acută
cu etanol se însoţeşte de fenomene hipoglicemice necesitând adesea administrarea de glucoză în
perfuzie. De asemenea, vărsătura şi eventual aspiraţia bronşică a acesteia sunt mult mai frecvente
în cazul comei alcoolice ceea ce creşte semnificativ riscul complicaţiilor infecţioase. La aceasta
contribuie şi mediul social în care se produce intoxicaţia acută cu alcool.

Intoxicaţia cronică sau etilismul cronic este frecvent şi se asociază cu o creştere

remarcabilă a frecvenţei unor boli cronice. Se pot produce ciroză hepatică, tulburări digestive,
ulcer, tulburări neurologice, sindrom Korsakoff. În cazul sindromului Korsakoff simptomul
cardinal este incapacitatea de a-şi reaminti informaţii noi în condiţiile unui nivel normal al stării
de conştienţă. Memoria imediată şi atenţia sunt normale. De asemenea, memoria datelor
dinaintea debutului bolii este relativ intactă dar memoria pentru evenimentele noi este sever
tulburată. Bolnvii sunt dezorientaţi în timp şi spaţiu şi incapabili să-şi reamintească informaţii
mai mult timp decât ţine memoria imediată.
Intoxicaţia cronică se caracterizează prin instalarea unei stări de toxicomanie şi
dependenţă foarte asemănătoare celei produse de sedativ-hipnotice.
Oprirea administrării etanolului la un etilic cronic poate duce la apariţia sindromului de
abstinenţă. Sindromul de abstinenţă la alcool este încrucişat cu sindromul de abstinenţă la
barbiturice. El este caracterizat prin triada tremor, delir, convulsii şi este cunoscut în literatură
sub denumirea de sindrom de abstinenţă de tip alcool-barbiturice. Pentru combaterea
sindromului de abstinenţă la alcool se preferă înlocuirea alcoolului cu sedativ-hipnotice şi
interzicerea consumului de alcool.

În cazul alcoolicilor cronici se poate face

tratament de aversiune cu disulfiram.
Tratamentul se face numai în spital şi se
poate începe numai după minim 12 ore de
abstinenţă la alcool.
Acest tratament este util numai ca suport în
cazul celor care vor să renunţe la alcool.
Disulfiramul este o substanţă puţin toxică dar care
blochează ireversibil aldehid dehidrogenazele.
Intensitatea efectului depinde de dozele de
disulfiram folosite iar la producerea acestuia
participă şi unii metaboliţi ai disulfiramului.
Administrarea de alcool la persoanele
tratate în prealabil cu disulfiram duce la o
acumulare excesivă în organism a acetaldehidei
manifestată clinic prin sindromul acetaldehidei
(faţă fierbinte, greţă, vărsături, sete, dificultăţi
respiratorii, dureri toracice, hipotensiune marcată
predominant în ortostatism, vertij, înceţoşarea
vederii, stări confuzive) după care apare o stare
de extenuare şi se poate instala un somn profund.
 Rolul administrării disulfiramului este de a sensibiliza persoana la alcool şi de a o face să
nu-şi mai dorească o experienţă atât de neplăcută cum este sindromul acetaldehidic şi, în
consecinţă, să nu mai dorească să consume alcool.

Efecte similare cu ale disulfiramului produc şi alte substanţe ca: metronidazolul,

hipoglicemiantele sulfonilureice şi unele cefalosporine.

Pe lângă disulfiram, naltrexona şi tiaprida s-au mai dovedit utile în tratamentul

etilismului cronic, intervenind prin mecanisme care nu sunt deocamdată clare.

Alcoolul etilic în cazul administrării concomitente cu alte substanţe medicamentoase

poate influenţa efectele farmacodinamice şi caracteristicele farmacocinetice ale acestora.
În intoxicaţia acută, etanolul inhibă metabolizarea unor medicamente cum ar fi warfarina,
fenitoina, rifampicina, barbituricele, ca urmare a influenţării CYP2E1.
În cazul consumului cronic de etanol există şi situaţii în care deşi este redusă
metabolizarea medicamentului, incidenţa reacţiilor adverse la respectivul medicament este
redusă (în cazul carbamazepinei de exemplu).

În final, trebuie să amintim utilizarea terapeutică a alcoolului etilic în tratamentul

intoxicaţiei cu alcool metilic. În această situaţie administrarea alcoolului etilic împiedică
transformarea alcoolul metilic la nivel hepatic în aldehidă formică, produsul toxic al acestuia,
ca urmare a faptului ca alcooldehidrogenaza are afinitate mai mare pentru alcoolul etilic decât
pentru alcoolul metilic, şi astfel permite eliminarea alcoolului metilic pe cale renală
netransformat. Este necesar să se realizeze concentraţii plasmatice de alcool etilic de 100mg/dl,
ceea ce necesită administrarea unei doze iniţiale de 50g alcool etilic, urmată de perfuzie sau
ingeatia a 10-12 g alcool etilic/oră timp de 7-8 ore minim.