UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „NICOLAE TESTEMIŢANU”

Facultatea de Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică

Aprobat
la şedinţa catedrei de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces verbal № _3_ din _30.09.2021_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
___________________ V.Valica

Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente –

sistemul nervos parasimpatic (colinergic): parasimpatomimetice
(colinomimetice, agenți colinergici), parasimpatolitice (colinolitice,
agenți anticolinergici). Clasificarea. Caracteristica generală.
Metode de analiză

Recomandare metodică la „Chimia farmaceutică” pentru studenţii anului IV, sem. VII

Autori:
Vladimir VALICA, profesor universitar
Tatiana TREAPIȚÎNA, conferențiar universitar
Tatiana ȘTEFANEȚ, asistent universitar

CHIŞINĂU, 2021
 INTRODUCERE
Sistemul nervos autonom (SNA), împreună cu sistemul endocrin, coordonează reglarea și
integrarea funcțiilor organismului. Sistemul endocrin trimite semnale către țesuturile țintă prin
variația concentrațiilor sanguine ale hormonilor. Prin contrast, sistemul nervos își exercită influența
prin transmiterea rapidă de impulsuri electrice de-a lungul unor fibre nervoase care se termină la
celule efectoare ce răspund în mod specific la eliberarea neurotransmițătorilor. Acești agenți
autonomi acționează prin stimularea unor porțiuni ale sistemului nervos autonom sau prin blocarea
nervilor autonomi.
Medicamente colinergice acționează la nivelul receptorilor activați de acetilcolină (Ach).
Agoniștii colinergici (parasimpatomimetici) mimează efectele Ach prin legare directă la
colinoreceptori. Antagoniștii colinergici (parasimpatolitice sau anticolinergice) se leagă de
colinoreceptori, dar nu declanșează efectele intracelulare uzuale.

Scopul. De a putea efectua analiza calitativă a substanţelor medicamentoase cu acțiune

asupra inervației eferente–sistemul nervos parasimpatic (colinergic):
parasimpatomimetice (colinomimetice, agenți colinergici), parasimpatolitice
(colinolitice, agenți anticolinergici), în dependenţă de structura chimică, care
determină obţinerea substanţei, prevederile faţă de calitate, condiţii de păstrare şi
administrare.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei se acordă o lucrare de laborator.

Metode, materiale și echipamentul necesar pentru realizarea seminarului

Medicamentele: Carbacol, Clorhidrat de pilocarpină, Metilsulfat de neostigmină, Sulfat de
atropină, Hidrobromid de homoatropină, Hidrotartrat de platifilină,
Bromură de ipratropiu, Clorhidrat de trihexifenidil.
Materiale și echipament: reactivii, veselă, aparatura: spectrofotometru, balanţă analitică.

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

1. Caracteristică generală, clasificarea preperatelor cu acțiune asupra inervației eferente –
sistemul nervos parasimpatic (colinergic): parasimpatomimetice (colinomimetice, agenți
colinergici), parasimpatolitice (colinolitice, agenți anticolinergici).
2. Dependența proprietăților farmacologice de structura chimica a preparatelor cu acțiune
asupra inervației eferente – sistemul nervos parasimpatic (colinergic): parasimpatomimetice
(colinomimetice, agenți colinergici), parasimpatolitice (colinolitice, agenți anticolinergici).
3. Metodele de analiză a medicamentelor din grupul – parasimpatomimetice cu acțiune directă:
carbacol, clorhidrat de pilocarpină.

2
 4. Metodele de analiză a medicamentelor din grupul – parasimpatomimetice cu acțiune
indirectă: metilsulfat de neostigmină, bromură de piridostigmină.
5. Metodele de analiză a medicamentelor din grupul – parasimpatolitice – substanțe naturale:
sulfat de atropină, bromură de butilscopolamină, hidrobromură de homoatropină, hidrotartrat
de platifilină.
6. Metodele de analiză a medicamentelor din grupul – parasimpatolitice – derivați de sinteză:
tropicamida, clorhidrat de oxibutinină, bromură de ipratropiu, bromură de tiotropiu,
clorhidrat de trihexifenidil.
7. Pozițiile principale a metodelor de chimice dozare: acido-bazică în mediu apos, acido-bazică
în mediu hidro-organic, acido-bazică în mediu anhidru etc, acido-bazică de substituție etc.
8. Pozițiile principale a metodelor de analiză fizico-chimice: spectrofotometria IR, UV și VIZ,
fotocolorimetria, cromatografia (CSS, HPLC etc.), polarimetria etc.

MATERIAL INFORMATIV
Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente–sistemul nervos parasimpatic
(colinergic)
I. Parasimpatomimetice(colinomimetice, agenți colinergici):
a) cu acțiune directă: carbacol, clorhidrat de pilocarpină;
b) cu acțiune indirectă: metilsulfat de neostigmină.
II. Parasimpatolitice (colinolitice, agenți anticolinergici):
a) substanțe naturale: sulfat de atropină, hidrobromură de homoatropină,
hidrotartrat de platifilină;
b) derivați de sinteză: bromură de ipratropiu, clorhidrat de trihexifenidil.
Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente – sistemul nervos
parasimpatic (colinergic): parasimpatomimetice (colinomimetice, agenți colinergici),
parasimpatolitice (colinolitice, agenți anticolinergici), sunt prezente în tabelul 1.

Tabelul 1. Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente sistemul nervos

parasimpatic (colinergic)

Denumire, structură chimică Descriere

1. Parasimpatomimetice (colinomimetice, agenți colinergici)
1.1. Cu acțiune directă
Carbachol Pulbere cristalină, albă sau aproape
albă, higroscopică.
Foarte ușor solubil în apă, puțin
solubilă în alcool, practic însolubil
în acetonă.
Mr 182,7
Clorură de2-(carbamoiloxi)-N,N,N-trimetiletanamină

3
 Denumire, structură chimică Descriere
Pulbere cristalină sau cristale
Clorhidrat de pilocarpină incolore, albă sau aproape albă,
higroscopică.
Foarte ușor solubil în apă și ușor
solubil în etanol (96%).
Punct de topire (p. t.): circa 203 0C.
Mr 244,7
Clorhidrat de (3S,4R)-3-etil-4-[(1-metil-1H-imidazol-5-
il)metil]-dihidrofuran-2(3H)-one

1.2. Cu acțiune indirectă:

Metilsulfonat de neostigmină Pulbere cristalină sau cristale
incolore, albă sau aproape albă,
higroscopică.
Foarte ușor solubilă în apă, ușor
solubilă în etanol (96%)
Mr 334,4
Metilsulfonat de3-[(dimetilcarbamoil)oxi]-N,N,N-
trimetilanilină
Bromură de piridostigmină Pudră cristalină albă sau aproape
albă, deliquescentă.
Foarte ușor solubilă în apă și etanol
(96%).
Mr 261,1

Bromură de 3-[(dimetilcarbamoil)oxi]-1-metilpiridină
II.Parasimpatomimetice (colinomimetice, agenți colinergici)
2.1. Substanțe naturale
Sulfat de atropină Pulbere cristalină, albă sau aproape
albă sau cristale incolore.
Foarte ușor solubil în apă, ușor
solubil în etanol (96%).
Mr 695,0

Bis[(1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il
Pulbere cristalină, albă sau aproape
Bromură de butilscopolamină albă.
Ușor solubilă în apă și în clorură de
metilen, puțin solubilă în alcool
anhidru.
Mr 440,4

4
 Denumire, structură chimică Descriere

Bromură (1R,2R,4S,5S,7s,9r)-9-butil-7-[[(2S)-3-hidroxi-2-
fenilpropanoil]oxi]-9-metil-3-oxa-9-azoniatriciclo-
[3.3.1.02,4]nonane
Hidrobromură de homatropină Pulbere cristalină albă sau aproape
albă sau cristale incolore.
Ușor solubilă în apă, puțin solubilă
în alcool.
P.t.: aproximativ 215 °C, cu
descompunere.
Mr 356,3
Hidrobromurăde (1R,3r,5S)-8-metil-8-
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(2RS)-2-hidroxi-2-fenilacetate.
Hidrotartrat de platifilină Pulbere cristalină albă, inodoră sau
cu un miros caracteristic foarte slab.
Ușor solubil în apă, foarte puțin
solubil în alcool 96%, practic
insolubil în cloroform.

2.2. Derivați de sinteză

Tropicamida Pulbere cristalină, albă sau aproape
albă.
Foarte puțin solubilă în apă, ușor
solubilă în etanol (96%) și clorură de
metilen.
Mr 284,4
(2RS)-N-Etil-3-hidroxi-2-fenil-N-(piridin-4-ilmetil)
propanamidă
Clorhidrat de oxibutinină Pulbere cristalină, albă sau aproape
albă. Ușor solubil în apă și în etanol
(96%), solubil în acetonă, practic
insolubil în ciclohexan.
Mr 394,0

5
 Denumire, structură chimică Descriere
Clorhidrat de 4-(dietilamino)but-2-inil (RS)-2-ciclohexil-
2-hidroxi-2-fenilacetat

Pulbere cristalină, albă sau aproape

Bromură de ipratropiu albă. Solubilă în apă, ușor solubilă în
metanol, puțin solubilă în etanol
(96%). P.top. circă 230 °C, cu
descompunere.
Mr 430,4

Bromură de tiotropiu Pulbere cristalină, albă sau alb-

gălbui.
Puțin solubilă în apă, solubilă în
metanol, practic insolubilă în clorură
de metilen.
Mr 490,4

Bromură de (1R,2R,4S,5S,7s)-7-[(2-hidroxi-2,2-ditiofen-2-
ilacetil)-oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-
azoniatriciclo[3.3.1.02,4]nonane monohidrat

Clorhidrat de trihexifenidil Pulbere cristalină, albă sau aproape

albă.
Foarte puțin solubil în apă, puțin
solubil în etanol (96%) și clorură de
metilen.
P.t.: aproximativ 250 ° C, cu
descompunere.
Mr 337,9
Clorhidrat de(1RS)-1-ciclohexil-1-fenil-3-(piperidin-1-
il)propan-1-ol

Substanțele din grupul studiat sunt derivații compușilor heterociclici, așa ca: imidazol, tropan,
pirol și fac parte atât din compușii naturali, cât și cei ce se obțin pe calea sintetică.
Derivaţii imidazolului
Imidazol – heterociclu pentagonal cu doi heteroatomi de azot în poziţiile – 1 și 3.

6
 La reducerea parțială a ciclului imidazolic se obține imidazolină, iar la condensarea
imidazolului cu ciclul aromatic – benzimidazolul. Substanţele medicamentoase la baza cărora stă
ciclul imidazolic se clasifică în derivaţi de:
 imidazol – Clorhidrat de pilocarpină;
 imidazolină – Clorhidrat de nafazolină (Naftizină);
 benzimidazol – Clorhidrat de bendazol (Dibazol), Domperidon, Clorhidrat de ondansetronă
dihidrat.

Proprietăţile chimice
Proprietăţile acido-bazice. Substanţele medicamentoase din grupa imidazolului reprezintă în
mare parte baze azotoase. Prezenţa grupei amine terţiare se confirmă prin reacţiile cu reactivii
comuni de precipitare.
Aceste preparate pot fi identificate după punctul de topire a picraţilor.
Proprietăţi oxido-reducătoare. Reacţiile de oxidare sunt pe larg utilizate pentru identificarea
derivaţilor imidazolului. Aşa, identitatea Clorhidratului de pilocarpină se efectuează cu ajutorul
soluţiei de vanadat de amoniu în acid sulfuric concentrat, cu nitroprusiatul de sodiu în mediu bazic.
Identitatea Clorhidratului de pilocarpină se efectuează și prin reacţia de formare a acizilor
percromici. Aceasta se bazează pe formarea compusului complex între pilocarpină-bază și peroxidul
de crom (CrO5). La interacțiunea acidului sulfuric, dicromatului de potasiu și peroxidului de
hidrogen se obține acid percromic și peroxid de crom, care cu pilocarpina-bază formează sare
complexă, de culoare albastru-mov, solubilă în cloroform sau benzen (în lipsa pilocarpinei produsul
obținut nu se extrage cu cloroform sau benzen):
K2Cr2O7 + H2O2 + H2SO4 → H2Cr2O8 + K2SO4 +H2O

peroxidul de crom

a) Reacţiile specifice de determinarea identităţii. Prezenţa butirolactonei în pilocarpină

poate fi determinată cu ajutorul reacţiei de formare a acidului hidroxamic, care cu clorură fierică
(III) formează hidroxamatul de fier, colorat în roșu-mov:

Metode de dozare
Pentru determinarea cantitativă a Clorhidratului de pilocarpină se utilizează metoda titrării
acido-bazice în mediu anhidru (acid acetic) sau metoda alcalimetrică în mediu apos-organic după
acidul clorhidric:

7
 Cu ajutorul metodelor fizico-chimice, determinarea cantitativă a substanţelor
medicamentoase derivaţi ai imidazolului poate fi efectuată spectrofotometric în UV,
fotocolorimetric, CGL etc.

Metilsulfonat de neostigmină
Metilsulfonat de neostigmină este un agent colinomimetic cu acțiune indirectă. Este un analog
sintetic al alcaloidului fizostigmină.
Metilsulfonat de neostigmină se identifică:
 prezența grupei dimetilcarbomoil se confirmă după hidroliza bazică cu hidroxid de potasiu:

Dimetilamina eliminată în rezultatul hidrolizei poate fi detectată după înălbăstrirea hârtiei de

turnesol, dar m-dimetilfenol – după formarea azocolorantului cu acid diazobenzensulfonic-soluție.
Se dezvoltă o colorație roșu-portocaliu:

 prezența sulfului se confirmă după reacția cu clorură de bariu. La dizolvarea substanței

în apă și adăugarea clorurei de bariu-soluție nu trebuie să se formeze precipitat. La acidularea cu
acid clorhidric și o încălzire ușoară într-o baie de apă timp de 10 min, se formează un precipitat alb,
fin.
Metoda de determinare cantitativă e bazată pe hidroliza bazică, dimetilamină eliminată se
antrenează cu vapori de apă într-un flacon ce conține acid boric. Se efectuează în balonul Kjeldahl,
dimetilamina eliminată se captează într-un recipient ce conţine soluţie de acid boric:

Sarea formată se titrează cu acid clorhidric:

8
 Reacţia de formare a poliiodurii (comună pentru sărurile bazelor organice) poate fi folosită
pentru determinarea cantitativă a metilsulfatului de neostigmină (prozerinei). În calitate de titrant se
foloseşte iod-soluție.
Determinarea cantitativă a metilsulfatului de neostigmină (prozerinei) de asemenea se
efectuează prin metoda cromatografică cu schimb de ioni:

Derivații pirolului

Pirolul se referă la heterociclurile aromatice, pentagonale. El este un compus cu densitatea

electronică mărită în interiorul inelului, ceea ce condiţionează posibilitatea lui sporită de a participa
la reacţiile de substituţie electrofilă în comparaţie cu benzen, şi a se oxida uşor. Formele
hidrogenizate ale pirolului sunt pirolină şi pirolidină. Sistem condensat, care constă din două inele
pirolidinice este pirolizidină:

Derivatul pirolizidinei este Hidrotartratul de platifilină. Platifilina este un alcaloid care a fost
izolat din Senecio platyphyllus de către A. P. Orehov și R. A. Conovalova. Platifilina prezintă un
ester dublu format din aminoalcoolul platinecină și acid senecionic (acid 2-oxi-3-metilghepten-5-
dicarbonic-2,5):

Acid senecionic Platinecină

9
 Identificarea preparatului se stabilește cu ajutorului reactivelor de precipitare, în special –
reactivul Mayer, care este mai sensibil, și cu care platifilina formează un precipitat alb. Prezența a
două grupe ester în preparat se confirmă cu ajutorul probei hidroxamice:

Hidrotartratul de platifilină la oxidare formează compuşi coloraţi. La adăugarea către

hidrotartratul de platifilină soluţiei dicromatului de potasiu, perhidrolului în acetonă (1:10) şi
cloroformului stratul de cloroform se colorează în albastru.
Prezenţa acidului tartric se determină cu ajutorului sărurilor de potasiu – se formează precipitat
alb – hidrotartratul de potasiu:

Acidul tartric dă formează cu -naftol, în prezenţa H2SO4 concentrat, coloraţie verde

(formarea colorantului aurinic):

Metode de dozare

Determinarea cantitativă hidrotartratului de platifilină poate fi efectuată prin metode:

 Titrarea acido-bazică în mediu anhidru, solvent protogen – acid acetic glacial:
10
 R3N + CH3COOH → R3N+H + CH3COO-
HClO4 + CH3COOH → ClO4- + CH3COOH2+
R3N+H + ClO4- → R3N+H · ClO4-
CH3COO- + CH3COOH2+ → 2 CH3COOH
 acido-bazică (alcalimetria) în mediu apоs-organic – solvent organic (cloroform),
indicator – fenolftaleina;
 spectrofotometria în UV;
 fotometria extractivă;
 metoda iodometrică indirectă în baza reacţiei de formare a poliiodurii de platifilină în
soluţie săturată de clorură de sodiu;
 metoda fotocolorimetrică în baza reacţiei cu acid picric (în forme farmaceutice).

Derivații tropanului
Din punct de vedere chimic tropanul prezintă o bază biciclică formată din doi heterocicli
condensaţi (unul pirolidinic şi unul piperidinic) având comun atomul de azot, de care este legată o
grupă metil şi poate exista în formă de două configuraţii, „baie" şi „scaun". Aceste două forme
trec uşor una în alta şi, deoarece n-au putut fi izolate separat, s-a ajuns la concluzia existentei unui
singur tropan.
Tropanul are trei derivaţi funcţionali importanţi: tropanol (tropin), tropanonă (tropinonă) şi
ecgonină.

Activitatea farmacologică a derivaţilor tropanului depinde de stereostructură. În dependenţă de

poziţia grupei hidroxilice, pot exista doi stereoizomeri – tropină şi pseudotropină, derivaţii căror se
deosebesc după proprietăţile fizico-chimice şi activitatea farmacologică.
Astfel, derivaţii tropinei au acţiune midriatică, iar derivaţii pseudotropinei – acţiune
anestezică locală.
Alcaloizii grupei tropanului se întâlnesc în plantele familiilor Solanacee, Linacee etc. Din
alcaloizii acestei grupe fac parte substanţe medicamentoase, care joacă un rol important în medicină:
atropină, cocaina etc.
Proprietăţile fizico-chimice şi analiza calității
Proprietăţile fizico-chimice
După aspectul exterior substanţele medicamentoase derivaţii tropanului prezintă pulberi
albe cristaline, uneori cu nuanţe gălbuie, fără miros. Majoritatea substanţelor sunt solubile în apă
şi unele în solvenţi organici.
Pentru analiza substanţelor medicamentoase, din rândul derivaţilor tropanului sunt utilizate
metode fizico-chimice (spectrofotometria UV) (tab. 2), polarimetria, CGL, HPLC, CSS etc.).

11
 Conform DAN (Ph. Eur., FR X) pentru identificarea substanţelor medicamentoase se aplică
metoda spectrofotometrică în IR.

Tabelul 2. Condiţiile derterminărilor spectrofotometrice a unor derivaţi din grupul studiat

Lungimea de undă,nm
Substanţă Solvent A11 %cm
Max.
252, 253, 264
Sulfat de atropină 252 4,5
Apă
258 5,41
264 4,13
Bromură deN-
Apă 251, 257, 263 -
butilscopolamină
Hidrotartrat de platifilină Apă 220 520
Metilsulfonat de neostigmină A267/A261 =
Acid sulfuric 0,5 M 260, 266
0,84-0,87

Proprietăţile chimice și metodele de indentificare

Atropină este o bază terţiară puternică, care formează cu acizii minerali săruri cristaline
uşor solubile în apă. Soluţia apoasă are reacţie neutră. Preparatul farmacopeic este sulfatul de
atropină.
1.
Reacţia de grup de identificare a derivaţilor tropanului este reacţia Vitali-Morin, bazată pe
nitrarea restului acidului tropic. Sulfat de atropină se încălzeşte cu acid nitric concentrat şi se
evaporă la sicitate. Apare colorație galbenă, care trece în violet la adăugarea soluţiei alcoolice de
hidroxid de potasiu şi acetonă:

12
 Reacţia Vitali-Morin este inclusă în DAN și pentru identificarea Bromurii de N-
butilscopolamină și a Bromurii de ipratropii.
2.
Identificarea ionului sulfat are loc cu clorură de bariu; se formează un precipitat alb:
SO42- + Ba2+ → BaSO4↓
precipitat alb
Identificarea clorurilor și bromurilor se efectuează conform metodelor farmacopeice.
3.
La tratarea preparatului cu amoniac se precipită atropina-bază. După uscarea
precipitatului de atropină-bază se determină punctul de topire, care trebuie să fie în limita 115-
117°C.
4.
Prin încălzirea atropinei-bază cu acid sulfuric în prezenţa unui cristal de dicromat de
potasiu, se formează benzaldehida, cu miros caracteristic:

5.
Sulfat de atropină se precipită cu reactivi generali de precipitare ai alcaloizilor: acid
13
picric, reactivii Dragendorff, Lugol, etc. Picratul de atropina are un punct de topire 174-179 0C.
6.
Fiind tratat cu soluţie de p-dimetilaminobenzaldehidă în acid sulfuric atropină formează o
colorație roşie-violetă.
7.
Cu diclorură de mercur-soluţie atropina-bază formează precipitat de oxid de mercur
(culoare galbenă sau roşie).
DAN (FR X) prevede determinarea impurităţilor specifice „Apoatropină, beladonină”. Pentru
identificarea acestei impurităţi la soluţia de preparat se adaugă soluţie de amoniac; se formează un
precipitat alb care trebuie să se dizolve în apă; soluţia obținută trebuie să fie limpede:

„Alți alcaloizi, produși secundari” determinarea se procedează conform prevederilor de la

„Cromatografie pe strat subțire”.
Conform DAN (Ph. Eur.) determinarea impurităţilor „Substante inrudite” se procedează
conform prevederilor de la „HPLC”.
Metodele de dozare
Dozarea sulfatului de atropină conform DAN se face prin metoda acido-bazică în
mediu anhidru, se titrează cu acid percloric, solvent – acid acetic concentrat, indicator crista l violet
(FR X) sau punctul de echivalență se determină prin metoda potențiometrică (Ph. Eur.):

Dozarea Bromurii de ipratropii conform DAN (Ph. Eur.) se petrece prin metoda
argentometrică, punctul de echivalență se determină potențiometric.
Conform DAN (FR X) dozarea Bromurii de N-butilscopolamină se efectuează prin metoda
de neutralizare în mediul anhidru (cloroform, acid acetic anhidru, acetat de mercur), se titrează cu
acid percloric în dioxan, indicator galben de metanil până la colorație roșu-violacee.

Proprietăţile farmacologice
Clorhidrat de pilocarpină acţionează colinergic şi determină mioza prin contracţia activă a
sfincterului pupilar, spasmul muşchilor ciliari şi vasodilataţie; la nivel ocular pilocarpina provoacă
14
falsa miopie şi scade presiunea intraoculară, aceste efecte fiind de lungă durată (aproximativ 24 ore),
deoarece pilocarpina nu este hidrolizată de colinesteraze. In glaucomul cronic scade rezistenţa la
scurgere şi tensiunea oculara fără a o normaliza perfect.
Pilocarpina este un parasimpatomimetic cu acțiune directă la care predomină efectele
muscarinice dintre care: creșterea puternică a secrețiilor glandelor exorcine (sudoripare și salivare,
lacrimare, gastrice, intestinale etc.), scade presiunea intraoculară prin favorizarea umorii apoase.
Pilocarpina este un medicament utilizat în tratamentul glaucomului, hipertensiunii oculare și are
efect miotic.
Neostigmina inhibă reversibil acetilcolinesteraza în sinapsele colinergice, crește efectul
acetilcolinei facilitând transmisiunea la nivelul joncțiunilor neuro-musculare. Are de asemenea și
acțiune colinimimetică directă asupra mușchilor scheletici, posibil și a celulelor ganglionare și a
neuronilor SNC. Este inactivată de colinesteraza și enzimele microzomiale hepatice. Se indică în
miastenia gravă, ileusul intestinal, retenția urinară, sechelele poliomielitei, meningitei, encefalitei,
traumelor cerebrale. Este utilizată ca antidot al curarizantelor antidepolarizante.
Atropina este blocant cu acţiune directă asupra receptorilor muscarinici, de la nivelul sinapselor
colinergice muscarinice neuroefectuate, de la nivelul glandelor exocrine, miocard şi muşchi netezi; scade
excesiv secreţiile căilor respiratorii, glandelor salivare, scade secreţia gastrică, diminuează secreţia
biliară, pancreatică şi a glandelor mamare, reduce peristaltismul gastrointestinal. În doze mari produce
accelerarea lor prin acţiunea de paralizare a fibrilor parasimpatice, cardiomoderator; dozele terapeutice
nu influenţează vasele în general. Are efect bronhodilatator, stimulează respiraţia prin stimularea
centrului respirator bulbar. Atropina produce midriaza intensă prin relaxarea muşchiului circular al
irisului; de asemenea, produce tulburarea vederii pentru durată de aproape o săptămână, creşterea
consecutivă a presiunii intraoculare. La nivelul de SNC are acţiune anticolinergică centrală.
Atropina este indicată în bronşite cu hipersecreţie, colici biliare, nefretice, hipersecreţie gastrică,
constipaţie spastică. Ca medicament adjuvant este folosită în amestecurile preanestezice şi analgezice. Se
foloseşte în traumatisme închise, colită ulceroasă cronică nespecifică, tratamentul profilactic al greţurilor
din răul de mare şi avion, în asociere cu antihistaminice şi barbiturice. De asemenea, se foloseşte în
examenul fundului de ochi.
Atropina se absoarbe bine din tubul digestiv şi de la locul injectării, jumătate din doză eliminându-
se prin urină, cu metaboliţi. Deoarece hidroliza este redusă, toxicitatea sa este mare.
Butilscopolamină – anticolinergic de semisinteză, care antagonizează efectele muscarinice ale
acetilcolinei prin blocarea receptorilor muscarinici din sinapsele neuroefectoare parasimpatice. Exercită
o acţiune specifică antispastică a tractului gastrointestinal, căilor biliare şi urinare prin diminuarea
tonusului şi peristaltismului. Acţiunea spasmolitică este mai rapidă şi de durată mai lungă decât cea a
scopolaminei. Nu prezintă efecte centrale.
Butilscopolamina este indicată în ulcer gastric şi duodenal, spasme biliare, hipermotilitate
gastrointestinală, constipaţie spastică, spasme uterine, dismenoree, spasme ale tractului urinar.

LUCRUL PRACTIC AL STUDENŢILOR

Sarcina 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii „Descriere” şi
„Solubilitatea”.

15
 Datele de oformat în formă de tabel şi de făcut concluzia despre calitate după indici indicaţi
mai sus.
Adnotare: Solvenţii se întrebuinţează conform prevederilor DAN.
Sarcina 2. De apreciat identificarea substanțelor studiate cu ajutorul reactivilor comuni
de precipitate (ai alcaloizilor).
Datele rezultatelor obţinute de prezentat în tabel:

Reagentul
Denumirea
ReactivDrage Reactiv Soluţie acid
substanţei ReactivLugol Soluţie tanină
ndorff Mayer picric

Sarcina 3. De efectuat determinarea calitativă a preparatelor

1. Clorhidrat de pilocarpină
1.1. Identificare:
1.1.A. 0,01 g preparat se dizolvă în 5 ml apă, se adaugă 1 picătură acid sulfuric diluat,
1ml peroxid de hidrogen, 1 picătură bicromat de potasiu şi 1ml cloroform. Amestecul se agită
energic; stratul de cloroform se colorează înalbastru-violet.
1.1.B. 0,005-0,01 g preparat se dizolvă în 5-8 picături apă; se adaugă câte 8 picături acid
nitric diluat şi nitrat de argint-soluţie; se formează un precipitat alb cazeos, solubil în amoniac.
1.2. Dozare:
1.2.А. Metoda acido-bazică în mediul anhidru. Circa 0,2 g preparat (masă exactă) se
dizolvă în amestec format din 10 ml acid acetic glacial şi 5 ml acetat de mercur la încălzire
uşoară. Se răceşte, se adaugă 2 picături cristalin violet şi se titrează cu acid percloric 0,1 M
până la coloraţie verde.
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,02447 g С11Н16N2О2. HCl, care se conține cel
puţin 98,5% raportat la substanţa uscată.
1.2.В. Metoda argentometrică. Circa 0,15 g (masă exactă) preparat se dizolvă în 20 ml
apă, se adaugă 2-3 picături albastru de bromfenol-soluție, acid acetic diluat până la formarea
coloraţiei galben-verde şi se titrează cu nitrat de argint 0,1 M până la coloraţia violetă a
precipitatului.
1 ml nitrat de argint 0,1 M corespunde la 0,02447 g clorhidrat de pilocarpină.
1.2.С. Metoda acido-bazică în mediu apos-organic. Circa 0,1 g preparat (masă exactă)
se dizolvă în 10 ml apă, se adaugă 30 ml alcool neutralizat după fenolftaleină şi 10 ml apă şi se
titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M până la coloraţie roză.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 0,02447 g clorhidrat de pilocarpină.

2. Hidrotartrat de platifilină
2.1. Identificare.

16
 2.1.A. Reacţia cu reactivul Mayer (FS X).0,01 g preparat se dizolvă în ml apă, se adaugă 2-
3 picături reactiv Mayer; se formează precipitat alb.
2.1.B. Reacţia cu -naftol (FS X).0,01 g preparat se dizolvă în capsula de porţelan cu 10
picături acid sulfuric concentrat, se adaugă câteva cristale de -naftol şi se încălzeşte la baia de apă;
apare coloraţie verde.
2.1.C. Reacţia pentru ionul tartrat (FS X). 0,1 g preparat se dizolvă în 1 ml apă (circa 0,02
g ion tartrat) se adaugă un cristal de clorură de potasiu, 0,5 ml alcool şi se freacă cu bagheta de sticlă
pereţii eprubetei; se formează un precipitat alb cristalin, solubil în acizi minerali şi soluţii de baze
alcaline.
2.2. Dozare.
2.2.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru (FS X). 0,4 g preparat (masă exactă) se
dizolvă în 25 ml acid acetic anhidru şi se titrează cu acid percloric 0,1 M până la coloraţie verde-
aprinsă (indicator – cristal violet).
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,04875 g С 18Н27NO5С4Н6О6, care în preparat se
conține cel puţin 99,0%.
2.2.B. Metoda fotometriei extractive. 0,1 g pulbere (masă exactă) de comprimate triturate se
introduce în pâlnia de separare cu capacitatea 50 ml şi se agită cu 2,5 ml apă. Apoi se adaugă 0,4 ml
tropeolionă 000-II 1%, 3 picături acid clorhidric 0,5 M, 20 ml cloroform şi se agită conţinutul
pâlniei timp de 1 min. Stratul de cloroform se trece în balonul cotat cu capacitatea de 200 ml.
Extracţia se repetă încă de 4 ori, folosind de fiecare dată 20 ml cloroform şi agitând 1min. Extracţiile
cloroformice se trec în acelaş balon cotat, volumul soluţiei se aduce cu cloroform până la cotă. Se
măsoară absorbanţa soluţiei obţinute la fotoelectrocolorimetru, cu filtrul de lumină violet în cuva cu
grosimea stratului 5mm. Soluţie de referință-cloroform.
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor, cu 2,5 ml soluţie de substanţa
standard de hidrotartrat de platifilină.
Conţinutul de hidrotartrat de platifilină în grame (X) se determină conform formulei:
A ⋅0 , 002⋅2 , 5⋅b
X= 1
A 0⋅a
,
unde А1–absorbanţa soluţiei cercetate;
А0– absorbanţa probei standard;
0,002 – conţinutul hidrotartratului de platifilină în 1ml soluţia soluţiei standard, g;
а – masa preparatului în grame;
b – masa medie a comprimatelor, g.
Conţinutul С18H27NO5·С4Н6О6 trebuie să fie 0,0045-0,0055 g, raportat la masa medie a
comprimatelor.

3. Metilsulfat de neostigmină (Prozerină)

3.1. Identificare.
3.1.A. Punct de topire (Ph. Eur.). De la 144oC la 149oC.

17
 3.1.B. Spectrul în ultraviolet și vizibil (Ph. Eur.). Soluție de testare. Se dizolvă 50 mg în
acid sulfuric 0,5 M și se diluează la 100,0 ml cu același solvent, într-un balon cotat. Se determină
aborbanţa în intervalul 230-350 nm. Soluţia prezintă două maxime: la 261nm și 267 nm.
Rezoluție (2.2.25): minim 1,9 pentru raportul de absorbție.
Raport de absorbție:A267/A261 = 0,84-0,87.
3.1.C. Spectrul IR (Ph. Eur.) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
3.1.D. Reacţia cu acid diazobenzensulfonic (Ph. Eur.). La 50 mg se adaugă 0,4 g hidroxid
de potasiu R și 2 ml alcool (96%) R și se încălzeşte pe baie de apă timp de 3 minute, înlocuind
alcoolul evaporat (96%). Se răceşte și se adaugă 2 ml apă și 2 ml acid diazobenzensulfonic soluția.
Se dezvoltă o colorație roșu-portocaliu.
3.1.E. Reacţia cu clorură de bariu (Ph. Eur.). 0,1 g se dizolvă în 5 ml apă şi adaugă 1 ml
clorură de bariu. Nu se formează nici un precipitat. Se adaugă 2 ml acid clorhidric şi se încălzește
într-o baie de apă timp de 10 minute. Se formează un precipitat alb.
3.1.F. Reacţia de formare a azocolorantului. Se iau 0,01 g preparat în capsula de porţelan,
se dizolvă în 2 ml apă, se adaugă 5 picături hidroxid de sodiu 30% şi se evaporă. La reziduul se
adaugă 2 picături acid sulfanilic 1%, 2 picături nitrit de sodiu şi 5 picături acid sulfuric diluat; apare
o coloraţie roşu-portocalie.
3.1.G. Reacţia cu iod. 0,05 g preparat se dizolvă în 5 ml apă şi se adaugă 3 picături iod 0,1
M; se formează un precipitat brun.
3.2. Dozare.
3.2.A. Determinarea după dimetilamină (Ph. Eur.). 0,300 g se dizolvă 100 ml soluție
diluată de hidroxid de sodiu. Distilatul se colectează în 40 ml acid boric 40 g/l până ce volumul
total în vasul de colectare va fi circă 250 ml. Se titrează soluția în vasul colector cu acid clorhidric
0,1 M, utilizând ca indicator 0,25 ml roșu de metil-soluție. În paralel, se efectuează determinarea cu
o probă-martor.
1 ml acid clorhidric 0,1 M corespunde la 33,44 mg de C13H22N2O6S.
3.2.B. Metoda Kjeldahl după dimetilamină. 0,5 g (masă exactă) se dizolvă în 75 ml apă în
balonul Kjeldahl cu capacitatea 50 ml. Balonul se uneşte la instalaţia pentru captarea amoniacului,
se adaugă 15 ml hidroxid de sodiu 30% şi se captează dimetilamina în recipient în care se găseşte 15
ml acid boric şi 8 picături amestec de indicatori. Se colectează 200 ml de distilat şi se titrează cu
acid clorhidric 0,1 M.
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
1 ml acid clorhidric 0,1 M corespunde la 0,03344 g С 13Н222N2О6S, caretrebuie să fie cel
puţin 99,0% (raportat la substanța uscată).
3.2.C. Metoda cromatografică cu schimb de ioni. 0,03 g (masă exactă) preparat se dizolvă
în 10 ml apă, se trece prin coloana cu cationi TK-2 [forma H (RH)] cu viteza 20-25 picături pe
minut. Apoi coloana se spală cu apă (30-50 ml) până la reacţie neutră după metiloranj. Lichidele se
reunesc şi se titrează din semimicrobiuretă cu soluţie hidroxid de sodiu 0,1 M (indicator metiloranj).
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 0,03344 g metansulfonat de neostigmină.
3.2.D. Metoda iodometrică. 0,030 g (masă exactă) preparat se dizolvă în 10-20 ml apă, se
adaugă 10 ml iod 0,1 M, se amestecă timp de 1-2 minute, și se completează cu apala 50 ml, într-un
balon cotat. Se amestecă şi se lasă la întuneric timp de 30 minute. Conţinutul balonului se filtrează,
18
acoperind pâlnia cu sticlă, primele porţiuni de filtrat se îndepărtează, iar în 25 ml filtrat excesul de
iod se titrează cu tiosulfat de sodiu 0,1 M (indicator – amidonul).
1 ml iod 0,1 M corespunde la 0,005573 g metansulfonat de neostigmină.
Conţinutul al metansulfonatului de neostigmină (X) se calculează conform formulei:
2 (V 1−V 2 )⋅0 , 005573⋅100
X=
1
,
unde V1– volumul tiosulfatului de sodiu 0,1 M, consumat la titrarea probei de control (ml);
V2– volumul tiosulfatului de sodiu 0,1 M, care s-a consumat la titrarea soluţiei cercetate (ml).

4. Sulfat de atropină
4.1.Identificare.
4.1.A. Determinareaputerii rotatorii specifice. (Ph. Eur.).
4.1.B. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur.).
4.1.C. Determinarea punctului de topire a picratului de atropină (Ph. Eur.).
4.1.D. Reacţia Vitali-Morin. La 0,01 g preparat se adaugă în creuzet 1 ml acid nitric
concentrat şi se evaporă. La rezidiu uscat după răcire se adaugă câteva picături hidroxid de potasiu
0,5 М soluţie alcoolică şi acetonă; apare o colorație violetă, ce dispare în timp (Ph. Eur.).
4.1.E. Reacția pentru ionul sulfa (FR X). Se dezolvă 0,1 g substanță în 2 ml apă, se adaugă
0,25 ml acid clorhidric 100 g/l și 0,5 ml clorură de bariu 50 g/l; se formează un precipitat alb.
4.2. Dozare.
4.2.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. 0,5 g sulfat de atropină (uscat până la o
masă constantă la 100-105oC), se dizolvă în 10 ml acid acetic glacial, la o încălzire ușoară în baia de
apă. La soluţia prealabil răcită se adaugă 3 picături cristalin violet-soluţie şi să titrează cu acid
percloric 0,1 M până la o coloraţie verde-deschisă.
În paralel, se efectueaza determinarea cu o probă-martor.
1ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,06768 g sulfat de atropină anhidru.

5. Bromură de N-butilscopolamină
5.1. Identificare.
5.1.A. Determinarea maximului de absorbţie. Spectrul în UV al soluţiei 0,1% prezintă trei
maxime: la 251 nm, la 257 nm şi la 263nm (FR X).
5.1.B. Reacţia Vitali-Morin. La 0,01 g bromură de N-butilscopolamină se adaugă în creuzet
1 ml acid nitric concentrat şi se evaporă. La rezidiu uscat după răcire se adaugă 0,1 ml hidroxid de
potasiu 0,5 М în alcool; apare o colorație violetă (FR X).
5.1.C. Reacţia сu soluţie de cloramină (FR X).
5.2. Dozare.
5.2.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. 0,2 g bromură de N-butilscopolamină se
dizolvă în 25 ml cloroform, se adaugă 5 ml acetat de mercur în acid acetic anhidru şi 0,3 ml galben
de metanil în dioxan şi se titrează cu acid percloric 0,1 M în dioxan până la coloraţie roşu-violacee.
1 ml soluţie acid percloric 0,1 M în dioxan corespunde la 0,04404 g C21H30NOBr.

19
 6. Bromură de ipratropiu
6.1. Identificare.
6.1.A. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur.).
6.1.B. Determinarea ionilor de brom(Ph. Eur.).
6.1.C. Reacţia Vitali-Morin. La 0,01 g bromură de ipratropiu se adaugă în creuzet 1 ml acid
nitric concentrat şi se evaporă. La rezidiu uscat după răcire se adaugă căteva picături soluţie
alcoolică hidroxid de potasiu 0,5 М şi acetonă; apare colorație violetă,ce dispare în timp (Ph. Eur.).
6.2. Dozare.
6.2.A. Metoda argentometrică (Ph. Eur.). 0,350 g bromură de ipratropiu se dizolvă în 50 ml
apă şi se adaugă 3 ml acid nitric diluat. Se titrează cu nitrat de argint 0,1 M, determinând punctul
de echivalenţă potențiometric.
1 ml nitrat de argint 0,1 M corespunde la 41,24 mg C20H30BrNO3.
Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-3 de prezentat în tabelul 3.
Tabelul 3. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-3
Denumirea Identificarea substanţelor Determinarea cantitativă: metoda de
substanţelor medicamentoase - tehnica de lucru, chimismul reacţiilor pentru
medicamentoase în lucru (condiţii, efectul analitic); metode chimice de analiză sau
limba latină, română; chimismul reacţiilor (pentru postulate principale pentru metode
denumirea raţională; substanţe analizate). fizico-chimice; formula de calcul
formula de structură; pentru determinarea conţinutului
descriere (pentru substanţei active; concluzia despre
substanţe analizate). calitatea substanţei analizate în baza
rezultatelor obţinute.

Control de recapitulare
1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătirea de sine stătătoare.
2. Controlul lucrului practic efectuat în cadrul lucrării practice.

Întrebări pentru recapitulare

Dați răspunsuri argumentate la următoarele întrebări
1.
Scrieţi formulele de structură, denumirea latină, română şi chimică a substanţelor
medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente – sistemul nervos parasimpatic (colinergic):
parasimpatomimetice (colinomimetice, agenți colinergici), parasimpatolitice (colinolitice, agenți
anticolinergici).
2.
Scrieţi reacţiile chimice ce stau la baza dozării sulfatului de atropină prin metoda acido-
bazică în mediu anhidru.
Ce volum de acid percloric 0,1 M s-a consumat la titrarea a 0,2539 g sulfat de atropină dacă
conţinutul substanţei active este de 99,6% (Мratropinei 694,8).

20
 3.
Reeşind din structura chimică a sulfatului de atropină explicaţi interacţiunea lui cu hidroxid
de sodiu. Cum reacţia dată este utilizată în analiza substanţei.
4.
Ce schimbări au loc la încălzirea derivaţilor tropanului cu hidroxid de sodiu?
5.
Se poate oare diferenţia sulfatul de atropină de bromură de ipratrpiu după reacţia Vitali-
Morin. Scrieţi chimismul reacţiei.
6.
Indicaţi grupe funcţionale care participă la reacţia formării hidroxamaţilor. Argumentaţi
utilizarea reacţiei de formare a hidroxamaţilor de fier pentru determinarea identităţii pilocarpinei.
Scrieți chimismul reacţiei.
7.
Indicaţi grupele funcţionale comune şi specifice în structura sulfatului de atropină, bromurii
de N-butilscopolamină, bromurii de ipratropiu.
8.
Enumeraţi metodele posibile de dozare pentru hidrotartratul de platifilină şi explicaţi
condiţiile de efectuare a acestora.

Lucrul individual al studenților la tema

«Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente sistemul nervos parasimpatic
(colinergic): parasimpatomimetice (colinomimetice, agenți colinergici), parasimpatolitice (colinolitice,
agenți anticolinergici). Caracteristica generală. Metode de analiză»

1. Alcătuirea și formarea dării de seamă la sarcinile practice executate în cadrul lucrării de

laborator.
2. Studenților li se propune să descrie metode de analiză a unor compuși din grupul studiat
conform algoritmului:
Algoritmul de răspuns la lucrul individual
1. Scrieţi denumirea substanței medicamentoase în limba română, latină, dați denumirea
rațională.
2. Scrieţi formula de structură a substanței medicamentoase şi indicați grupele funcționale
care sunt prezente.
3. Descrieţi metodele controlului calităţii substanței medicamentoase:
Identificare. Scrieți chimismul reacţiilor de identificare posibile, în afară de cele
farmacopeice, după grupele funcţionale prezente, indicați condiţiile de petrecere şi efectul analitic al
reacţiilor.
Puritate. Descrie parametrii de calitate prevăzute de DAN (impuritățile).
Dozare. Scrieți chimismul reacţiilor de dozare prin metode titrimetrice posibile, în afară de
cele farmacopeice, indicați condiţiile de petrecere (soluţii titrante, indicatori, trecerea culorii în
punctul de echivalenţă), calculați masa molară a echivalentului, scrieți formulele de calcul.
4. Numiţi grupa farmacologică la care se clasează preparatul. Descrieţi efectele farmacologice
de bază ale preparatului.
5. Explicați condițiile de conservare în funcție de structura chimică a preparatului.
21
 NB: NU SE DESCRIE TEHNICA DE LUCRU DIN FARMACOPEE
Lista substanțelor medicamentoase propuse pentru lucrul individual

1. Carbacol
2. Bromură de piridostigmină
3. Tropicamidă
4. Clorhidrat de oxibutinină

Bibliografie
1. Suport de Curs la Chimie Farmaceutică, sem.VII.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. European Pharmacopoeia. Ediţia a 8,0. 2014.
4. Farmacopea Română. Ediţia X-a – Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
5. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, (F.E.-P.
«Tipografia centrală»), 2010. – 1296 p.
6. Hațieganu, E., Dumitrescu, D., Strecoza, C. Chimie farmaceutică. – București: Editura
Medicală, vol. 1, 2009. – 663 p.
7. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.

22