11/5/23

Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra

inervației eferente sistemul nervos simpatic
(adrenergic): simpatomimetice (adrenomimetice).
Caracteristica generală şi metode de analiză.
Corelarea dintre structura chimică şi acţiunea
biologică.

Catedra de chimie farmaceutică şi toxicologică

2023

Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra

inervației eferente – sistemul nervos simpatic
(adrenergic): simpatomimetice (adrenomimetice).
1. α - Adrenomimetice:
ü α1 - adrenomimetice:
Clorhidrat de fenilefrină
ü α2- adrenomimetice periferice:
Clorhidrat de nafazolină
Clorhidrat de oximetazolină
ü α2- adrenomimetice centrale:
Clorhidrat de xilometazolină
Metildopa
2. Beta-adrenomimetice:
ü β1 - adrenomimetice:
Clorhidrat de clonidina
Clorhidrat de dobutamină

Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra

inervației eferente – sistemul nervos simpatic
(adrenergic): simpatomimetice (adrenomimetice).
ü 2. Beta-adrenomimetice:
ü β2 - adrenomimetice:
Sulfat de salbutamol
Bromhidrat de fenoterol
ü β1- și β2- adrenomimetice:
Clorhidrat de isoprenalina
ü α- și β-adrenomimetice:
Tartrat (clorhidrat) de epinefrină (adrenalină)
Tartrat (clorhidrat) norepinefrină (noradrenalină)
ü simpatomimetice:
Clorhidrat de efedrină
ü dopaminomimetice:
Clorhidrat de dopamină

1
 11/5/23

Generalități
n Medicamente adrenergice afectează receptorii stimulați de
noradrenalină (norepinefrină) sau adrenalină (epinefrină). Unele
medicamente adrenergice acționează direct la nivelul receptorilor
adrenergici (adrenoreceptori) prin activarea lor și sunt numite
simpatomimetice. Altele blochează acțiunea neurotransmițătorilor
la nivelul receptorilor (simpatolitice), iar o altă categorie influențează
funcțiile adrenergice prin blocarea eliberării de norepinefrină din
neuronii adrenergici.
n Neurotransmițătorul principal eliberat de neuroni adrenergici este
noradrenalina (norepinefrina). Acești neuroni sunt prezenți în
sistemul nervos central (SNC) și în sistemul nervos simpatic, unde
asigură legătura între ganglioni și organele efectoare.
Medicamentele adrenergice acționează la nivelul neuronilor și
receptorilor adrenergici, localizați presinaptic pe neuroni sau
postsinaptic pe organele efectoare.

Generalități

Proprietăţile farmacologice ale substanţelor medicamentoase cu

acțiune asupra inervației eferente - sistemul nervos simpatic
(adrenergic): simpatomimetice (adrenomimetice).
Domeniul adrenergic are 2 componente:
Ø nervoasă;
Ø endocrină.
1. Componenta nervoasă cuprinde neuroni şi sinapse ce folosesc ca
neurotransmiţători următoarele catecolamine:
ü Noradrenalină sau Norepinefrină este neurotransmiţător la nivelul
sinapselor simpatice terminale şi al unor sinapse din SNC;
ü Adrenalină sau Epinefrina acţionează la nivelul unor sinapse din
SNC;
ü Dopamina este mediator pe sinapse din creier (sinapse
dopaminergice din sistemul limbic, sistemul extrapiramidal şi
hipotalamus) şi sinapse din periferie (în teritoriul vaselor splanhnice
şi renale).

Generalități
2. Componenta endocrină cuprinde
glanda medulosuprarenală, care secretă un
amestec de Adrenalină şi Noradrenalină.
Glandele suprarenale, numite și adrenale,
sunt glande cu secreție internă (aparțin
sistemului endocrin), situate la mamifere la
polul superior al celor doi rinichi, „ca o
căciulă”. Ca activitate, suprarenalele sunt
importante prin secretarea hormonilor
corticosteroizi și catecolaminelor
(adrenalină și noradrenalină), fiind
responsabile de reglarea stărilor de stres, a
rezistenței la infecții și substanțe
antigenice, a metabolismului și a sexualității
(echilibrul dintre hormonii androgeni,
masculini și estrogeni, feminini determină
sexul animalului, ca aspect și ca activitate
sexuală).

2
 11/5/23

Generalități
ü Catecolaminele se sintetizează
pornind de la aminoacidul tirozină
(vezi figura).
ü În citoplasma neuronilor
adrenergici tirozina este hidroxilată
sub acţiunea enzimei Tirozin-
hidroxilaza în dopa, iar aceasta
este decarboxilată în dopamină.
ü În veziculele granulare din
terminaţiile axonilor, prin β-
hidroxilare dopamina este
transformată în noradrenalină,
apoi prin N–metilarea
noradrenalinei se formează
adrenalina:

Sinteza catecolaminelor

Generalități
ü Noradrenalina este depozitată sub formă inactivă în SINAPSA
vezicule granulare la nivelul terminaţiilor Parte presinaptică
adrenergice.
ü Veziculele din celulele din medulosuprarenală care
conţin adrenalină sau noradrenalină au dimensiuni
mai mari. La nivelul terminaţiilor simpatice există şi
neurotransmiţători liberi într-o formă protejată de
inactivarea enzimatică. Impulsul nervos sau
stimularea simpatică determină distrugerea
granulelor de depozit şi eliberarea în fanta sinaptică
de noradrenalină.
ü Se produc succesiv: depolarizarea membranei
presinaptice cu influx de ioni de calciu, exocitoza Parte postsinaptică
veziculelor şi eliberarea mediatorului.
ü Noradrenalina eliberată se fixează pe receptorii 2- vezicule de
adrenergici de pe suprafaţa membranei stocare a
postsinaptice. mediatorului
3-autoreceptor
ü Sunt declanşate reacţii chimice în lanţ care 4-fanta sinaptică
determină efectele corespunzătoare asupra 5-receptor
structurilor postsinaptice.

Generalități Norepinefrina este sintetizată

din dopamină, reacția fiind catalizată de
către dopamin hidroxilază. Noradrenalina
este în același timp considerată un
precursor metabolic al adrenalinei
(NOR fiind un acronim pentru Nitrogen
Ohne Radikal, adică azot fără radical,
adrenalina fiind o moleculă de
Norepinefrina noradrenalină N-metilată). Noradrenalina
este secretată de către glandele
suprarenale, precum și de nervii
adrenergici.

Ø Recaptarea noradrenalinei
se face prin transport activ cu ajutorul a 2 sisteme transportoare:
ü Primul sistem: noradrenalina trece din lichidul extracelular în
citoplasma neuronilor adrenergici;
ü Al doilea sistem: este o ATP-ază proton dependentă, noradrenalina
trece din citoplasmă în veziculele de depozit.

3
 11/5/23

Generalități
Ø Biotransformarea catecolaminelor
este realizată de 2 sisteme enzimatice principale:
ü Catecol-O-metil-transferază (COMT), care se găseşte în citoplasmă.
COMT transformă noradrenalina sau adrenalina din lichidul
extracelular şi noradrenalina sau adrenalina din sânge, în
normetanefrină (în cazul noradrenalinei) şi metanefrină (în cazul
adrenalinei). În continuare, aceşti 2 produşi intermediari, sub
acţiunea monoaminooxidazei (MAO) sunt transformaţi în acidul
vanililmandelic (acid 3-metoxi, 4-hidroxi mandelic), ce va fi eliminat
prin urină.
ü Monoaminooxidaza (MAO), care se găseşte la nivelul mitocondriilor
din butonii presinaptici. MAO dezaminează oxidativ noradrenalina,
rezultând acidul dihirdroximandelic. Acidul dihirdroximandelic este
transformat sub acţiunea COMT în acid vanilmandelic, ce se va
elimina prin urină.
ü În intestin, catecolaminele administrate pe cale orală, sunt inactivate
în mare parte prin reacţii catalizate de sulfataze ale florei intestinale.

10

Generalități
Receptorii adrenergici se împart în 2 clase mari:

Ø Receptori de tip α - se împart în 2 subclase:

ü Receptori α 1
ü Receptori α 2

Ø Receptori de tip β – se împart în 3 subclase:

ü Receptori β1
ü Receptori β2
ü Receptori β3

11

Generalități

Receptorii de tip α adrenergici

ü Receptorii α 1 – sunt receptori cuplaţi cu proteina G ce activează
fosfolipaza C. Cuplarea mediatorilor cu receptorii α 1 mai pot activa:
fosfolipaza A 2 – hidrolizează acidul arahidonic şi iniţiază producerea
de prostaglandine şi leucotriene; fosfolipaza D – se formează acid
fosfatidic.
ü Activarea receptorilor α 1 provoacă efecte α1 adrenergice:
§ vasoconstricţie cutanată, pe mucoase, renală şi splanhnică.
§ contracţia capsulei splenice;
§ contracţia musculaturii tractului genito-urinar;
§ midriază prin contracţia muşchiului radiar al irisului;
§ relaxarea musculaturii tubului digestiv;
§ hiperglicemie prin glicogenoliză şi gluconeogeneză.

12

4
 11/5/23

Generalități
ü Receptorii α2 – sunt cuplaţi cu proteine Gi ce inhibă adenilatciclaza
şi duce la scăderea concentraţiei de AMPc.
ü Receptorii α 2 sunt de 3 feluri: presinaptici, postsinaptici,
extrasinaptici (nesinaptici).
Ø Efectele activării receptorilor α 2 presinaptici - inhibă eliberarea de
noradrenalină.
Ø Efectele activării receptorilor α 2 postsinaptici:
§ relaxează musculatura netedă a tractului gastrointestinal;
§ stimularea secreţiei salivare;
§ inhibarea secreţiei de insulină;
§ inhibarea secreţiei de renină;scăderea intensităţii procesului de
lipoliză la nivelul adipocitelor.
ü Receptorii α 2 extrasinaptici – se găsesc la nivelul plachetelor
sanguine, iar stimularea lor produce agregare plachetară.

13

Generalități
Receptorii de tip β adrenergici
ü Receptorii β adrenergici – sunt cuplaţi cu proteinele G, iar activarea lor
provoacă stimularea adenilatciclazei → se formează o cantitate crescută
de AMPc care activează proteinkinaze adenilat dependente.

Structură 3D animată a unui receptor cuplat cu o proteină G (Receptorul κ-Opioid alături de ligandul JDTic)

ü Efectele stimulării receptorilor β1:

§ stimulează activitatea cardiacă, cu creşterea contracţiei miocardice şi
tahicardie;
§ stimularea SN, anxietate;
§ lipoliză şi creşterea concentraţiei acizilor graşi liberi în sânge.

14

Generalități
ü Efectele stimulării receptorilor β2:
§ relaxează musculatura netedă bronşică cu bronhodilataţie;
§ relaxează musculatura netedă a tractului genito-urinar;
§ creşte secreţia de renină, insulină şi glucagon;
§ relaxează musculatura netedă vasculară (din muşchii striaţi);
§ provoacă tremor al extremităţilor;
§ stimulează gluconeogeneza hepatică, glicogenoliza hepatică şi
musculară cu creşterea glicemiei.

ü Efectele stimulării receptorilor β3 - sunt mai puţin cunoscute;

provoacă lipoliză cu eliberare de acizi graşi din ţesutul adipos.

15

5
 11/5/23

Generalități
ü Relaţii structură-activitate pentru preparatele domeniului
adrenergic
§ Prezenţa structurii feniletilamine condiţionează efectul simpatomimetic
direct.
§ Prezenţa grupei aminice alifatice libere condiţionează efectele
terapeutice α 1, α 2, β1 adrenergice (Noradrenalină).
§ Substituţia grupei amine alifatice duce la apariţia efectelor terapeutice
α 1, α 2, β1, β2 adrenergice (Adrenalină).
§ Substituţia grupei amine alifatice cu structuri alchilice superioare:
izopropil, izobutil duce la micşorarea efectelor á şi mărirea efectelor β,
în special β2 (Salbutamol), iar substituţia cu radicalul fenil contribuie la
mărirea efectelor β2 de circa 200 ori.

16

Generalități
ü Relaţii structură-activitate pentru preparatele domeniului adrenergic
§ Prezenţa grupelor hidroxile fenolice în poziţiile 3 şi 4 în inelului benzenic
condiţionează efectele terapeutice α, iar în poziţiile 3 şi 5 – efectele
terapeutice β.
§ Prezenţa grupelor hidroxile fenolice contribuie la scăderea lipofilităţii
substanţei medicamentoase şi respectiv la mărirea hidrofilităţii. Se măreşte
solubilitatea acestor substanţe în apă, ceea ce a dus la apariţia formelor
farmaceutice lichide.
§ Substituţia la atomul de carbon din poziţia α contribuie la prelungirea
duratei de acţiune a substanţelor medicamentoase, datorită inhibiţiei MAO.
§ Substituţia la atomul de carbon din poziţia β cu gruparea hidroxilică
condiţionează efectul adrenomimetic, iar lipsa grupei hidroxilice în această
poziţie (Dopamina) contribuie la scăderea efectelor β, efectele α fiind
prezente, dar de o durată mai scurtă.

17

Generalități
Clasificarea farmacologică a substanţelor medicamentoase
Există substanţe medicamentoase care activează sau blochează receptorii
adrenergici, reprezentând agoniştii sau antagoniştii din domeniul
adrenergic.
Ø Simpatomimeticele (stimulante adrenergice, adrenomimetice) sunt
substanţe care provoacă efecte asemănătoare celor ale stimulării
nervilor simpatici acţionând agonist la nivelul sinapselor simpatice
terminale.
ü Marea majoritate a simpatomimeticelor au în structura lor un nucleu
feniletilaminic. La catecolanime (adrenalină, noradrenalină), la nucleul
feniletilaminic se mai adaugă 2 grupări OH- fenolice în poziţiile 3 şi 4.
Aceste grupări permit fixarea la receptorii adrenergici determinând
efectele α şi β adrenergice.
ü Lipsa unui OH- reduce efectele,
mai ales pe cele β, iar absenţa
ambilor OH- (la amfetanimă şi efedrină)
conferă proprietăţi simpatomimetice
indirecte.

18

6
 11/5/23

Generalități
Ø Simpatomimeticele directe – acţionează direct asupra receptorilor
adrenergici α şi β membranari; unele au efecte predominant α, altele au
efecte predominant β adrenergice.
Ø Simpatomimeticele indirecte – pătrund în terminaţiile simpatice şi
eliberează noradrenalina în fanta sinaptică, acţionând prin intermediul ei.
După acţiunile farmacologice, simpatomimeticele se împart în 3 grupe:
ü Simpatomimetice cu spectru larg de activitate, care au acţiuni α şi β
adrenergice;
ü Simpatomimetice folosite ca antihipotensive şi vasoconstrictoare – cu
acţiuni α-adrenergice şi β1-adrenergice;
ü Simpatomimetice folosite ca bronhodilatatoare, vasodilatatoare şi
relaxante uterine, care au acţiuni β2 adrenergice.

19

Proprietăţile chimice şi analiza calitativă

ü Substanțele medicamentoase cu acțiunea asupra sistemului nervos
adrenergic în marea sa parte sunt derivații arilalchilaminelor și
oxifenilalchilaminelor.
ü După aspectul exterior substanţele medicamentoase din rândul
arilalchilaminelor, oxifenilalchilaminelor şi derivaţii lor prezintă
pulberi albe cristaline, uneori cu nuanţe gălbuie, fără miros.
Majoritatea substanţelor sunt solubile în apă şi unii în solvenţi
organici.
ü Pentru analiza substanţelor medicamentoase, din rândul
arillalchilaminelor, oxifenilalchilaminelor şi derivaţii lor sunt utilizate
metodele fizico-chimice (spectrofotometria, polarimetria, CGL,
HPLC, CSS etc.).

20

Generalități
Proprietăţile chimice şi metodele de analiză
ü Cu toate că au structură chimică asemănătoare, ele diferă după
proprietăţi acido-bazice, oxido-reducătoare etc.
Proprietăţile acido-bazice.
ü Substanţele medicamentoase, derivaţi ai arillalchilaminelor şi
hidroxifenilalchilaminelor sunt baze azotoase cu gradul de bazicitate
diferit.
Eliminarea bazei organice din sărurile lor.
ü Sărurile, formate din baze organice slabe şi acizi tari (tartric, clorhidric),
sunt instabile şi uşor hidrolizează. Hidroliza în mediu bazic este
ireversibilă şi rezultă la formarea bazei organice insolubile în apă.
ü Baza efedrinei prezintă excepţie şi se dizolvă în apă.
ü Bazele Adrenalinei (Epinefrinei) şi Noradrenalinei (Norepinefrinei) sunt
insolubile în apă, dar în solutii alcaline formează fenolaţi solubili, uşor
oxidabili sub influenţa oxigenului din aer. De aceea pentru eliminarea
bazei organice se utilizează soluţia amoniacală. Reacţia se efectuează
în prezenţa antioxidantului şi la rece.

21

7
 11/5/23

Generalități

Reacţii de formare a compuşilor complecşi. Fiind baze azotoase,

substanţele medicamentoase din grupul studiat interacţionează cu
reactivi comuni de precipitare

Substanţă Reactivul Efectul analitic

Clorhidrat de efedrină Reactivul Sonnenschein Precipitat galben, solubil
(acid fosforomolibdenic în hidroxid de amoniu
– H 3PO 4·12MoO 3·2H 2O)

22

Generalități
ü Derivaţii α-aminoalcoolilor formează compuşi complecşi cu sărurile
cuprului (II) în mediu bazic. Astfel, pentru identificarea Clorhidratului de
efedrină este utilizată reacţia cu sulfatul de cupru în prezenţa
hidroxidului de sodiu şi eterului; stratul de eter se colorează în roşu-
violet, iar cel apos îşi menţine culoarea albastră:

CH - CH - CH3
O NH - CH3
Cu
O NH - CH3
CH - CH - CH3

ü Derivaţii α-aminoacizilor (Clorhidratul de fenilefrină) la fel formează

compuşi complecşi coloraţi cu sărurile de cupru.

ü Ca derivaţi fenolaţi Adrenalină (Epinefrină), Noradrenalină

(Norepinefrină) şi Metildopa formează compuşi coloraţi cu clorură fierică
(III). Componenţa compusului şi culoarea lui depinde de pH-ul soluţiilor.

23

Generalități
Proprietăţile oxido-reducătoare.
ü Proprietăţile reducătoare ale substanţelor din grupul
hidroxifenilalchilaminelor (Hidrotartrat de adrenalină, Hidrotartrat de
noradrenalină) se majorează brusc datorită prezenţei grupărilor hidroxile
fenolice. Uşor se oxidează cu diferiţi reactivi: iod, nitrit de sodiu. Dar,
capacitatea de a se oxida depinde de unii factori: poziţia hidroxililor
fenolici, ionizarea moleculei etc.
ü Preparate ce prezintă о-difenoli se oxidează până la produse cu structura
chinoidă (adrenocrom şi noradrenocrom). Adrenocromul se poate de
deosebit de noradrenocrom după reacţia de oxidare cu iod 0,1 M în două
soluţii tampon cu pH-ul 3,56 si pH-ul 6,5. Adrenalina formează
adrenocrom în soluţii atât cu рН-ul 3,56, cât şi pH-ul 6,5; soluţiile se
coloreaşă în roşu-închis:
OH H
N O
HO I2
CH3

HO pH 3,56 ; 6,5 O OH
H3C N

Adrenalina (Epinefrina) adrenocrom

24

8
 11/5/23

Generalități
ü Coloraţia se menţine (la рН-ul 3,56) şi după adăugarea tiosulfatului de
sodiu 0,1 M. Noradrenalina formează noradrenocromul (coloraţie rosu-
violetă) doar în soluţii cu рН-ul 6,5:
OH O

HO NH2 I2
O OH
HO pH 6,5 N
H
Noradrenalina (Norepinefrina) noradrenocrom

ü Adrenalina și noradrenalina reduc argintul din soluţia amoniacală, dau

reacţie pozitivă cu reactivul Fehling.
ü La încălzirea adrenalinei сu iodură de potasiu-soluţie 1% şi acid
ortofosforic-soluţie până la 60 °С apare o coloraţie stabilă roşu-mov.
Reacţia confirmă prezenţa în moleculă fenolului biatomic.

25

Generalități

ü La oxidarea Efedrinei (hexacianoferat (III) de potasiu, permanganat de

potasiu, ninhidrina) se formează benzaldehida cu miros de migdale
amare:

K3[Fe(CN)6] O
CH - CH - CH3 + H3C - CH2 - NH - CH3
C
H
OH NH - CH3

Efedrina benzaldehida

26

Generalități
ü Descompunerea hidraminică. Substanţele din grupul arilalchilaminelor
se supun hidrolizei în mediu bazic sau acid cu eliminarea aminei
respective. Derivaţii α-aminoalcoolilor (ex., Efedrina) se supun diferitor
tipuri de descompunere hidraminică în funcţie de condiţiile efectuării
reacţiei:
O [O]
C CH - CH - CH3
H t0
OH NH - CH3
+ O NaOH
CH3 - C HCl
H
0
+ t t
0
CH3NH2 H3PO4
C - CH2 - CH3
0
t
O
+ C - CH2 - CH3
+
[CH3NH3] CH2 - C - CH3 O +
+ O CH3NH2
+
[CH3NH3]

27

9
 11/5/23

Generalități
ü La încălzirea Efedrinei cu ninhidrină-soluţie în mediu bazic apare o
coloraţie mov-închisă.
ü Reacţia poate fi efectuată în prezenţa 2,4-dinitroclorbenzenului
(coloraţie galbenă):
+
O2N Cl + H2N - CH3 O N NH - R + HCl
-
O
NO2
Reacţii pentru α-aminoacizi. Către α-aminoacizi se referă Metildopa,
care dă reacţia biuretică şi interacţionează cu ninhidrină.
Reacţia de substituţie cu 4-nitrobenzoilclorură este reacţia de grupă pentru
derivaţii α-aminoacizilor. La interacţiunea metildopei cu 4-
nitrobenzoilclorură apare o coloraţie oranj:
R R O
O
CH2 - C - C HO CH2 - C - C
HO OH
OH Cl - C NO2
+
NH2 HCl
HO HO HN C NO2
O
O

Coloraţia şi nuanţa produsului reacției depind de condiţiile efectuării

acesteia (încălzire, adăugarea carbonatului de sodiu etc.).

28

Generalități
ü Determinarea acizilor care formează săruri cu baze organice sau
esteri. Pentru identificarea ionului tartrat în sărurile Adrenalinei şi
Noradrenalinei se utilizează reacţia, bazată pe dehidratare şi oxidare
ulterioară la încălzire cu acid sulfuric concentrat în prezenţa rezorcinei. La
încălzirea ionului tartrat cu acid sulfuric se obţine glioxalul şi acidul formic:

HO COOH HO O
H2SO4 O
+ 2 HC
t OH
HOOC OH O OH

Apoi acidul formic se condensează cu trei molecule de rezorcină; rezultă

obținerea compusului aurinic cu strustura chinoidă:
OH O

H2SO4
OH O H2SO4 OH OH OH OH
3 + HC -2H
OH - 2 H2O
OH
HO HO OH NaO HO ONa

compus aurinic

29

Generalități
Metode de dozare
ü Determinarea cantitativă a derivaţilor arilalchilaminelor şi
hidroxifenilalchilaminelor se efectuează prin diferite metode: fizico-chimice -
spectrofotomertia în UV, FEC, CSS, HPLC etc. sau titrimetrice (titrarea acido-
bazică în mediu apos şi anhidru, nitritometria, argentometria etc.).
ü Titrarea acido-bazică în mediu anhidru.

Prin această metodă se dozează majoritatea substanţelor din grupul

arilalchilaminelor şi hidroxifenilalchilaminelor. Aşa, dozarea Clorhidratului de
efedrină se efectuează în mediu acidului formic la adăugarea anhidridei acetice:

HCOOH
CH - CH - CH3 . Cl - + (CH3CO)2O + HClO4 CH - CH - CH3 . ClO4- + CH3COCl + CH3COOH
+
+
OH NH - CH3 OH NH - CH3
H H

Dozarea Metildopei, Adrenalinei şi Noradrenalinei se efectuează în mediu solvenţilor

protogeni, folosind ca solvent acid acetic glacial, indicator-cristal violet, se titrează cu
soluţie standard de acid percloric. Dacă preparatul este în formă de clorhidrat, titrarea
se petrece în prezenţa acetatului de mercur. Punctul de echivelenţă se determină
vizual sau potenţiometric.

30

10
 11/5/23

Α – ADRENOMIMETICE
α1 – adrenomimetice:

CLORHIDRAT DE
FENILEFRINĂ
Denumire chimică.
Clorhidrat de (1R)-1-(3-hidroxifenil)-
Etilefrini hydrochloridum
2-(metilamino)etanol
Phenylephrine hydrochloride

H OH Descriere.
H Pulbere cristalină albă sau aproape
HO N
CH3 . HCl albă, sau cristale albe sau aproape
albe

C9H14ClNO2 Solubilitate.
Mr 203.7 Ușor solubil în apă și în etanol
(96%).

31

Identificare.
Ph. Eur.
ü Rotația optică specifică.
ü Punct de topire : 171 °С până la 176 °С.
ü Spectrofotometrie de absorbție în infraroșu (2.2.24).
ü Reacția pozitivă la cloruri.

Teste.
Se prevede determinarea:
ü aspectul soluției;
ü pH-ul;
ü substanțe înrudite (HPLC);
ü pierdere prin uscare;
ü reziduu prin calcinare

32

Dozarea
Ph. Eur. 10.0
ü Metoda acido-bazică în mediu hidro-organic. Masa probei se dizolvă
într-un amestec de acid clorhidric 0,1 M și etanol (96 %).
Titrantul sol. etanolică hidroxid de sodiu 0,1 M.
Punctul de echivalență se determină potentiometric

Metode neoficinale
ü Argentometria după HCl;
ü Metoda acido-bazică în mediu apos după HCl

Conservare.
În recipiente bine închise, ferit de lumină.

33

11
 11/5/23

Acțiune farmacologică.
ü Anticolinergic, folosit ca antispastic.
ü Fenilefrina este un vasoconstrictor puternic, care acționează aproape
exclusiv prin stimularea receptorilor alfa-1-adrenergici. Această
vasoconstricție arterială este, de asemenea, însoțită de
vasoconstricție venoasă. Aceasta provoacă o creștere a tensiunii arteriale
și bradicardie reflexă.
ü Vasoconstricția arterială puternică determină o creștere a rezistenței
vasculare sistemice (creștere a postsarcinii). Rezultatul global este o
scădere a debitului cardiac.
ü Aceasta este mai puțin pronunțat la pacienții sănătoși, dar se poate
agrava în caz de insuficiență cardiacă preexistentă. Deoarece efectele
fenilefrinei sunt legate de proprietățile sale farmacologice, acestea pot fi
controlate cu antidoturi.
Forme farmaceutice.
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.

34

α2- adrenomimetice periferice

CLORHIDRAT DE Denumire chimică

NAPHAZOLINĂ
Naphazolini hydrochloridum
Naphazoline hydrochloride
Clorhidrat de 2-(naftalen-1-ilmetil)-
4,5-dihidro-1H-imidazolă
Descriere.
Pulbere cristalină albă sau
aproape albă.

N . HCl
Solubilitate.
N Ușor solubil în apă, solubil în
H
etanol (96%).
P. top. - 259 °C cu descompunere.
C14H15ClN2

Mr 246.7

35

Identificare
Ph.Eur.
ü Spectrofotometrie de absorbție în infraroșu. Comparație: clorhidrat
de nafazolină CRS.
ü Spectrofotometrie de absorbție în UV. Spectru Sol. de substanță
activă in acid clorhidric 0,01 M are 4 maxime de absorbție, la 270
nm, 280 nm, 287 nm și 291 nm.
ü Reacția pozitivă la cloruri.

Teste.
Se prevede determinarea:
ü aspectul soluției;

ü pH-ul; putere rotatorie specifică;

ü substanțe înrudite (HPLC);
ü pierdere prin uscare;
ü reziduu prin calcinare.

36

12
 11/5/23

Dozare
Ph.Eur.
ü Metoda acido-bazică în mediu hidro-organic. Masa probei se dizolvă
într-un amestec de acid clorhidric 0,01 M şi etanol (96%). Titrantul
sol. etanolică hidroxid de sodiu 0,1 M. Punctul de echivalență se
determină potentiometric.

Metode neoficinale:
ü Argentometria după HCl;
ü Metoda acido-bazică în mediu apos după HCl

Conservare.
ü În recipiente bine închise, ferit de lumină.

37

Acțiune farmacologică.
Decongestionant al mucoasei nazale prin efedrină (simpatomimetic cu
activitate pe receptorii alfa şi beta adrenergici) şi nafazolină
(simpatomimetic vasoconstrictor cu activitate pe receptorii alfa adrenergici,
cu acţiune vasoconstrictoare reducând rapid şi pe o perioadă îndelungată
congestia şi edemul mucoaselor), antiinflamator prin hidrocortizon.
Indicaţii terapeutice
Rinite acute şi subacute, rinite alergice, edem postoperator al mucoasei
nazale.
Acest medicament este indicat la adulţi, adolescenți şi copii cu vârsta peste
3 ani.
Forme farmaceutice.
picături nazale

38

CLORHIDRAT DE Denumire chimică.

OXIMETAZOLINĂ
Clorhidrat de 3-[(4,5-dihidro-1H-
Oxymetazolini hydrochloridum imidazol-2-il)metil]-6-(1,1-
Oxymetazoline hydrochloride dimetiletil)-2,4-dimetilfenol.

CH3 OH
H3C CH3 Descriere.
N Pulbere cristalină albă sau
H3C
. HCl aproape albă.
N
H
CH3
Solubilitate.
Ușor solubil în apă și în etanol
C16H25ClN2O (96%).
Mr 296.8

39

13
 11/5/23

Identificare. Ph.Eur.
ü Spectrofotometrie de absorbție în infraroșu. Comparație cu clorhidrat de
oximetazolină Standart.
ü Cromatografia în strat subțire în comparație cu soluție de referință.
Placă: TLC silicagel G placa R. Faza mobilă: dietilamină R, ciclohexan R,
anhidru etanol R (6:15:79 V/V/V). Detectare: pulverizați cu o soluție
proaspăt preparată de 5,0 g/L de fericianură de potasiu R în soluție de
clorură ferică R2; examina la lumina zilei. Rezultate: spotul principal din
cromatograma obţinută cu soluția de testare este similară ca poziție,
culoare și dimensiune la spotul principal din cromatograma obţinută cu
solutia de referinta
ü Reacția pozitivă la cloruri.
Teste.
Se prevede determinarea:
ü aspectul soluției;
ü pH-ul;
ü substanțe înrudite (HPLC);
ü pierdere prin uscare; reziduu prin calcinare.

40

Dozare
ü Metoda acido-bazică în medui anhidru de solvenți protogeni:
anhidridă acetică și acid acetic anhidru. Se titrează cu 0,1 M acid
percloric, determinat potențiometric punctul de echivalență.

Conservare.
ü În recipiente bine închise, ferit de lumină.

41

Acțiune farmacologică.
ü Oximetazolina este o amină simpatomimetică cu acțiune directă.
Aceasta acționează asupra receptorilor alfa-adrenergici din vasele
de la nivelul mucoasei nazale, producând vasoconstricție și
descongestionare.
ü Debutul acțiunii apare în câteva minute și durează până la12 ore.
Având utilizare locală la nivelul mucoasei nazale, nu există nicio
absorbție relevantă din punct de vedere clinic a clorhidratului de
oximetazolină.
Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al congestiei nazale.

Forme farmaceutice.
ü Spray nazal

42

14
 11/5/23

α2- adrenomimetice centrale

CLORHIDRAT DE
XILOMETAZOLINĂ Denumire chimică.
Clorhidrat de 2-[4-(1,1-dimetiletil)-
Xylometazolini hydrochloridum 2,6-dimetilbenzil]-4,5-dihidro-1H-
Xylometazoline hydrochloride imidazole
H3C CH3 Descriere.
CH3 Pulbere cristalină albă sau aproape
H3C N . HCl albă.
N
CH3
H Solubilitate.
Ușor solubil în apă, în etanol (96%)
și în metanol.
C16H25ClN2O

Mr 280,8

43

Identificare. Ph.Eur. 10 ed
ü Spectrofotometrie de absorbție în infraroșu în comparație standard de
clorhidrat de oximetazolină;
ü Cromatografie în strat subțire;
ü Reacție pozitivă lacloruri.

Teste.
ü Se prevede determinarea: aspectul soluției; pH-ul; substanțe înrudite
(HPLC); pierdere prin uscare; reziduu prin calcinare.

Dozare
ü Metoda acido-bazică în medui anhidru de solvenți protogeni: anhidridă
acetică și acid acetic anhidru . Se titrează cu 0,1 M acid percloric,
determinând potențiometric punctul de echivalență.

Conservare.
ü În recipiente bine închise, ferit de lumină.

44

Acțiune farmacologică.
ü Xilometazolina este un medicament simpatomimetic alfa-adrenergic,
derivat de imidazolină. Acțiunea vasoconstrictoare a acesteia produce
decongestionarea mucoasei.
ü Debutul acțiunii este, de obicei, în decurs de 5-10 minute, facilitând
respirația nazală prin descongestionarea mucoaselor și îmbunătățirea
drenajului secrețiilor nazale.
Indicaţii terapeutice
• pentru decongestionarea mucoasei nazale în caz de răceală și episoade
de răceală însoțită de secreții nazale (rinită vasomotorie), rinite alergice;
• pentru facilitarea evacuării secreţiilor în afecţiunile sinusurilor paranazale
precum și în catarul urechii medii tubare asociate cu răceala ;

Forme farmaceutice
ü spray nazal

45

15
 11/5/23

Denumirea chimică.
METILDOPA Acid (2S)-2-amino-3-(3,4-
Methyldopum dihidroxifenil)-2-metilpropanoic
sesquihidrate (L-metildopa
sesquihidrate).
CO2H
. 1,5 H O
2
Descriere.
H3C NH2
HO Pulbere cristalină albă sau alb-
OH gălbuie, sau cristale incolore sau
aproape incolore.

C10H13NO4, 1,5H2O
Mr. 238,2

Solubilitate. Greu solubilă în

apă, foarte greu solubilă în etanol
(96% ). Ușor solubilă în acizi
minerali.

46

Identificare
ü Reacția cu ninhidrină
ü Reacția cu CuSO 4
ü Reacția de oxidare

Dozare
ü Metoda acido-bazică în mediu anhidru
ü Titrare bromatometrică
ü Determinare fotocolorimetrică

Conservare.
ü În recipiente bine închise, ferit de lumină.

47

Acțiune farmacologică.
ü Metildopa (Dopegyt) este un hipotensiv cu acţiune centrală. Mecanismul de
acţiune nu este pe deplin cunoscut. Ajuns în sistemul nervos central,
medicamentul exercită o acţiune hipotensivă prin metaboliţii săi activi
(alpha-metil-epinefrină, alpha-metil-norepinefrină) cu ajutorul următoarelor
mecanisme:
- prin stimulare centrală, acţiunea inhibitorie a receptorilor alpha-2, reduce
tonusul simpatic,
- prin substituţia dopaminei endogene la nivelul terminaţiilor nervoase
dopaminergice-ca fals
neurotransmiţător,
- prin reducerea activităţii reninei plasmatice şi a rezistenţei periferice
vasculare,
- prin inhibarea enzimei dopa-decarboxilază, scade sinteza de
noradrenalină, dopamină, serotonină şi concentraţia tisulară a adrenalinei
sau a noradrenalinei.

48

16
 11/5/23

Acțiune farmacologică.
ü Metildopa nu influenţează direct funcţia cardiacă, nu reduce efortul
cardiac, nu produce prin reflex tahicardie, nu influenţează rata filtrării
glomerulare, fluxul sanguin renal, filtrarea renală. În unele cazuri a
fost semnalată scăderea frecvenţei cardiace. Reduce valorile
tensiunii arteriale atât în clino-cât şi ortostatism.

Forme farmaceutice.
ü Comprmate

49

Beta-adrenomimetice
β1 – adrenomimetice

CLORHIDRAT DE
CLONIDINĂ Denumire chimică.
Clonidini hydrochloridum Clorhidrat de 2,6-dicloro-N-
Clonidine hydrochloride (imidazolidin-2-ilidene)anilină

Cl H
N
. HCl Descriere.
N
Pulbere cristalină albă sau aproape albă.
N
H
Cl
Solubilitate.
C9H10Cl3N3 Solubil în apă și în etanol anhidru.
Mr 266.6

50

Identificare . Ph. Eur.

ü Spectrofotometrie de absorbție în ultraviolete și vizibile Interval
spectral: 245-350 nm. Maxime de absorbție: la 272 nm și 279 nm.
Absorbanța specifică la maximele de absorbție: –la 272 nm:
aproximativ 18; –la 279 nm: aproximativ 16.
ü Spectrofotometrie de absorbție în infraroșu în comparație cu standardul
de clonidină clorhidrat.
ü Cromatografie în strat subțire în comparație cu standardul de clonidină
clorhidrat.
ü Reacția pozitivă la cloruri.
Dozare. Metoda acido-bazică în mediu hidro-organic. Se dizolvă în
etanol (96%). Se titrează cu hidroxid de sodiu etanolic 0,1 M
determinând punctul de echivalență potențiometric.
Teste.
ü Se prevede determinarea: aspectul soluției; pH-ul; substanțe înrudite
(HPLC); pierdere prin uscare; reziduu prin calcinare.
Conservare.
ü În recipiente bine închise, ferit de lumină.

51

17
 11/5/23

Acțiune farmacologică

Clonidina este un derivat imidazolic. Mecanismul de acţiune nu este bine

cunoscut. Substanţa se comportă ca un agonist alfa2-adrenergic.
Scăderea tensiunii arteriale este datorată, probabil, în
principal unei acţiuni centrale, exercitată la nivelul nucleului reticulat lateral
din bulb, cu diminuarea consecutivă a tonusului simpatic periferic şi
favorizarea reflexelor vagale cardio-inhibitorii. În afara receptorilor alfa2-
adrenergici, a fost descrisă şi acţiunea asupra unor receptori specifici
pentru structura imidazolică a clonidinei – receptorii I1- situaţi în nucleul
reticulat lateral din bulb. Efectul sedativ este datorat acţiunii asupra unor
receptori alfa2-adrenergici aparţinând neuronilor din locus coeruleus,
formaţiune centrală importantă pentru modularea reacţiilor psiho-
vegetative. Ca urmare a diminuării funcţiei simpaticului periferic,
concentraţia plasmatică a noradrenalinei scade marcat (cu peste 80%).

52

Acțiune farmacologică
S-a observat că clonidina acționează atât la nivel central cât și periferic. În
tratamentul pe termen lung, clonidina reduce responsivitatea vaselor
periferice la vasoconstricție și vasodilatație și stimularea simpatică
nervoasă. După o perioadă de tratament, totuși, scăderea presiunii se
asociază cu scăderea la nivel central al rezervelor simpatice și creșterea
tonusului vagal.
Clonidina este indicată în tratamentul tuturor gradelor de hipertensiune
arterialăes enţială şi secundară.

Forme farmaceutice.
comprimate

53

CLORHIDRAT DE Denumire chimică

DOBUTAMINĂ 4-[2-[[(2RS)-4-(4-Hydroxyphenyl)-
Dobutamini hydrochloridum butan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,2-
Dobutamine hydrochloride diol hydrochloride.

OH
H . HCl
Descriere.
HO N
Pulbere cristalină albă sau aproape
H CH3 albă. Puțin solubil în apă, solubil în
HO
si enantiomer methanol, puțin

C18H24ClNO3 Solubilitate.
Mr 337.8
solubil în etanol (96%).

54

18
 11/5/23

Identificare
ü Spectrofotometrie de absorbție în infraroșu.
ü Dă reacția la cloruri.
Teste.
ü Se prevede determinarea: aspectul soluției; pH-ul; putere rotatorie
specifică; substanțe înrudite (HPLC); pierdere prin uscare; reziduu
prin calcinare.
Dozare
ü Metoda acido-bazică în medui anhidru. Substanța se dizolvă în acid
formic anhidru. Se adaugă anhidridă acetică. Se titrează cu acid
percloric 0,1 M, determinând potențiometric punctul de echivalență.

Conservare.
ü În recipiente bine închise, ferit de lumină.

55

Acțiune farmacologică.
Dobutamina este un agonist selectiv beta-adrenergic, având un
mecanism de acţiune complex.

Se crede că efectele beta-adrenergice sunt rezultatul stimulării

activităţii adenilateciclazei. La doze terapeutice, dobutamina prezintă şi
efecte agoniste uşoare asupra receptorilor beta-2 şi alfa-1 adrenergici,
care sunt relativ echilibrate şi care determină un efect net direct minim
asupra sistemului vascular. Dobutamina nu determină eliberare de
norepinefrină endogenă. Principalul efect al dozelor
terapeutice de dobutamină este stimularea cardiacă.

În timp ce efectul inotrop pozitiv al medicamentului asupra miocardului

pare a fi mediat în principal pe calea stimulării beta-1-adrenergice,
datele obţinute din experimente sugerează faptul că stimularea alfa-1-
adrenergică poate fi, de asemenea, implicată şi că activitatea alfa-1-
adrenergică rezultă, în principal, din stereoizomerul-(-) al
medicamentului.

56

Acțiune farmacologică.

Efectele beta-1-adrenergice ale dobutaminei exercită un efect inotrop

pozitiv asupra miocardului şi determină o creştere a fracţiei de ejecţie
cardiace prin creşterea contractilităţii miocardului şi a volumului bătaie.
Presiunea de umplere ridicată a ventriculului stâng scade la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă. La doze terapeutice, dobutamina
determină o scădere a rezistenţei periferice; cu toate acestea,
presiunea sanguină sistolică şi presiunea pulsului pot rămâne
nemodificate sau pot fi crescute din cauza fracţiei de ejecţie cardiace
crescute. La doze uzuale, de regulă frecvenţa cardiacă nu este
modificată substanţial.
Fluxul sanguin coronarian şi consumul miocardic de oxigen sunt, de
regulă, crescute din cauza contractilităţii miocardice crescute.

57

19
 11/5/23

Acțiune farmacologică.
Dobutamina facilitează conducerea atrioventriculară şi scurtează sau
determină modificări neimportante în conducerea intraventriculară.
Tendinţa dobutaminei de a induce aritmii cardiace poate fi uşor mai
mică decât cea a dopaminei şi este considerabil mai redusă decât cea
a isoproterenolului sau a altor catecolamine. Rezistenţa vasculară
pulmonară poate să scadă dacă este crescută iniţial şi valoarea medie
a presiunii arterei pulmonare poate să scadă sau să rămână
nemodificată.
Se pare că dobutamina nu influenţează receptorii dopaminergici şi nu
determină vasodilataţie renală sau mezenterică; cu toate acestea,
fluxul urinar poate creşte ca urmare a creşterii fracţiei de ejecţie
cardiace.

Forme farmaceutice.
concentrat pentru soluţie perfuzabilă

58

β2 – adrenomimetice
Denumire chimică
SULFAT DE Sulfat de bis[(1RS)-2-
SALBUTAMOL [(1,1-dimetiletil)amino]-1-
[4-hidroxi-3-
Salbutamoli sulfas (hidroximetil)fenil]etanol].
Salbutamol sulfate
H OH
H Deescriere
N CH3
Pulbere cristalină albă sau
H3C CH3 . H2SO4 si enantiomer aproape albă. Ușor solubil
HO
în apă, practice insolubil
OH 2 sau foarte greu

Solubilitate.
C26H44N2O10S
Mr 576.7 solubil în etanol (96%) și
clorură de metilen.

Prezintă polimorfism

59

Identificare. Ph.Eur.
ü Spectrofotometrie de absorbție în ultraviolet și vizibil. Interval
spectral: 230-350 nm. Absorbție maximă: la 276 nm. Absorbanța
specifică la absorbția maximă: 55 până la 64.
ü Spectrofotometrie de absorbție în infraroșu. Comparație cu sulfat de
salbutamol standard.
ü Cromatografie în strat subțire .
ü Reacția cu FeCl3
ü Dă reacția la sulfați.

Teste.
Se prevede determinarea:
ü aspectul soluției;
ü pH-ul;
ü putere rotatorie specifică;
ü substanțe înrudite (HPLC);
ü pierdere prin uscare;
ü reziduu prin calcinare.

60

20
 11/5/23

Dozare. Ph. Eur.

ü Metoda acido-bazică în medui anhidru cu solvenţi protogeni.

Metode nefarmacopeice
ü Spectrofotometria UV-VIS;
ü Fotocolorimetria;
ü HPLC
Conservare.
În recipiente bine închise, ferit de lumină.

61

Acțiune farmacologică.

Salbutamolul este un stimulant adrenergic al receptorilor beta cu un efect

selectiv asupra receptorilor beta2 din bronhii, care produc vasodilataţie.
Efectul bronhodilatator apare în decurs de câteva minute de la inhalare şi
atinge un maxim după 30-60 minute. Acesta durează de obicei cel puţin 4
ore. La administrarea inhalatorie efectul bronhodilatator nu are legătură cu
concentraţia serică.
S-a dovedit că stimulantele beta2 adrenergice cresc, de asemenea,
clearance-ul mucociliar scăzut care apare în boala pulmonară obstructivă
şi astfel facilitează eliminarea secreţiilor vâscoase prin tuse.
Substanţa activă din Salbutamol Sandoz 100 micrograme/doză este
sulfatul de salbutamol micronizat aflat în suspensie în lichid sub presiune
fără freon (norfluran).

62

Acțiune farmacologică.
ü Indicaţii terapeutice
Tratament simptomatic al bronhoconstricţiei reversibile din astmul
bronşic şi bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) incluzând
bronşita cronică şi emfizemul.
ü Profilaxia astmului bronşic indus fizic şi alergic.

Forme farmaceutice.
Suspensie de inhalat presurizată, comprimate

63

21
 11/5/23

BROMHIDRAT DE
FENOTEROL Denumirea chimică.
Fenoteroli hydrobromidum Bromhidrat de (1RS)-1-(3,5-
Phenoterol bromhydrate dihidroxifenil)-2-[[(1RS)-2-
(4hidroxifenil)-1-
H OH metiletil]amino]etanol
H
HO N
. HBr
H CH3
OH Descriere.
OH si enantiomer Pulbere cristalină albă sau
aproape albă.

C17H22NO4Br.
Mr 384,3. Solubilitate.
Solubil în apă şi în alcool.
Sinonime: Berotec

64

Identificare:
ü După spectrele UV şi IR în comparaţie cu standardele;
ü Reacţia cu FeCl3 - fenoterol, salbutamol.
Teste.
Se prevede determinarea:
ü aspectul soluției;
ü pH-ul;
ü putere rotatorie specifică;
ü substanțe înrudite (HPLC);
ü pierdere prin uscare; reziduu prin calcinare.
Dozare:
ü Metoda acido-bazică în medui anhidru cu solvenţi protogeni;
ü Spectrofotometria UV-VIS;
ü Fotocolorimetria;
ü HPLC
Conservare.
ü În recipiente bine închise, ferit de lumină.

65

Acțiune farmacologică.
Berotec este un bronhodilatator beta2-adrenergic cu efect rapid si
foarte eficient, recomandat pentru prevenirea si tratamentul
simptomelor respiratorii datorate bronhospasmului reversibil sau numai
partial reversibil in bolile bronhopulmonare obstructive cronice. Prin
cuplarea la receptorii beta2-adrenergici, Berotec 100/200 are ca efect
terapeutic relaxarea musculaturii netede bronsice, deci bronhodilatatie.
La acestea se adauga scaderea vascozitatii mucusului, cresterea
clearance-ului mucociliar, scaderea permeabilitatii vasculare bronsice,
inhibarea eliberarii mediatorilor din mastocite si bazofile. Datorita
actiunii sale, Berotec 100/200 poate fi administrat in scop profilactic la
pacientii cu astm bronsic indus de efort. Efectul terapeutic se instaleaza
in 3 – 5 minute de la administrare, atinge nivelul maxim dupa 30 – 60
minute, se mentine la acest nivel 2 – 3 ore, dupa care descreste
treptat; durata de actiune a produsului este de 6 – 8 ore.

66

22
 11/5/23

Acțiune farmacologică.
Indicatii: Tratament simptomatic in criza de astm bronsic; tratament
profilactic in astmul indus de efort, tratament simptomatic in BPOC,
bronsita obstructiva cronica: tratamentul dispneei paroxistice si/sau
dispneei continue cu raspuns incomplet la anticolinergice, tratamentul
simptomatic in astmul bronsic intermitent,astmul bronsic persistent
usor, moderat, sever; in astmul bronsic persistent trebuie avuta in
vedere terapia antiinflamatoare (de exemplu, corticoterapia pe cale
inhalatorie) concomitent cu terapia bronhodilatatoare.

Forme farmaceutice .
aerosol presurizat dozat

67

β1- și β2-adrenomimetice
CLORHIDRAT DE
ISOPRENALINA
Isoprenalini hydrochloridum Denumirea chimică.
Clorhidrat de (1RS)-1-(3,4-
Isoprenaline hydrochloride dihidroxifenil)-2-[(1-
metiletil)amino]-
H OH ethanol.
H
HO N CH3
. HCl Descriere.
CH3 Pulbere cristalină albă sau
HO
si enantiomer aproape albă.

C11H18ClNO3 Solubilitate.
Mr 247,7 Ușor solubil în apă, puțin solubil
în etanol (96%), practic insolubil
în clorură de metilen.

68

Identificare
ü Punct de topire: 165 °С până la 170 °С , cu descompunere.
ü Spectrofotometrie de absorbție în infraroșu. Comparație: clorhidrat
de izoprenalină CRS.
ü Rotația optică (vezi Teste).
ü Reacția la cloruri.

Teste.
Se prevede determinarea:
ü pH-ul;
ü rotație optică;
ü substanțe inrudite (HPLC);
ü pierderea la uscare;
ü rezidiu prin calcinare.
Dozare
ü Metoda acido-bazică în mediu anhidră în solvenți protogeni. Titrant:
acidul percloric

69

23
 11/5/23

Depozitare
recipient etanș, ferit de lumină

Forme farmaceutice
n Sol. inIjectabilă.

70

TARTRAT DE Denumire chimică.

ADRENALINĂ (1R)-1-(3,4-Dihidroxifenil)-2-
Adrenalini tartras (metilamino)etanolhidrogen
(2R,3R)-2,3
Adrenaline tartrate
dihidroxibutanedioate
H OH
H H OH
HO N
CH3 . HO2C CO2H
Descriere.
HO H OH Pulbere cristalină albă sau albă
cu nuanţă cenuşie.

C13H19NO9 Solubilitate.
Mr 333,3 Uşor solubil în apă, puţin solubil
în alcool (96%).
Sinonime. Epinephrine tartrate

71

Identificare. Ph.Eur.

Spectrofotometrie de absorbție în infraroșu..

ü Rotația optică specifică a reziduului (adrenalină bază) este de la
53,5 până la – 50
ü Reacția pentru tartrați.

Dozare.
ü Metoda acido-bazică în mediu anhidru de acid acetic glacial. Se
titrează cu acid percloric 0,1 M până se obține o culoare verde-
albăstruie, folosind ca indicator 0,1 ml de soluție de cristal violet.
Depozitare.
ü Într-un recipient etanș, sau de preferință într-un tub etanș sub vid
sau sub un gaz inert, ferit de lumină.

72

24
 11/5/23

Acțiune farmacologică

ü Adrenalina are structura catecolaminica si proprietati

simpatomimetice datorate actionarii directe a receptorilor
adrenergici.
ü Efectele adrenalinei se manifestă în cadrul sistemului circulator, al
musculaturii netede, al sistemului nervos central şi al
metabolismului.
ü La nivelul sistemului circulator provoaca vasoconstrictie in teritoriul
cutanat, al mucoaselor si splanhnic (referitor la viscere)
si vasodilatatie a musculaturii striate, cerebrală si coronariană.
Inima ese stimulata prin actiune directa, stimularea fiind insotita de
cresterea metabolismului si a consumului de oxigen al miocardului.
Tipul de acţiune circulatoare a adrenalinei diferă în funcţie de doză:
- la doze mici de adrenalina predomina actiunea vasodilatatoare si
stimulanta cardiaca, rezultand, la nivelul presiunii arteriale, o usoara
scadere a valorilor minimei (datorita vasodilatiei) si o usoara crestere a
valorilor maximei (datorita maririi debitului cardiac), acesta fiind efectul
circulator obișnuit al dozelor terapeutice.

73

Acțiune farmacologică

- la doze mari, injectate intravenos, predomina

acțiunea vasoconstrictoare, presiunea arteriala creste brusc, ceea ce
declanseaza reflexe cardio- inhibitoare. Pot aparea aritmii grave, chiar
fibrilatii ventriculare.
La aplicarea locala, adrenalina are actiune vasoconstrictoare si
decongestivă.

ü b) Adrenalina are acţiune variabilă asupra diferiţilor muşchi netezi.

Are actiune bronhodilatatoare, relaxeaza musculatura neteda
digestiva, exceptand sfincterele, contracta musculatura splinei,
relaxeaza vezica urinara, insa contracta sfincterul vezical, contracta
sau relaxeaza uterul, in functie de specia animala si de starea
fiziologica. La om, relaxeaza miometrul (actiune beta2-adrenergica).
La nivelul ochiului contracteaza muschiul radial al irisului, provocand
midriază.
Adrenalina stimulează musculatura striata, micsorind oboseala
musculara.

74

Acțiunea farmacologică

c) La nivel nervos central, ca urmare a unor acţiuni complexe, dozele

terapeutice pot cauza excitație si anxietate.

d) În cadrul metabolismului, efectele adrenalinei sunt:

- cresterea glicemiei şi a lactacidemiei (prin activarea fosforilazei);
- mobilizeazarea acizilor grasi (prin activarea lipazei hormono-
sensibile);
- cresterea metabolIsmul oxidatIv si mărirea valorilor metabolismului
bazal.
Toxicitatea Adrenalinei este greu de controlat.

75

25
 11/5/23

Reactii adverse
Ca reactii adverse, dozele terapeutice, injectate subcutanat, produc
anxietate, slabiciune, palpitati, lesin. Dozele mari pot provoca
hipertensiune brutala, accidente vasculare, aritmii grave, chiar fibrilatie
ventriculara. Calea intravenoasa este direct periculoasa. Principala
utilizare a adrenalinnei este in șocul anafilactic, cand datorita
spectrului sau larg, stimuleaza inima, creste tensiunea arteriala,
decongestioneaza si indeparteaza edemul mucoasei laringo-traheo-
bronsice. In acest caz se injecteaza lent intravenos, in primele minute
de la declansarea accidentului anafilactic.

Forme farmaceutice
ü Soluție injectabilă

76

TARTRAT DE
Denumirea chimică
NORADRENALINĂ
(1R)-2-Amino-1-(3,4-
Noradrenalini tartras
dihidroxifenil)etanol
Noradrenaline tartrate hidrogen(2R,3R)-2,3-
dihidroxibutanedioate monohidrat

H OH
H OH
HO NH2 Descriere.
. HO2C CO2H . H2O Pulbere
cristalină albă sau
H OH
HO
aproape alba.

C13H19NO9 Solubilitate.
Mr 333.3
Uşor solubil în apă, puţin solubil în
alcool (96%).

77

Identificare
ü Rotația optică specifică a reziduului (adrenalină bază) este − 53,5
până la − 50, determinată folosind o soluție de 20,0 g/L în acid
clorhidric 0,5 M.
ü Spectrofotometrie de absorbție în infraroșu în comparație cu
adrenalină bază standard de referință
ü reacția la tartrați.

Dozare.
ü Metoda acido-bazică în mediu anhidru. Se dizolvă în acid acetic
anhidru încălzind ușor dacă este necesar. Se titrează cu acid
percloric 0,1 M până se obține o culoare verde-albăstruie, folosind
ca indicator 0,1 ml de soluție de cristal violet.
Depozitare
ü într-un recipient etanș, sau de preferință într-un tub etanș sub vid
sau sub un gaz inert, ferit de lumină.

78

26
 11/5/23

Acțiune farmacologică
ü este o catecolamina simpatomimetică cu actiune directa, efectul sau
principal fiind vasoconstrictia alfa-adrenergica cu manifestari in
domeniul cutanat, al mucoaselor si splanhnic, cu urmari
hIpertensive. In zona cardiaca, stimularea inimii este de tip beta1-
adrenegic, modest, datorită faptului că este în mare parte mascat
prin reflexe cardioinhibitoare (declanşate de cresterea presiunei
arteriale) sau prin rezistenta periferica crescuta.
ü Ca reactii adverse, la doze mari, pot apărea accidente vasculare si
cardiace, ca urmare a cresterii excesive a presiunii arteriale, iar la
perfuzii prelungite, intreruptebrusc, poate aparea hipotensiune
arteriala.
ü Noradrenalina se introduce in perfuzie intravenoasa lenta, în venele
mari, sub formă de soluţie de concentraţie 4 mg noradrenalină
bază\1000ml şi sub control atent al presiunii arteriale.
ü Noradrenalina este utila in cazuri selectionate de colaps.

79

Simpatomimetice

CLORHIDRAT DE
EFEDRINĂ
Denumirea chimică
Ephedrini hydrochloridum Clorhidrat de (1R,2S)-2-
Ephedrine hydrochloride (metilamino)-1-fenilpropan-1-ol

H OH
H Descriere
N Pulbere cristalină albă sau aproape
CH3 . HCl alba, sau cristale incolore.
H CH3
Solubilitate.
C10H15NO,½H2O Uşor solubil în apă, solubil în alcool
Mr 201,7 (96%).
P.t. cca 219 °C.

80

Obținere:
Ø Biosinteza:
benzaldehidă l-fenilacetilcarbinol

HCl
. HCl

Ø Metoda sintetica:

benzol clorură de acid propiofenona α-bromopropiofenona

propionică

a -metilaminopropiofenonă

81

27
 11/5/23

Identificare.
ü Rotație optică specifică (-33,5 ‒ -35,5; 5%):
l-efedrină
ü Spectrofotometrie de absorbție în infraroșu, comparând cu spectrul
clorhidratului de efedrină substsnță standard).
ü Cromatografie în strat subțire (CSS).

Dozare.
ü Metoda acido-bazică în mediu hidro-organic. Se dizolvă în etanol
(96%). Se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M, punctul de
echivalență fiind determinat potențiometric;
ü Metoda acido-bazică în mediu anhidru;
ü Spectrofotometria UV-VIS;
ü Argentometria;
ü HPLC
Conservare
ü Într-un recipient etanș, ferit de lumină.

82

Acțiune farmacologică.

ü Grupa farmacoterapeutică: Adrenergice de uz sistemic. Agoniști ai

receptorilor alfa şi beta adrenergici.
Codul ATC: R03CA02
ü Grupa farmacoterapeutică: Sistem cardiovascular, terapia cordului,
stimulente cardiace exclusiv
glicozizi cardiotonici, medicamente adrenergice și dopaminergice.
Codul ATC: C01CA26.
ü Mecanism de acţiune:
Din punct de vedere farmacodinamic este un un simpatomimetic
indirect, ce acţionează prin creşterea disponibilului de catecolamine
în fantele sinaptice, prin eliberarea noradrenalinei din depozite,
având în acest fel efecte practic asupra tuturor receptorilor
adrenergici, aşa cum au şi catecolaminele endogene.

83

Acțiunea farmacologică

ü Administrată pe cale orală prezintă toate efectele adrenalinei, dar de

mai mică intensitate şi de durată mai lungă, la care se adaugă
efectele stimulatorii nervos centrale: creşterea excitabilităţii,
înlăturarea oboselii, insomnie, anxietate. Hipertensiunea arterială
este datorată în principal creşterii forţei de contracţie miocardică şi a
debitului cardiac, şi parţial unei vasoconstricţii periferice. Prin
stimularea receptorilor α de la nivelul musculaturii netede a vezicii
urinare creşte rezistenţa la fluxul urinar şi poate determina retenţie
urinară mai ales la vârstnici. Activarea receptorilor ß2 de la nivel
pulmonar determină bronhodilataţie.
ü Administrarea repetată duce la scăderea rapidă a efectelor sale, prin
instalarea tahifilaxiei, fenomen datorat probabil epuizării depozitelor
de catecolamine.
ü Pe lângă efectul simpatomimetic clorhidratul de efedrină este şi un
analeptic respirator, prin acţiunea sa bronhodilatatoare şi de
stimulare a centrului respirator bulbar.

84

28
 11/5/23

Forme farmaceutice
Comprimate, sol. Injectabilă, picături nazale.

85

CLORHIDRAT DE
DOPAMINĂ Denumire chimică.
Dopamini hydrochloridum Clorhidrat de 4-(2-aminoetil)benzen-
1,2-diol
Dopamine hydrochloride

HO NH2 Descriere.
. HCl Pulbere cristalină albă sau aproape
alba.
HO

Solubilitate.
C8H12ClNO2 Ușor solubil în apă, solubil în etanol
Mr 189.6 (96%), puțin solubil în acetonă și
clorură de metilen.

86

Identificare.
ü Spectrofotometrie de absorbție în ultraviolete și vizibile Soluție de
testare. Interval spectral: 230-350 nm. Absorbție maximă: la 280 nm.
Absorbanța specifică la absorbția maximă: 136 până la 150.
ü Spectrofotometrie de absorbție în infraroșu în comparație cu standardul
de clorhidrat de dopamină.
ü Dă reacția la cloruri.

Dozare.
ü Metoda acido-bazică în mediu anhidru de solvenți protogeni (anhidridă
acetică). Se titrează cu acid percloric 0,1 M, determinându-se
potențiometric punctul de echivalență.

Depozitare.
ü într-un recipient ermetic, sub azot, ferit de lumină.

87

29
 11/5/23

Acțiune farmacologică.
ü Dopamina este o amină endogenă din grupul catecolaminelor. Prin
hidroxilarea tirozinei se formează 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa)
care prin decarboxilare formează dopamina. Dopamina este
precursorul hormonilor noradrenalină şi adrenalină şi are rol de
neurotransmiţător în sistemul nervos central.
Dopamina diferă de adrenalină şi noradrenalină în ceea ce priveşte
vasodilataţia la nivel renal şi al vaselor mezenterice şi în ceea ce
priveşte diureza, printr-un mecanism dopaminergic.
ü Indicaţii terapeutice
Şoc cardiogen, traumatic, hipovolemic, toxic, septic (nu este
tratament de primă linie), în special la pacienţii care prezintă oligurie
şi rezistenţă periferică normală sau scăzută; hipotensiune arterială
marcată după anestezie peridurală sau rahianestezie; sindrom de
debit cardiac scăzut, în special după intervenţii chirurgicale pe cord.

Formef armaceutice
ü concentrat pentru soluţie perfuzabilă,
ü soluție injectabilă.

88

Întrebări

89

30