UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „NICOLAE

TESTEMIŢANU”

Facultatea de Farmacie

Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică

Aprobat
la şedinţa catedrei de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces verbal № _3_ din _30.09.2021_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
___________________ V.Valica

Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente - sistemul nervos

parasimpatic (colinergic): parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice musculotrope), blocante
neuromusculare (curarizante). Caracteristica generală. Metode de analiză.

Recomandare metodică la „Chimia farmaceutică” pentru studenţii anului IV, sem. VII

Autori:
Vladimir VALICA, profesor universitar
Tatiana TREAPIȚÎNA, conferențiar universitar
Tatiana ȘTEFANEȚ, asistent universitar

CHIŞINĂU, 2021
 INTRODUCERE
Clasa blocantelor neuromusculare include o serie de compuși care interacționează cu receptorii
nicotinici postsinaptici de la nivelul plăcii motorii, interferând mediația colinergică și producând
paraliza musculaturii striate.
După mecanismul de acțiune se împart în grupe:
Blocante neuromusculare antidepolarizante: pipecuroniu, clorură de tubocurarină, etc.
Reprezentanții acestei grupe interacționează cu receptorii nicotinici de la nivelul joncțiunii
neuromusculare pe care îi blochează, anihilând astfel acțiunea depolarizantă a acetilcolinei asupra
membranei postsinaptice. Relația blocantelor antidepolarizante cu acetilcolina este de tip
„antagonism competitiv”. Antagoniștii farmacologi ai acestor compuși sunt preparatele
anticolinesterazice.
Blocante neuromusculare depolarizante: iodură de sexametoniu. Sunt, de fapt, agoniști
nicotinici care, ca și acetilcolina, interacționează cu receptorii nicotinici de la nivelul plăcii motorii,
inducând depolarizarea membranei postsinaptice. Survine o perioadă scurtă de stimulare repetitivă,
prin care se generează fasciculații musculare tranzitorii.
Blocante neuromusculare mixte: dioxoniu.
Blocante antidepolarizante produc succesiv hipotonie, atonie și, în final, paralizia musculaturii
striate în următoarea ordine: mușchii globului ocular, capului și gâtului, extremităților superioare și
inferioare, mușchilor abdominali, toracali și diafragmul. Restabilirea tonusului mușchilor are loc în
ordine inversă.

Scopul. De a putea efectua analiza calitativă a substanţelor medicamentoase cu acțiune

asupra inervației eferente - sistemul nervos parasimpatic (colinergic):
parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice musculotrope), blocante
neuromusculare (curarizante), în dependenţă de structura chimică, care
determină obţinerea substanţei, prevederile faţă de calitate, condiţii de păstrare
şi administrare.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei se acordă o lucrare de laborator.

Metode, materiale și echipamentul necesar pentru realizarea seminarului

Medicamentele: clorhidrat de papaverină, clorhidrat de drotaverină, trietioiodură de
gallamină, bromură de pipecuroniu, clorură de suxametonă.
Materiale și echipament: reactivii, veselă, aparatura: spectrofotometru, balanţă analitică.

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

1.
Caracteristică generală, clasificarea preperatelor cu acțiune asupra inervației eferente –
sistemul nervos parasimpatic (colinergic): parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice
musculotrope), blocante neuromusculare (curarizante).

2
 2.
Dependența proprietăților farmacologice de structura chimica a preparatelor cu acțiune
asupra inervației eferente – sistemul nervos parasimpatic (colinergic): parasimpatolitice
musculotrope (spasmolitice musculotrope), blocante neuromusculare (curarizante).
3.
Metodele de analiză a medicamentelor din grupul – parasimpatolitice musculotrope
(spasmolitice musculotrope): clorhidrat de papaverină, clorhidrat de drotaverină.
4.
Metodele de analiză a medicamentelor din grupul – blocante neuromusculare (curarizante):
trietioiodură de gallamină, bromură de pipecuroniu, clorură de suxametonă.
5.
Pozițiile principale a metodelor chimice de dozare: acido-bazică în mediu apos, acido-bazică
în mediu hidro-organic, acido-bazică în mediu anhidru etc, acido-bazică de substituție etc.
6.
Pozițiile principale a metodelor de analiză fizico-chimice: spectrofotometria IR, UV și VIZ,
fotocolorimetria, cromatografia (CSS, HPLC etc.), polarimetria etc.

MATERIAL INFORMATIV
Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente – sistemul nervos
parasimpatic (colinergic): parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice musculotrope), blocante
neuromusculare (curarizante).
I. Parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice musculotrope):
a) clorhidrat de papaverină;
b) clorhidrat de drotaverină.
II. Blocante neuromusculare (curarizante):
a) trietioiodură de gallamină;
b) bromură de pipecuroniu;
c) clorură de suxametonă.
Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente – sistemul nervos
parasimpatic (colinergic): parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice musculotrope), blocante
neuromusculare (curarizante) sunt prezente în tabelul 1.
Derivaţi de izochinolină
Izochinolina se deosebeşte de chinolină prin poziţia atomului de azot în heterociclu:

Din numeroşii alcaloizi ai izochinolinei, în medicină se folosesc în special derivaţi ai 1-

benzilizochinolinei, morfinanului şi aporfinei:

3
 Morfinanul şi aporfina se referă la derivaţii fenantrenizochinolinei.

Tabelul 1. Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente – sistemul nervos

parasimpatic (colinergic): parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice musculotrope),
blocante neuromusculare (curarizante)
Denumire, structură chimică Descriere
1. Parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice musculotrope):
Clorhidrat de papaverină Pulbere cristalină albă sau aproape
albă, sau cristale albe sau aproape
albe.
Puțin solubil în apă, greu solubil în
etanol (96%).
Mr 375,9

Clorhidrat de 1-(3,4-dimetoxibenzil)-6,7-
dimetoxiisoquinolină
Clorhidrat de drotaverină Pulbere cristalină galben-deschis sau
No-span galben-verzui; inodoră sau aproape
inodoră.
Moderat solubil în apă, solubil în
etanol, ușor solubil în cloroform, puțin
solubil în acetonă.
Punct de topire: 209 - 211 0C.
Mr 433,98

Clorhidrat de 1-[3,4-dietoxifenil)metilen]-6,7-dietoxi-
1,2,3,4-tetrahidroizohinolină
2. Blocante neuromusculare (curarizante):
4
 Denumire, structură chimică Descriere
Trietioiodură de gallamină Pulbere amorfă, fără miros.
Foarte ușor solubilă în apă, puțin
solubilă în alcool.
Mr 891,53

Trietioiodură de 1,2,3-tris(2-trietilamoniuetoxi)-benzen
Bromură de pipecuroniu
Pulbere cristalină albă sau aproape
albă. Higroscopică. Foarte ușor
solubilă în apă, ușor solubilă în
metanol, practic insolubilă în acetonă.
Mr 762,7

Dibromură de 2β,16β-bis-(4,4-dimetil-1-piperazină)-
3α,17β-duacepoxi-5α-androstan
Clorură de suxametonă Pulbere cristalină albă sau aproape
albă, higroscopică,
ușor solubilă în apă, greu solubil în
alcool.
Se topește la aproximativ 160 0C,
Diclorură de 2,2′-[butanedioilbis(oxi)]bis(N,N,N- determinată fără uscare prealabilă.
trimetiletanamină) Mr 397,3

Proprietăţile chimice şi analiza calitativă

Proprietăţile acido-bazice. Clorhidratul de papaverină este o sare a alcaloidului cu
proprietăţi slab bazice, insolubilă în acid acetic. De aceea, la adăugarea acetatului de sodiu la soluţia
clorhidratului de papaverină, se formează un precipitat alcaloid-bază, ceea ce permite diferenţierea
clorhidratului de papaverină de sărurile bazice tari.
DАN reglementează înregistrarea spectrelor de absorbţie în IR şi UV (tab. 2).

Tabelul 2. Condiţiile determinărilor spectrofotometrice a derivaţilor benzilizochinolinei

Preparatul Solventul Lungimea de undă, nm A1%cm

Clorhidrat de Alcool etilic 238 1600,0
papaverină Alcool etilic 280 190,0
Alcool etilic 315 105,0
Alcool etilic 325 121,0
НС1 0,1 M 285 164,87
НС1 0,1 M 310 211,1
5
Clorhidrat de НС1 0,1 M 241
drotaverină НС1 0,1 M 302
НС10,1 M 353

Drotaverina posedă proprietăţi bazice mai pronunțate, decât papaverina, de aceea pentru
separarea drotaverinei-bază din soluţia preparatului - se utilizează soluţie a unei baze alcaline.
Ambele preparate interacţionează cu reactivii comuni de precipitare ai alcaloizilor.
Proprietăţile oxido-reducătoare. Proprietatea reducătoare a Clorhidratului de papaverină
este condiţionată de prezenţa în structura sa a două fragmente aromatice legate prin grupa metilenică
şi a 4 grupe metoxi. Preparatul uşor se oxidează la lumină. Primii produşi de oxidare sunt alcool
papaverinolul și papaveraldină (are loc oxidarea fragmentului metilenic):

La tratarea clorhidratului de papaverină cu oxidanţii puternici, la încălzire, se formează diferiţi

produşi coloraţi. Astfel, la interacţiunea cu acid nitric concentrat apare o coloraţie galbenă, care
virează în roşu-portocaliu la încălzire.
La încălzire cu acid sulfuric concentrat apare o coloraţie mov:

La interacţiunea cu reactivul Marquis se formează o coloraţie galbenă, ce trece în orange.

Una din cele mai cunoscute reacții pentru determinarea identității pentru papaverină este proba
carolinică, inclusă în unele farmacopei: la cristalele substanței se adaugă acid sulfuric concentrat, și
anhidrida acetică, amestecul se încălzește; apare o colorație galbenă cu fluorescența verde:
6
 La fel ca şi papaverina, drotaverina posedă proprietăţi reducătoare pronunţate. Așa, la
interacțiunea cu acid sulfuric concentrat, în prezența unei cantități nesemnificative de acid nitric
diluat (o picătură), apare o coloraţie maro.

Analiza cantitativă
Determinarea cantitativă a Clorhidratului de papaverină şi Clorhidratului de drotaverină se
efectuează (conform DАN) prin metoda titrării acido-bazice în mediu de anhidridă acetică şi acid
formic.
Se cunosc şi alte metode de determinare cantitativă: argentometria, alcalimetria, etc. şi
metode fizico-chimice: fotometria, cromatografia lichidă de înaltă performanţă (HPLC).
Proprietăţile farmacologice
Clorhidrat de papaverină este un alcaloid izochinolinic obținut din opiu. Acționează direct
pe fibrele musculare netede și miocardice fără a influența transmisiunea nervoasă. Inhibă
conductibilitatea miocardului și prelungește perioada refractată (după tipul chinidinic). Mușchii
netezi sunt relaxați cu atât mai puternic, cu cât sunt mai contractați. Această relaxare se observă la
nivelul musculaturii vasculare, bronșice, gastrointestinale, biliare și a tractului urinar.
Clorhidrat de drotaverină. Spasmolitic miotrop de tip papaverinic, însă cu acțiune mai
puternică și mai prelungită. Relaxează musculatura netedă a organelor interne și vaselor sanguine.
Mecanismul de acțiune constă în inhibiția fosfodiesterazei IV, prezentă în organele menționate, însă
nu în inimă, ceea ce conduce la acumularea da AMPc și fosforilarea kinazei catenelor scurte de
miozină, în rezultat scade afinitatea pentru ioii de calciu, prin ce se explică efectul miorelaxant al
drotaverinei.
LUCRUL PRACTICAL STUDENȚILOR
Sarcina 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii „Descriere”
şi „Solubilitate”.

7
 Datele de redat în formă de tabel şi de făcut concluzia despre calitatea substanțelor după
indicii indicaţi mai sus.
Adnotare: Solvenţii se întrebuinţează conform prevederilor DAN.
Sarcina 2. De apreciat identificarea substanțelor din tema studiată cu ajutorul
reactivilor comuni de precipitare ai alcaloizilor.
Datele rezultatelor obţinute de prezentat în tabel:

Reagentul
Denumirea
Reactiv Reactiv Soluţie acid
substanţei Reactiv Mayer Soluţie tanină
Lugol Dragendorff picric

Tehnica de lucru: la 1ml sol. substanţă (1:100) se adaugă 1-2 picături acid clorhidric şi 1-2
picături de reactiv. De observat efectul analitic.
Sarcina 3. De efectuat determinarea calitativă a preparatelor
1. Clorhidrat de papaverină
1.1. Identificare:
1.1.A. Determinarea punctului de topire a papaverinei-bază. 0,2 g clorhidrat de
papaverină se dizolvă în 10 ml apă la încălzire până la 60 ºC, se adaugă 3 ml acetat de sodiu şi se
lasă până la formarea cristalelor bazei de papaverină; se filtrează, se spală cu apă şi se usucă la 60 ºC
timp de 1½ ore. Punctul de topire a bazei formate 145-147ºC.
1.1.B. Reacţia pentru identificare a ionului de clor. La 2 ml soluţie clorură (aproximativ
0,002 g de ion clor) se adaugă 0,5 ml acid nitric diluat şi 0,5 ml nitrat de argint; se formează un
precipitat alb, cazeos, solubil în amoniac. Pentru sărurile bazelor organice, determinarea solubilităţii
precipitatului format (clorură de argint) se efectuează după filtrarea şi spălarea precipitatului cu apă.
1.1.C. Reacţia cu dicromat de potasiu. 0,002-0,003 g clorhidrat de papaverină se dizolvă în
0,5 ml apă. Soluţia se acidulează cu 1-2 picături acid sulfuric diluat, se adaugă o picătură dicromat
de potasiu 5%, 0,5 ml cloroform, o picătură peroxid de hidrogen. La agitare stratul de cloroform se
colorează în mov.
1.2. Dozare:
1.2.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. 0,3 g clorhidrat de papaverină se dizolvă în
10 ml acid acetic anhidru la o uşoară încălzire în baia de apă. După răcire se adaugă 5 ml acetat de
mercur (II), cristal-violet-soluție şi se titrează cu acid percloric 0,1 M, până la colorație verde.
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,03759 g clorhidrat de papaverină
(C20H21NO4·HCl).
1.2.B. Metoda argentometrică. 0,15 g clorhidrat de papaverină se dizolvă în 10 ml apă, se
adaugă 2-3 picături albastru de bromfenol-soluţie şi, picătură cu picătură, acid acetic diluat până la
trecerea culorii mov în galben-verzuie. Apoi se titrează cu nitrat de argint 0,1 M, până la colorarea
precipitatului în mov.
1 ml nitrat de argint 0,1 M corespunde la 0,03759 g clorhidrat de papaverină
(C20H21NO4∙HCl).
8
 Tabelul 3. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-3
Denumirea Identificarea substanţelor Determinarea cantitativă: metoda de
substanţelor medicamentoase - tehnica de lucru, chimismul reacţiilor pentru
medicamentoase în lucru (condiţii, efectul analitic); metode chimice de analiză sau
limba latină, română; chimismul reacţiilor (pentru postulate principale pentru metode
denumirea raţională; substanţe analizate). fizico-chimice; formula de calcul
formula de structură; pentru determinarea conţinutului
descriere (pentru substanţei active; concluzia despre
substanţe analizate). calitatea substanţei analizate în baza
rezultatelor obţinute.

Control de recapitulare
1.
Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătirea de sine stătătoare.
2.
Controlul lucrului practic efectuat în cadrul lucrării practice.

Întrebări pentru recapitulare

Dați răspunsuri argumentate la următoarele întrebări
1. Scrieţi formula de structură a papaverinei şi drotaverinei. Argumentaţi proprietăţile
acido-bazice şi oxido-reducătoare.
2. Care mecanisme stau la baza reacţiilor de culoare a substanţelor medicamentoase,
derivaţi ai izochinolinei.
3. Scrieţi chimismul reacţiei de determinare cantitativă a clorhidratului de papaverină
(Мr = 375,86) prin metoda titrării în mediu anhidru. Calculaţi volumul teoretic al soluţiei titrante
0,1 M (К = 1,01) care se va consuma la titrare a 0,2539 g substanţă. Conţinutul substanţei active
99,6%.
4. Scrieţi formula de structură, denumirea latină, română şi chimică a clorhidratului de
papaverină. Calculaţi conţinutul clorhidratului de papaverină în soluţia alcoolică de analizat, dacă λ=
A1%cm
280 nm; –190; A-0,49. Calculaţii gradul de diluţie.
5. Ce schimbări posibile în structura chimică a substanţelor medicamentoase derivaţi ai
izochinolinei apar la păstrarea îndelungată sau incorectă? Argumentaţi răspunsul în legătură cu
prezenţa acestor sau altor grupe funcţionale.
6. Scrieţi chimismul reacţiilor de dozare a Clorhidratului de papaverină (Мr 375,86)
prin metoda acido-bazică în mediu anhidru. Indicați metodele posibile pentru determinarea
punctului de echivalență. Argumentaţi alegerea solventului. Calculaţi volumul soluţiei standard 0,1
M (K=1,01), care se va consuma la titrarea 0,2417 g Clorhidratului de papaverină, conţinutul
substanţei active 98,5%.

9
 7. Numiţi postulatele principale ale spectrofotometriei în UV. Scrieţi formula de
structură a Clorhidratului de papaverină. Calculaţi conţinutul substanţei (g) prin metoda
spectrofotometrică lungimea de undă 285 nm; absorbanţa specifică în acid clorhidric 0,1 M =
164,87 în 50 ml. Absorbanţa soluţiei analizate – 0,485.
8. Numiţi postulatele principale ale spectrofotometriei în UV. Scrieţi formula de
structură a Clorhidratului de papaverină. Calculați masa probei (g) necesară pentru prepararea a 25
ml soluţie de analizat; lungimea de undă 238 nm; absorbanţa specifică 1600; absorbanţa soluţiei
analizate – 0,412.

Lucrul individual al studenților la tema

„Substanţe medicamentoase cu acțiune asupra inervației eferente - sistemul nervos
parasimpatic (colinergic): parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice musculotrope), blocante
neuromusculare (curarizante). Caracteristica generală. Metode de analiză.”

Alcătuirea și formarea dării de seamă la sarcinile practice executate în cadrul lucrării de

laborator
Studenților li se propune să descrie metode de analiză a unor compuși din grupul studiat
conform algoritmului:

Algoritmul de răspuns la lucrul individual

1. Scrieţi denumirea substanței medicamentoase în limba română, latină, dați denumirea

rațională.
2. Scrieţi formula de structură a substanței medicamentoase şi indicați grupele funcționale care
sunt prezente.
3. Descrieţi metodele controlului calităţii substanței medicamentoase:
Identificare. Scrieți chimismul reacţiilor de identificare posibile, în afară de cele
farmacopeice, după grupele funcţionale prezente, indicați condiţiile de petrecere şi efectul analitic al
reacţiilor.
Puritate. Descrie parametrii de calitate prevăzute de DAN (impuritățile).
Dozare. Scrieți chimismul reacţiilor de dozare prin metode titrimetrice posibile, în afară de
cele farmacopeice, indicați condiţiile de petrecere (soluţii titrante, indicatori, trecerea culorii în
punctul de echivalenţă), calculați masa molară a echivalentului, scrieți formulele de calcul.
4. Numiţi grupa farmacologică la care se clasează preparatul. Descrieţi efectele farmacologice
de bază ale preparatului.
5. Explicați condițiile de conservare în funcție de structura chimică a preparatului.

NB: NU SE DESCRIE TEHNICA DE LUCRU DIN FARMACOPEE

10
 Lista substanțelor medicamentoase propuse pentru lucrul individual
1. Trietioiodură de gallamină;
2. Bromură de pipecuroniu;
3. Clorură de suxametonă.

Bibliografie
1.
Suport de Curs la Chimie Farmaceutică, sem.VII.
2.
Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3.
European Pharmacopoeia. Ediţia a 8,0. 2014.
4.
Farmacopea Română. Ediţia X-a – Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
5.
Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, (F.E.-P.
«Tipografia centrală»), 2010. – 1296 p.
6.
Hațieganu, E., Dumitrescu, D., Strecoza, C. Chimie farmaceutică. – București: Editura
Medicală, vol. 1, 2009. – 663 p.
7.
Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.

11