SISTEMELE DE NEUROTRANSMITORI DIN CREIER

SISTEMUL TRANSMITOR N SN = TRANSMITORI

RECEPTORI SISTEME DE MESAGERI SECUNDARI
CANALE IONICE I ENZIME.
Multe medicamente influeneaz funcia mental interacionnd cu sistemele
de neurotransmitori din creier.
Dezechilibrele sistemelor de transmitori sunt la originea unor boli ale
creierului : schizofrenia, epilepsia, depresia, boala Parkinson, adicia unor
droguri, strile postoc i altele.

Cei mai muli transmitori sunt substane biochimice.

Muli neurotransmitori sunt similari sau identici cu structurile chimice
eseniale pentru via (utilizate de metabolismul celular).
Moleculele transmitorilor pot fi mari sau mici.
Transmitori cu molecule mici :
1- aminoacizii : glutamat, aspartat, GABA, glicina
2- aminele : monoaminele(serotonina, acetilcolina, histamina)
catecolaminele(dopamina, norepinefrina, epinefrina)
3-derivai purinici : ATP
Transmitori cu molecule mari(mai numeroi):
1- peptidele neuroactive : opioidele(endorfinele, enkefalinele)
Ali transmitori, recent luai n considerare :
1- oxidul nitric(NO: nu este depozitat n vezicule, traverseaz uor
membranele, disipeaz uor)
Multe dintre substanele chimice care funcionez ca neurotransmitori
exist i n pri ale corpului care nu aparin SN.
Fiecare din acestea pot avea roluri diferite, mediaz comunicarea (n SN i n
alt parte din corp) sau orice alt funcie undeva n organism(aminoacizii
particip la sinteza proteinelor, NO este un hormon local care relaxeaz
muchiul neted n vasele de snge, acetilcolina este cea mai concentrat n
celulele corneene unde nu se tie exact ce face).
Una dintre funciile, alta dect transmisia, pe care o ndeplinesc transmitorii
este c particip la dezvoltarea creierului (proliferarea celular, migraia,
diferenierea), chiar nainte ca sinapsele s apar (particip la dezvoltarea
creierului nainte ca s-l ajute s funcioneze).

Transmitorii sinaptici pot stimula, inhiba sau modula neuronul

postsinaptic.
Sinapsele interneuronale au roluri mai complexe dect comunicarea simpl :
1. Sinapse excitatorii : excit rapid
2. Sinapse inhibitorii : pot inhiba profund prin scderea excitabilitii
postsinaptice(=inhibiie postsinaptic)
3. Sinapse modulatorii regleaz sau modific efectul altor sinapse
excitatorii sau inhibitorii prin aciunea asupra membranelor presinaptic
sau postsinaptic.

Aceste trei tipuri de sinapse neuronale sunt exemplificate de semnalul de

intrare n neuronul
Circuitul sinaptic al cortexului vizual. Cile vizuale originare n retin
activeaz neuronii din nucleii geniculai laterali din talamus. Neuronii ce
conin glutamat la rndul lor, fac sinaps cu neuronii corticali piramidali i
produc excitaie. n cortexul vizual primar, neuronii ce conin GABA mediaz o
inhibiie local. Celulele mici din locus coeruleus fac conexiuni divergente la
Sinapsele excitatorii
Cele mai multe sinapse excitatorii ale
creierului utilizeaz glutamatul sau
aspartatul ca transmitor(sinapse
glutamatergice). Aceti aminoacizi excitatori
activeaz canale cationice cu poart
ligand(glutamat sau aspartat) genernd un
potenial postsinaptic excitator(PPSE). Acesta
este produs prin activarea unor canale cu
aceeai conductan pentru Na+ i K+ astfel c
potenialul de revenire al PPSE este 0 mV,
aproape la jumtate ntre potenialul de
echilibru al Na+ i al K+. Un PPSE de la o
singur sinaps glutamatergic este foarte
mic dar se sumeaz PPSE de la mai muli
neuroni excitatori pentru a obine un prag de
PA.
Sinapsele inhibitorii
Excitabilitatea majoritii neuronilor este
guvernat de echilibrul dintre excitaie i
inhibiie n orice moment.
Transmitorii inhibitori sunt GABA i glicina
care acioneaz pe canalele selective de Cl-.
Potenialul de echilibru al Cl- este aproape sau
chiar uor mai negativ fa de potenialul de
Sinapsele modulatorii
SN este influenat n multe feluri de modularea sinaptic. Un transmitor
modulator este norepinefrina(sinapsa mare a neuronului din locus
coeruleus ctre cortexul vizual). Norepinefrina acioneaz pe receptorii -
adrenergici(n alte pri acioneaz pe receptorii -adrenergici). Acest efect
nu are urmri directe semnificative dar o celul expus la norepinefrin are
un rspuns mai puternic atunci cnd este expus unui semnal excitator(de
obicei sinapsa glutamatergic). Norepinefrina moduleaz rspunsul celular la
acest semnal.
Legarea norepinefrinei de -receptorul adrenergic stimuleaz enzima
intracelular adenil-ciclaza
s creasc nivelul intracelular de AMPc(mesager secundar). AMPc stimuleaz
alte enzime s creasc activitatea lor de fosforilare. Fosforilarea mai multor
tipuri de canale de K+ scade probabilitatea deschiderii acestora. Mai puine
canale de K+ deschise crete rezistena membranei, crete excitabilitatea i
scade adaptarea la stimularea de durat.
Norepinefrina activeaz i alte subtipuri de receptori adrenergici, mecanisme
intracelulare de mesageri secundari i enzimatice.

Proteinele G pot afecta canalele ionice direct sau indirect prin

mesageri secundari.
Norepinefrina are 5 tipuri majore de receptori : 2 -receptori i 3 -receptori -
care acioneaz asupra a numeroi efectori (fiecare transmitor are mai
multe ci de aciune i respectiv mai multe sisteme de mesageri
intracelulari).
Calea cea mai simpl de semnalizare implic receptorul, proteina G
i canalul membranar aferent. n acest caz, proteina G este singurul
mesager ntre receptor i efector.
n inim, acetilcolina se leag de receptorul M2 (muscarinic) care activeaz
proteina G; subunitatea a proteinei G determin deschiderea canalelor de
K+ .
ntr-un mod similar, ali receptori, n alte celule, pot modula canale de K + i
Ca2+ .
Avantajul acestei ci este viteza; nu este att de rapid ca i canalele ligand
care nu utilizeaz nici un intermediar ntre canal i receptor, dar mai rapid
ca multe alte ci.
Celelalte ci de semnalizare prin proteina G implic sisteme enzimatice i de
mesageri secundari, care difuzeaz prin citoplasm i influeneaz un canal
ionic.
Un tip de receptor poate s activeze diferite tipuri de mesageri(= divergena
semnalelor).
Exist trei tipuri de semnalizare prin proteina G :
1. Calea adenilciclazei
2. Calea fosfolipazei C
3. Calea fosfolipazei A2
Fiecare din aceste ci este activat de un set diferit de receptori, utilizeaz
proteine G diferite
i genereaz mesageri intracelulari diferii.
Calea final la cele mai multe din cascadele de mesageri este o kinaz.
Cascada intracelular a semnalelor permite amplificarea, reglarea i
prelungirea rspunsului.
Un prim avantaj al complexitii sistemului de semnalizare intracelular este
amplificarea semnalului la oricare din nivele : o molecul de transmitor
activeaz un receptor care activeaz ntre 10 i 20 de proteine G; o
subunitate a acesteia activeaz o adenilciclaz care produce mai multe
Dac toate elementele cascadei de semnalizare ar fi strnse ntr-un singur
loc, semnalizarea ar fi sever limitat. Moleculele mesagerilor pot difuza pe
anumite distane ceea ce le permite contactul i cu alte molecule precum i
semnalizarea la distan.
Cascada de semnalizare are mai multe locuri unde poate interaciona cu alte
ci de semnalizare ceea ce st la baza reglrii transmiterii oricrui semnal.
Cascada de semnalizare poate produce modificri chimice de lung
durat n celule ceea ce poate sta la baza memoriei(alturi de alte
fenomene).

Neurotransmitorii pot avea efecte convergente i divergente.

Doi din cei mai rspndii neurotransmitori ai creierului sunt glutamatul i
GABA. Fiecare din aceste molecule se poate lega de mai multe tipuri de
receptori care fiecare mediaz efecte diferite. Aceasta se numete divergen
i este o regul printre neurotransmitori.
Divergena = un transmitor poate afecta diferii neuroni(sau pri diferite
ale aceluiai neuron). Divergena poate apare la orice nivel al cascadei de
mesageri ai semnalului.
Convergena = Mai muli transmitori, fiecare activnd propriul su tip de
receptor, converg pe un singur tip de canal ionic n aceai celul.
Ex.: Unele celule piramidale din hipocamp au receptori specifici pentru GABA,
5-HT, A1 (pentru adenozin) i SS(pentru serotonin) care activeaz acelai
canal de K+ sau n aceei celul, norepinefrina, acetilcolina, 5-HT, CRH i
histamina, toate converg i deprim canalele lente de K+ activate de Ca2+ .
Sinapse din SNC, rapide, mediate de aminoacizi.
Sinapsele rapide, mediate de aminoacizi, servesc pentru procesarea celei mai
mari pri
din activitatea nervoas specific a creierului : percepia senzorial, controlul
motor, cunoaterea. Cele mai studiate au fost excitaia mediat de glutamat
i inhibiia mediat de GABA.
Cea mai mare parte din potenialele excitatorii postsinaptice din
creier sunt mediate de dou tipuri de canale pori de glutamat.
Sinapsele mediate de glutamat genereaz dou PPSE unul mai rapid ca
cellalt. Dei mediatorul este acelai, potenialele postsinaptice sunt
generate de tipuri diferite de canale ionice ale cror pori sunt receptori
postsinaptici distinci(exemplu de divergen). Glutamatul acioneaz asupra
a patru clase de receptori : una de receptori metabotropici i trei
ionotropici. n plus au fost identificai opt subclase de receptori
metabotropici i toi se leag de proteine G heterotrimerice.
Cele trei clase de receptori pentru glutamat ionotropici sunt AMPA, NMDA i
receptorii kainat. Ei sunt activai prin legarea de glutamat dar farmacologia
lor difer. Numele lor este dat de agonitii specifici : AMPA de la acidul -
amino-3-hidroxi-5-metyl-4-isoxazol propionic. Un alt agonist al su este
quisqualatul de aceea se mai numete i receptorul quisqualat. NMDA vine de
la N-metil-D-aspartat. Receptorul kainat vine de la agonistul su, acidul
kainic. Acesta poate fi activat i de acidul domoic.
Receptorii pentru glutamat pot fi deosebii i n funcie de antagonitii lor.
AMPA i receptorii kainat pot fi blocai de substane ca CNQX(6-ciano-7-
nitroquinoxaline-2,3-diona). Doar receptorii AMPA pot fi antagonizai de
Comparaie ntre receptorii de glutamat metabotropici i cei ionotropici. n
detaliu se vede o subunitate cu o terminaie N, un segment care traverseaz
membrana, o ans scurt care intr parial n membran, dinspre citoplasm
i nc dou segmente care traverseaz membrana. Domeniul de legtur
pentru glutamat este la intersecia terminaiei N cu ansa care conecteaz
segmentele 2 i 3 ce traverseaz membrana. Patru asemenea subuniti se
 Receptorii pentru glutamat
metabotropici i ionotropici au arbori
familiali separai, dei ambii receptori
leag glutamatul, deoarece au i
structuri diferite.
Acest lucru sugereaz ca foarte
probabil faptul c cele dou clase de
receptori au evoluat din linii de
proteine ancestrale complet diferite.

Figura arat arborele

filogenetic ipotetic pentru cele
trei clase de receptori
ionotropici de glutamat, cu
toate subtipurile adunate
laolalt. Se observ c
subunitile receptorului
NMDA, care se combin ca s
formeze receptorul NMDA sunt
mai apropiate ntre ele dect
subunitile care formeaz
receptorul AMPA sau receptorul
Sinapsele mediate de glutamat genereaz PPSE cu dou componente
temporale.

Cele dou componente au profile farmacologice diferite, permeabiliti,

voltaje i fluxuri ionice diferite. Ele ndeplinesc n creier funcii distincte.
Analiza farmacologic arat c faza mai rapid este mediat de receptorul de
tip AMPA pe cnd faza mai lent de mediatorul de tip NMDA. Receptorii AMPA
i NMDA au permeabilitile pentru Na i K apropiate dar ele sunt diferite
din alte puncte de vedere.

Canalele pori AMPA se gsesc n majoritatea sinapselor excitatorii din

creier unde mediaz excitaia rapid, cu canale care permit fluxuri
semnificative de Na i K i las foarte puin Ca s intre n celul.
Conductana canalelor este joas i arat o dependen mic fa de voltaj.

Canalele pori NMDA au o conductan mai mare i o cinetic mai lent;

permeabilitatea la Na i K le asigur posibilitatea de a determina
depolarizarea i excitarea celulei iar permeabilitatea mare pentru Ca le face
s influeneze semnificativ concentraia intracelular a acestuia.

Ca poate activa multe enzime, regleaz deschiderea multor canale

membranare i afecteaz expresia unor gene.
Pe de alt parte, excesul de Ca poate grbi moartea celulei.
Canalul NMDA este activat dublu :
prin voltaj i prin ligand.
La potenialul de repaus(-70 mV) el
este blocat de Mg i puini ioni l
pot traversa.
Cnd depolarizarea ajunge la 60 mV
ionii de Mg se deplaseaz i
canalul devine permeabil.
Concomitent, acioneaz specific i
glutamatul ca ligand.
Canalele pori NMDA coexist cu
canalele pori AMPA n multe
sinapse din creier unde ele se
condiioneaz reciproc.
Glutamatul eliberat din terminaia
presinaptic deschide canalele
AMPA, voltaj independente dar nu i
pe cele NMDA.
Cnd terminaia postsinaptic se
depolarizeaz suficient ca o
consecin a activitii canalelor
AMPA, canalele NMDA se deschid
prin ndeprtarea blocului de Mg2+
(Canalele lente NMDA se deschid
numai dup ce membrana a fost
suficient depolarizat de canalele
rapide AMPA).

Canalele pori de kainat contribuie

ntr-o msur mai mic la
producerea PPSE mediat de
glutamat. Canalele receptor de
kainat au fost depistate i n
terminaiile presinaptice GABA-
Majoritatea potenialelor postsinaptice
inhibitorii din creier sunt mediate de
receptorii GABAa care sunt activai de mai
multe clase de medicamente.

GABA mediaz cea mai mare parte din sinapsele

SNC, glicina pe restul. Receptorii pentru ele sunt
ionotropici (de fapt canale selective de Cl-). GABA
mai poate activa receptorii GABAb (metabotropici)
legai de deschiderea canalelor de K+ sau de
supresia canalelor de Ca i receptorul GABAc
ionotropic, mai rar prezent n creier. Controlul
inhibiiei sinaptice este important pentru creier;
prea mult inhibiie produce pierderea cunotiinei
sau com n timp ce prea puin duce la confuzie.
Necesitatea acestui control explic de ce canalul
receptor GABAa are mai multe situsuri de legtur
(nafar de cel pentru GABA), unde se pot fixa i
aciona alte substane. Astfel, dou clase de
medicamente, benzodiazepinele (tranchilizantul
diazepam) i barbituricele (sedativul fenobarbital)
au locuri specifice de fixare pe receptorul canal
GABAa.
Ele singure nu afecteaz activitatea canalelor
receptor dar dac pe aproape se gsesc molecule
GABA, benzodiazepinele cresc frecvena de
deschidere a canalelor iar barbituricele cresc durata
deschiderii acestor canale i deci conductana
pentru Cl-. Concomitent comportamentul inhibitor
se amplific.
Receptorul GABA nu a dezvoltat aceste situsuri de
modulare a activitii sale pentru medicaia
Unii hormoni cresc frecvena de deschidere a canalelor activate de
GABA ceea ce poate mri inhibiia.
Steroizii moduleaz activitatea acestor canale, ca i barbituricele, dar de pe
un situs diferit de al acestora. n interiorul neuronului, receptorul GABAa
acioneaz asupra mesagerilor secundari prin intermediul fosforilrii unor
elemente intracelulare.

Receptorii ionotropici pentru acetilcolin, serotonin, GABA i glicin

aparin unei superfamilii de canale pentamerice cu poart ligand.
La ora actual se cunosc secvenele de aminoacizi ale canalelor ligand
dependente pentru acetilcolin, serotonin, GABA i glicin. Chiar dac ele se
leag de liganzi diferii i au permeabiliti diferite, au aceeai structur :
cinci subuniti proteice, fiecare constituit din patru segmente care
traverseaz membrana. De exemplu receptorii inhibitori GABAa i cei pentru
glicin au structuri foarte apropiate de receptorii excitatori nicotinici pentru
acetilcolin dei primii doi sunt selectivi pentru anioni i cel din urm pentru
cationi.
Nu toi receptorii ligand dependeni aparin aceleiai superfamilii. Receptorii
ionotropici pentru glutamat sunt distinci.

S-a demonstrat c ATP este un mediator sinaptic ntre unii neuroni

precum i la nivelul sinapselor neuron / celul muscular neted.
Receptorii purinici ATP dependeni au o permeabilitate relativ mare la Ca.
Funcional canalele ATP dependente seamn cu canalele receptor nicotinice
pentru acetilcolin. Structural sunt mult mai apropiate de canalele care includ
Majoritatea sinapselor neuronale elibereaz un
numr foarte mic de transmitori cu fiecare
potenial de aciune.
Terminaiile sinaptice din SNC elibereaz n fanta
sinaptic un numr mic de molecule de transmitor
pe fiecare impuls(adesea o descrcare conine ntre
1000i 5000 de molecule).

La o asemenea cantitate de transmitor eliberat

rspund un numr limitat de receptori postsinaptici.
n plus, nu toi receptorii i deschid canalele n
timpul fiecrui rspuns.
Cele mai multe sinapse din creier au aceast
capacitate limitat de a produce efecte excitatorii
motiv pentru care ele trebuie s se asocieze ntr-o
aciune simultan pentru obinerea unui potenial
postsinaptic deasupra pragului de declanare a unui
PA. Numrul de asemenea sinapse variaz ntre 10 i
100.
Cnd mai muli transmitori co-localizeaz n
aceeai sinaps, exocitoza unor vezicule mari
necesit stimulare cu frecven mare.
Unele terminaii sinaptice au doi sau mai muli
transmitori. Moleculele mici sunt mpachetate
n vezicule mici n timp ce neuropeptidele
ocup vezicule mai mari cu centrul dens.
Aceast situaie permite neuronului un control
asupra eliberrii transmitorilor : la frecvene
de stimulare joase se deschid veziculele mici n
timp ce eliberarea ambilor transmitori
necesit frecvene nalte de eliberare.
Concentraia Ca joac un rol determinant n
acest mecanism. Veziculele mici se situeaz n
apropierea membranei presinaptice, n zonele
active de aici unde se afl i canalele
presinaptice de Ca.

Frecvenele joase de activare sunt suficiente

pentru creterea concentraiei Ca local i
producerea exocitozei veziculelor din
vecintatea zonelor active ncrcate cu
transmitori cu molecule mici. Veziculele pline
cu peptide mari sunt mai departe de zonele
 PLASTICITATEA SINAPSELOR CENTRALE

Modificrile sinaptice care apar n timpul funcionrii acestora

susin mai multe forme de nvare.

Una dintre cele mai mari abiliti ale creierului este capacitatea de a nva i
de a stoca experiena i evenimentele din trecut aa nct s fie mai bine
adaptat viitorului.
Memoria este capacitatea de a stoca i de a readuce n prezent fapte,
evenimente nvate; un sistem nervos fr memorie este profund
handicapat.
Nu exist un mecanism singur i sigur pentru a explica toate formele de
memorie.
Sinapsele par s fie singurul sediu din creier pentru stocarea memoriei.
Puterea sinaptic(amplitudinea principal a rspunsului
postsinaptic) a multor sinapse poate depinde de activitatea lor precedent.
Unele forme de memorie pot dura doar cteva secunde sau
minute(memoria de lucru), care ne ajut la serviciu, cnd vorbim la telefon,
cnd trebuie s reinem evenimente foarte recente sau ceva ce tocmai ni s-a
comunicat.
Memoria de lung durat permite acumularea unor cunotiine pe via.
Unele forme de memorie se declaneaz de la un singur eveniment(dramatic
dar unic) iar altele necesit repetarea(nvarea limbii sau a cntatului la pian
sau alte instrumente). n concluzie, toate aceste forme de memorie nu pot fi
generate de acelai mecanism sinaptic.
Plasticitatea sinaptic de scurt durat
reflect adesea modificri presinaptice.
Stimularea repetitiv a sinapselor neuronale
duce la perioade scurte de cretere sau
descretere a puterii sinaptice. Creterea de
scurt durat a puterii sinaptice se numete
facilitare (dureaz zeci sau sute de
milisecunde). Dac dureaz mai multe secunde
se numete augmentare.
Dac dureaz cteva zeci de secunde sau mai
multe minute i depete perioada de stimulare
de nalt frecven vorbim de potenare.
Scderea pe durat scurt a puterii sinaptice
include depresia, care poate apare dup o
stimulare de frecven nalt i obinuina, care
este o scdere progresiv, lent ce apare n
timpul unei activri cu frecven joas.
Pentru creterea de durat scurt a puterii
sinaptice pot fi oferite trei explicaii :
1. Terminaia presinaptic poate elibera mai mult
transmitor pentru fiecare potenial de aciune.
2. Modificarea senzitivitii receptorilor
postsinaptici crete responsivitatea acestora.
Ambele din aceste explicaii pot apare simultan.
Studiile au artat c prima condiie este cea care
apare cel mai des. 3. Aceast form de
plasticitate pare s depind de influxul
presinaptic de Ca. Fiziologia scderii pe durat
Potenarea prelungit din hipocamp poate dura zile sau sptmni.

n 1973, Timothy Bliss i Terje Lomar au demonstrat c poate exista o

cretere a potenrii sinaptice ce poate dura cteva zile sau chiar sptmni.
Fenomenul se numete potenare de lung durat(PLD) i apare n
sinapsele excitatorii din cortexul cerebral al mamiferelor.
PLD este generat de stimularea cu frecven nalt a axonilor presinaptici i
apare sub forma unei creteri a mrimii PPSE. Acest fenomen este bnuit ca
fiind implicat n mecanismele nvrii.
Exist mai multe tipuri de PLD. Cel mai bine studiat este cel al sinapselor din
hipocamp, o poriune a cortexului cerebral, considerat ca fiind esenial n
formarea memoriei de lung durat.

Mecanismul producerii PLD argumenteaz participarea acesteia la

constituirea memoriei. O prim necesitate este s existe un semnal de intrare
specific, adic numai un anume set de semnale i deci de sinapse de pe o
celul sunt potenate, n timp ce alte sinapse rmn nepotenate. Producerea
PLD necesit i o cooperare ntre semnalele sinaptice de intrare, prea slabe
ca s produc singure o potenare semnificativ i depolarizarea neuronului.
Mecanismele moleculare ale producerii PLD implic canalele receptor NMDA,
receptorii AMPA i concentraia Ca intracelular. Creterea concentraiei
acestuia induce activarea cel puin a unei enzime, protein kinaza II calciu -
calmodulin dependent. Blocarea medicamentoas a acesteia duce la
mpiedicarea producerii PLD.
Potenarea de lung durat prin mperecherea stimulilor presinaptici cu cei
postsinaptici. Neuronii piramidali CA3 din din hipocamp trimit axoni(colaterale
Schaffer) ce fac sinaps cu neuroni CA1. Stimulul de control activeaz doar un set de
sinapse din neuronul postsinaptic CA1(primete numai stimuli presinaptici). Al doilea
electrod trimite stimuli test, prin alte colaterale, care activeaz un alt set de sinapse de
pe acelai neuron CA1(astfel, stimulii presinaptici au fost mperecheai cu o
depolarizare postsinaptic). Al treilea electrod nregistreaz PPSE din neuronul CA1, n
ambele situaii. Graficele reprezint prin puncte potenialele declanate prin teste.
Cnd neuronul CA1 nu este depolarizat, amplitudinea PPSE rmne constant. Cnd se
Exist forme multiple de scdere a potenrii sinaptice.

Procesul memoriei are mecanisme de potenare sinaptic dar i

mecanisme care scad(deprim) aceast potenare (DLD = depresia
de lung durat). Aceasta din urm poate fi indus de aceleai
mecanisme din hipocamp, dependente de concentraia de Ca care
produc i PLD.
Elementul critic n acest mecanism, care determin dac sinapsele vor
fi ntrite sau slbite, este frecvena stimulilor pe care acestea i
primesc.
De exemplu, mai multe sute de stimuli eliberai la 50 Hz produc PLD;
acelai numr de stimuli eliberai la 10 Hz au un efect minor pe cnd
la 1 Hz produc DLD. Acelai set de sinapse pot fi ntrite sau slbite
destul de rapid, ceea ce nseamn c fiecare din aceste procese(PLD
i DLD) acioneaz pe aceleai componente moleculare ale sinapselor.
Stimulii care induc PLD produc fosforilarea unor componente ale
receptorilor AMPA pe cnd stimulii care produc DLD induc
defosforilarea altor componente ale acestor receptori canal.
Transformrile post-translaionale fac parte din aceleai mecanisme
ale plasticitii sinaptice.

Dei multe dintre treptele intime ale acestor mecanisme rmn nc

neidentificate cert este c potenarea sinaptic(i prin aceasta multe
tipuri de memorie) se afl sub controlul dinamic al proceselor care
DLD din cerebel este important pentru nvarea motorie.

Cerebelul este o structur mare a creierului important n controlul motor i

puternic implicat n nvarea motorie.
Celula principal a creierului este celula Purkinje, un neuron mare ce
utilizeat GABA ca transmitor i ai cror axoni formeaz ieirea principal a
cortexului cerebelos. Aceste celule realizeaz dou tipuri de sinapse
excitatorii : (1) sinapse puternice cu celulele crtoare situate n nucleii
olivari i (2) fibre paralele cu originea n celulele cerebelului nsui.
Aceast dispoziie sinaptic st la baza unei teorii a nvrii motorii
propus de David Marr i James Albus n 1970. Ei au postulat c sinapsele
fibrelor paralele i vor schimba puterea numai dac sunt activate n
acelai timp cu fibrele crtoare i atunci cnd acioneaz asupra
aceleiai celule. Aceste idei au fost demonstrate experimental i de
laboratorul lui Ito Masao. Ei au observat c PPSE generate de fibrele paralele
devin mai mici atunci cnd fibrele paralele i fibra crtoare sunt co-
activate la frecvene joase. Stimularea fiecrei fibre separat nu produce nici
un efect.
DLD cerebelos poate dura cteva ore i are o mare specificitate : numai
fibrele paralele co-activate cu fibra crtoare sunt deprimate n timp ce
celelalte sinapse ale celulei rmn neschimbate. Creterea concentraiei
postsinaptice de Na+ i NO au fost implicate n producerea DLD. n concluzie,
sinapsele fibrelor paralele din cerebel pot fi determinate s produc PLD sau
DLD prin stimularea lor cu frecvene diferite (ntre 2 i 8 Hz pentru DLD, mai
mari pentru PLD).
Mecanismul molecular pentru PLD i
DLD.

Glutamatul eliberat din terminaiile

presinaptice activeaz canalele receptor
NMDA care faciliteaz ptrunderea
intracelular a Ca.
Concomitent, glutamatul activeaz
receptorii canal AMPA. Efectul final
este producerea de PLD sau DLD n
funcie de ct de mult crete concentraia
de Ca n celul.
Nivele de Ca produse prin frecvene de
stimulare nalte duc la activarea net a
protein-kinazelor i la fosforilarea a uneia
sau mai multe proteine sinaptice care
regleaz puterea sinaptic. O cale
ipotetic este prin fosforilarea/
defosforilarea proteinelor sinaptice care
moduleaz canalele receptor AMPA.
Rezultatul este PLD.
Neuronul postsinaptic pare s fie capabil
s stimuleze terminaia presinaptic.
O cretere moderat a concentraiei Ca
 SISTEMUL NERVOS AUTONOM / VEGETATIV

Cnd suntem treji, primim n mod constant i repetat informaii din

mediul nconjurtor sau din cel intern i plnuim n mod contient
cum s reacionm.

n somn, sistemul nervos are mai multe mecanisme prin care

disociaz funcia cortical de aferenele senzoriale i eferenele
motorii (nchiderea ochilor blocheaz transmisia impulsurilor
senzoriale ctre cortex i trecerea lor prin talamus ceea ce
paralizeaz complet musculatura scheletic).

Natura contient i discontinu a activitii corticale a creierului

este n contrast cu acele pri ale sistemului nervos responsabile de
controlul mediului nostru intern.

Procesele autonome metabolice, cardiopulmonare i alte necesiti

viscerale ale corpului nostru, nu se opresc niciodat. Controlul
autonom continu permanent chiar dac suntem treji, preocupai cu
alte activiti sau n somn.

Pe de alt parte, n stare de veghe nu contietizm nici una dintre

activitile viscerale interne dect dac acestea ne creeaz vreun
 Organizarea sistemului nervos autonom (SNA)

SNA a fost definit prima dat de Langley(1898), care a descris neuronii

efereni din intestin.
Eferenele din SNC sunt transmise prin dou ci distincte din punct de vedere
anatomic i funcional : - neuronii motori somatici, care inerveaz
muchii scheletici
- neuronii motori autonomi, care inerveaz muchii netezi, muchiul
cardiac, epiteliul secretor i glande.

Toate viscerele din corp sunt abundent deservite de axoni din SNA care
ajusteaz, n mod constant, funcia organului.
SNA are trei pri : - simpatic
- parasimpatic
- enteric.
Prile simpatic i parasimpatic a SNA formeaz dou
ci eferente ce controleaz multe organe, altele dect
muchiul scheletic.

Fiecare din cele dou ci i are originea n SNC i pe traseul

ctre organul int are dou sinapse.

Corpul celular al primului neuron se afl n SNC. Acest neuron

preganglionic se afl n coloanele de celule din trunchiul
cerebral i mduva spinrii i i trimite axonul nafara SNC s
fac sinaps cu neuronul postganglionic, n ganglioniii periferici,
interpui ntre SNC i organele int. Axonii neuronilor
postganglionici inerveaz organele int.

Cele dou pri ale SNA, simpatic i parasimpatictic,

acioneaz independent una de cealalt. Cu toate acestea,
uneori ele acioneaz sinergic n controlul activitii viscerale i
adesea n mod contrar, precum acceleraia i frna, pentru a
controla permanent funcia visceral.

O intensificare a descrcrilor segmentului simpatic apare n

condiiii de stres, anxietate, activitate psihic, fric sau
excitaie.
Descrcrile parasimpatice cresc n timpul sedentarismului,
Segmentul enteric al SNA este format din neuroni afereni,
interneuroni i neuroni motori care formeaz reeaua de
neuroni a plexurilor ce nconjoar tractul gastro-intestinal. El
poate funciona ca un sistem nervos separat i independent
dar este controlat de SNA prin fibre simpatice i
parasimpatice.

Neuronii preganglionari simpatici au originea n segmentele

de la T1 la L3 ale MS i fac sinaps cu neuronii
postganglionici n ganglionii para sau pre-vertebrali.
Neuronii preganglionari au corpul celular n coarnele laterale
ale MS cenuii.
Axonii lor ptrund n rdcinele anterioare ale nervilor
spinali, mpreun cu axonii neuronilor motori somatici.
Dup ce ptrund n nervii spinali, eferene simpatice se
desprind din acetia i formeaz ramura comunicant
alb(format din fibre mielinice).
Organizarea celo
dou component
ale SNA :
simpatic i
parasimpatic.

Nerv
vag
Ganglionii paravertebrali se gsesc n
vecintatea coloanei vertebrale, formnd
un lan paravertebral.
Dup intrarea n ganglionul paravertebral
axonul poate avea una din cele trei ci :
- face sinaps
- trece mai departe n sus sau n jos ca s
fac sinaps n ganglionii vecini
- intr n nervul splahnic mergnd s fac
sinaps n ganglionii plexurilor
prevertebrale.
Plexurile prevertebrale se gsesc n faa
aortei i a ramurilor sale mari i conin
ganglionii prevertebrali i fibre nervoase de
interconexiune(ganglionii celiac,
mezenteric superior, aorticorenal i
mezenteric inferior).
Fiecare fibr simpatic preganglionar face
sinaps cu muli neuroni simpatici
postganglionari situai n ganglionii
paravertebrali sau prevertebrali.
Neuronii postganglionari simpatici localizai
n ganglionii paravertebrali i trimit axonii
prin ramurile comunicante cenuii din nou
n nervii spinali(muli dintre ei sunt
Neuronii preganglionari parasimpatici au originea n trunchiul
cerebral sau mduva spinrii sacral i fac sinaps cu neuronii
postganglionari localizai n apropierea organelor int.

Neuronii parasimpatici preganglionari au corpii celular i la nivelul

trunchiului cerebral(cranial) i la nivelul sacrat al MS(S2 S4).

Dac simpaticul central este toracolombar, parasimpaticul central

este craniosacral.

Fibrele parasimpatice preganglionare cu originea n creier sunt

distribuite cu patru nervi cranieni :
- n. Oculomotor(NC III)
- n. Facial(NC VII)
- n. Glosofaringian(NC IX)
- n. Vag(NC X)

- Fibrele parasimpatice originare n regiunea S2 S4 merg n periferie

cu nervii splahnici pelvici.

Neuronii parasimpatici postganglionari sunt localizai n ganglionii

terminali care sunt mult mai periferici i mai larg rspndii dect
ganglionii simpatici.
Fibrele postganglionare parasimpatice sunt mult mai scurte dect
Sistemul de control visceral are o component important aferent
care preia informaiile de la receptori (toate organele interne sunt
bogat inervate de aferene viscerale).
Unii din aceti receptori monitorizeaz durerea(sunt receptori
nociceptivi).
Ali receptori sunt sensibili la o varietate mare de stimuli mecanici i
chimici : ntinderea miocardului, a vaselor de snge, a pereilor
viscerelor, glicemia, presiunile pariale ale gazelor respiratorii, pH-ul,
temperatura pielii i a organelor interne, presiunea osmotic etc.
Cei mai muli axoni de la receptorii fiziologici cltoresc prin fibrele
parasimpatice dar fibrele viscerale nociceptive cltoresc cu nervii
simpatici.

Corpul celular al neuronului pseudounipolar vegetativ ale crui fibre

vegetative vin de la periferie se afl n ganglionul de pe rdcina
posterioar a nervilor spinali sau n ganglionii nervilor cranieni pentru
parasimpaticul cranial.

Concentrarea cea mai mare de fibre vegetative aferente este n nervul

vag. Acesta transport aferene ne-nociceptive ctre SNC de la toate
viscerele din torace i din abdomen.
Sistemul nervos enteric (SNE) este o sum de plexuri
nervoase care nconjoar tractul gastrointestinal
inclusiv structurile pancreatice i biliare.

El primete semnale att de la parasimpatic ct i de la

simpatic.

Se estimeaz la 100 milioane de neuroni mrimea SNE.

Acetia sunt : - neuroni afereni
- interneuroni
- neuroni parasimpatici postaganglionari efereni.

Neuronii enterici conin diferii neurotransmitori i

neuromodulatori.

Plexurile SNE sunt un sistem de ganglioni nervoi situai

ntre straturile intestinului i conectai printr-o reea
dens de fibre nervoase.
Plexul mienteric (Auerbach) se ntinde ntre straturile
musculare netede circular i longitudinal.

Plexul submucos(Meissner) se ntinde ntre stratul muscular

circular i muscularis mucosae.

Cele dou plexuri primesc inervaie parasimpatic

preganglionar. SNE este omolog cu un mare ganglion
parasimpatic .
Mai puine aferene vin la SNE de la neuronii simpatici
postganglionari.

Aferenele simpatice i parasimptice moduleaz activitatea

SNE dei acesta poate funciona normal nafara semnalelor
extrinseci.

SNE poate rspunde adecvat la stimulii locali i controleaz

cele mai multe dintre funciile intestinului : iniiaz
activitatea peristaltic ca rspuns la distensia gastric,
controleaz funciile secretorii i absorbtive precum i
contraciile biliare.
Fiziologia sinaptic n SNA.

Simpaticul i parasimpaticul au efecte opuse n cele mai

multe organe interne.
Inervaia muchiului scheletic este excitatorie. Spre
deosebire de acesta, organele interne primesc sinapse
excitatorii i inhibitorii. Aceste dou tipuri de semnale
antagonice provin din cele dou componente opuse ale
SNA, simpaticul i parasimpaticul.

La organele stimulate n timpul activitii fizice

simpaticul este stimulator iar parasimpaticul este
inhibitor. De exemplu simpaticul crete frecvena
cardiac iar parasimpaticul o scade.

La organele care sunt active n perioada de repaus

a organismului aceast situaie se inverseaz.
Astfel, parasimpaticul stimuleaz peristaltismul
intestinului iar simpaticul l inhib.

Exist i excepii : glandele salivare sunt stimulate de

ambele structuri ale SNV, chiar dac n proporii diferite.
n plus, anumite organe primesc inervaie vegetativ
unilateral : glandele sudoripare, muchii piloerectori,
majoritatea vaselor de snge periferice primesc numai
Toi neuronii preganglionari, simpatici i parasimpatici, elibereaz
acetilcolin(Ach) i stimuleaz receptorii nicotinici N2 ai neuronilor
postganglionari.

La sinapsele dintre neuronii postganglionari i organele int

simpaticul i parasimpaticul utilizeaz receptori i
neurotransmitori diferii. Dar la sinapsa dintre neuronul
preganglionar i cel postganglionar ambele componente ale SNV
utilizeaz ACh ca unic transmitor, care acioneaz pe receptorii
nicotinici.

Receptorii nicotinici sunt canale ligand dependente(receptori

ionotropici), cu o structur pentameric. Ei sunt subtipul
molecular N2, diferii de cei care sa gsesc la jonciunea neuro-
muscular(N1). Amndoi sunt canale ionice ligand dependente,
activate de ACh sau nicotin. Cnd sunt activai receptorii N1 i
N2 sunt permeabili la Na i K. Totui, receptorii N1 ai jonciunii
neuro-musculare sunt stimulai de decamethonium i blocai
preferenial de d-tubocurarin n timp ce receptorii autonomi N2
sunt stiimulai de tetramethilammonium i rezi steni la d-
tubocurarin.
Astfel, transmisia nicotinic declanat de stimularea neuronilor
preganglionari conduce rapid la depolarizarea neuronilor
Toi neuronii parasimpatici postganglionari elibereaz
acetilcolin i stimuleaz receptorii muscarinici de la nivelul
organelor int interne.

Activarea acestui receptor poate fie inhiba fie activa celula

int.

Rspunsul celular indus de receptorii muscarinici este mai

variat dect cel produs de receptorii nicotinici.

Receptorii muscarinici sunt cuplai cu proteine G (receptori

metabotropici) care intracelular :

- stimuleaz hidroliza fosfoinositidului care crete

concentraia de Ca i activeaz protein-kinaza C
- inhib adenil-ciclaza i scade nivelul de AMPc
- moduleaz direct canalele de K prin intermediul
complexului al proteinei G.
Deoarece aciunea lor intracelular este continuat
de mesagerii secundari, rspunsul receptorilor
muscarinici este mai lent i prelungit fa de cel al
receptorilor nicotinici.

Receptorii muscarinici au 5 subtipuri diferite (M1 , M2, M3, M4

i M5), codificai de gene diferite. Fiecare este stimulat de
Ach i de muscarin i blocat de atropin. Repartiia lor n
esuturi este heterogen; uneori o celul poate exprima mai
mult de un subtip.

Dei exist o mulime de antagoniti ce inhib receptorii

muscarinici, nici unul nu este selectiv pentru un subtip
anume. De asemenea, nu exist agoniti selectivi pentru
diferitele izoforme de receptori.

Receptorii muscarinici au i unele caracteristici moleculare

care-i difereniaz n modul de cuplare cu proteinele G.
M1, M3 i M5 se cupleaz preferenial cu o subunitate a
proteinei G cu activarea fosfolipazei C cu eliberarea de
IP3(inozitoltrifosfat 3) i diacilglicerol.
M2 i M4 se cupleaz preferenial cu o alt subunitate a
proteinei G care inhib adenilciclaza i scade AMPc.
Cea mai mare parte a neuronilor simpatici postganglionari
elibereaz norepinefrin la nivelul organelor int.
Norepinefrina acioneaz asupra celulelor int prin intermediul
receptorilor adrenergici.
Glandele sudoripare fac excepie de la regul : sunt inervate de
neuroni simpatici care elibereaz Ach i acioneaz prin receptori
muscarinici.

Receptorii adrenergici sunt omologi cu receptorii muscarinici i

sunt cuplai cu proteinele G.

Exist dou tipuri majore de receptori adrenergici : i , fiecare

cu mai multe subtipuri : 1 i 2, 1, 2 i 3.
n plus exist i receptori heterogeni 1 i 2, cu cte trei
subtipuri pentru fiecare.
Subtipurile de receptori adrenergici au o distribuie tisular
specific. Receptorii :
- 1 predomin pe vasele de snge
- 2 pe terminaiile presinaptice
- 1 n inim
- 2 n numr mare n plmni i muchiul bronic
- 3 n celulele adipoase.
Consecine terapeutice importante : dezvoltarea de ageni
terapeutici selectivi pentru anumite subtipuri sau esuturi.
Agonitii 1 sunt eficace ca decongestiv nazal iar 2 sunt utilizai n tratarea
impotenei. Agonitii 1 cresc debitul cardiac n insuficiena cardiac
congestiv n timp ce antagonitii 1 sunt ageni antihipertensivi eficace.
Agonitii 2 sunt utilizai ca bronhodialatatori la pacienii cu astm bronic i
boal pulmonar cronic.

Medulosuprarenala este difereniat ca o component nervoas simpatic

funcionnd ca un ganglion simpatic. Neuronii simpatici preganglionari care o
inerveaz acioneaz asupra celulelor int postsinaptice, celulele
cromafine, care sunt analoage cu un ganglion simpatic. Acestea au receptori
nicotinici pentru Ach. Acestea elibereaz epinefrin direct n circulaia
sanguin. Acest mecanism neuroendocrin are rolul s amplifice efectele
simpatice n tot organismul.

Norepinefrina i epinefrina acioneaz asupra celor cinci clase de receptori

adrenergici dar au afiniti diferite : receptorii au o afinitate mai mare
pentru norepinefrin pe cnd receptorii au o afinitate mai mare pentru
epinefrin.

Neuronii simpatici i parasimpatici postaganglionari pot avea

concomitent att receptori muscarinici ct i receptori nicotinici.
n primul rnd, unii neuroni postganglionari, simpatici i parasimpatici, au
Dac stimulm eliberarea de Ach
dintr-un neuron preganglionar sau
aplicm Ach unui ganglion vegetativ,
muli neuroni postganglionari exercit
rspuns nicotinic i muscarinic n
egal msur. Astfel, receptorii
nicotinici N2 sunt canale ionice ligand
dependente iar neurotransmisia
produce un PPSE monofazic. Din
contr, receptorii muscarinici sunt
legai de proteinele G i au o
neurotransmisie mai lent care poate
fi inhibitorie sau excitatorie. Astfel, n
funcie de ganglion, rezultatul este un
rspuns postsinaptic multifazic care
poate fi o combinaie ntre un PPSE
rapid prin receptorul nicotinic, un
PPSE lent sau un PPSI lent printr-un
receptor muscarinic.
Un efect al neurotransmisiei
muscarinice n ganglionul vegetativ
este inhibiia unui curent specific de
K+ , numit curent M. Acesta este
larg rspndit n organele interne,
ganglionii vegetativi i SNC. n stare
de repaus, curentul M activ susine o
stare de hiperpolarizare uoar (un
singur potenial pe grafic). La o
i ali neurotransmitori, nafara celor clasici, pot fi eliberai la
orice nivel al SNV.
n 1930, Sir Henry Dale, a propus teoria c nervii simpatici elibereaz un
neurotransmitor asemntor epinefrinei(norepinefrina) iar nervii
parasimpatici elibereaz Ach. Mai recent s-a demonstrat c neurotransmisia
n SNV implic i alte ci nafara celor colinergice i adrenergice. Mai multe
sinapse pot utiliza mai mult dect un singur neurotransmitor (co-
transmisie).
n terminaiile sinaptice au fost identificai mai muli transmitori (co-
localizare). Astfel, Ach i noepinefrina joac un rol important dar nu
exclusiv n controlul vegetativ.
Transmitorii nonclasici pot determina poteniale sinaptice lente sau pot
modula rspunsul la alte excitaii(cum este cazul curentului M), fr a avea
efecte directe semnificative.

Doi dintre cei mai neobinuii neurotransmitori nonclasici,

adenozin trifosfatul i oxidul nitric, au fost primii identificai n SNV.
ATP este co-localizat cu norepinefrina n neuronii simpatici vasoconstrictori
postganglionari. Se gsesc n veziculele sinaptice, sunt eliberai prin
stimulare electric i induc vasoconstricie cnd sunt aplicai direct pe
muchiul neted vascular. Efectul ATP-ului rezult din activarea receptorilor
purinici P2 de pe muchiul neted, care include canale ionice ligand
dependente i canale legate de proteina G. ATP-ul crete permeabilitatea
canalelor de Ca2+ i mrete concentraia acestuia intracelular ceea ce
produce o faz rapid de contracie muscular. Norepinefrina se leag de
Aciunea NO n SNV. Stimularea neuronului parasimpatic postganglionar poate
determina mai multe faze de relaxare ale celulei musculare netede, corespunztoare
eliberrii de grupuri diferite de neurotransmitori. Prima faz este mediat de NO i
Ach. Neuronul elibereaz NO care difuzeaz ctre celula muscular neted. n plus, Ach
se leag de receptorii muscarinici M3 de pe celulele endoteliale unde crete producia
de NO care difuzeaz ctre celula muscular neted. Ambele surse de NO activeaz
guanilciclaza i cresc concentraia de GMPc n celula muscular neted, producnd
prima faz de relaxare. n faza a doua, neuropeptidul VIP se leag de receptori de pe
celula muscular neted i produce o relaxare ntrziat, prin creterea AMPc sau
scderea concentraiei de Ca2+ .
Anatomia inervaiei
simpatice a pleoapei,
pupilei i glandelor
sudoripare faciale.
Afectarea acestei ci
produce sdr. HORNER.