10/29/23

Substanţe medicamentoase cu acțiune

asupra inervației eferente sistemul nervos parasimpatic
(colinergic): parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice
musculotrope), blocante neuromusculare (curarizante).
Caracteristica generală şi metode de analiză. Corelarea dintre
structura chimică şi acţiunea biologică.

Catedra chimie farmaceutică şi toxicologică

2023
Pr. 10

Substanțele medicamentoase care acționează asupra

inervației eferente a sistemului nervos parasimpatic
n Substanțele medicamentoase care acționează asupra inervației eferente a
sistemului nervos parasimpatic, adică cele cu acțiune colinergică, pot fi împărțite
în două categorii principale: parasimpatolitice musculotrope (spasmolitice
musculotrope) și blocante neuromusculare (curarizante). Acestea au efecte
diferite asupra inervației eferente și a receptorilor colinergici.
n Parasimpatoliticele musculotrope, cunoscute și sub denumirea de
spasmolitice musculotrope, sunt medicamente care acționează asupra sistemului
nervos parasimpatic pentru a relaxa mușchii netezi din diferite organe și țesuturi.
Aceste medicamente sunt utilizate în diverse condiții medicale pentru a reduce
spasmele musculare sau contracțiile musculare involuntare.
n Mecanismul de acțiune al acestor medicamente implică blocarea receptorilor
colinergici musculotropi. Sistemul nervos parasimpatic controlează activitățile de
tip "odihnă și digestie" ale organismului, și un exces de activitate parasimpatică
poate duce la spasme musculare și alte efecte nedorite. Parasimpatoliticele
musculotrope blochează această activitate excesivă a sistemului nervos
parasimpatic, ceea ce duce la relaxarea mușchilor netezi și la ameliorarea
simptomelor precum crampele musculare, durerile abdominale sau alte tipuri de
spasme musculare.

Substanțele medicamentoase care acționează asupra

inervației eferente a sistemului nervos parasimpatic

n Exemple de parasimpatolitice musculotrope includ drotaverina (No-Spa), o

substanță medicamentoasă folosit pentru a trata durerile abdominale
cauzate de spasme musculare, și scopolamina, care poate fi utilizată pentru
a preveni greața și vărsăturile sau pentru a trata spasmele musculare din
tractul gastrointestinal. Este important să utilizăm aceste medicamente
numai sub supravegherea unui medic, deoarece ele pot avea efecte
secundare și pot interacționa cu alte medicamente sau afecțiuni medicale.

1
 10/29/23

Blocante Neuromusculare (Curarizante)

n Blocante Neuromusculare (Curarizante):
Aceste medicamente blochează transmisia neuromusculară, interferând cu
acțiunea acetilcolinei la joncțiunea neuromusculară, ceea ce duce la
paralizie musculară temporară. Blocantele neuromusculare sunt utilizate în
anestezie și în proceduri chirurgicale pentru a relaxa musculatura
pacientului sau pentru a facilita intubarea.

n Blocantele neuromusculare sunt medicamente puternice și pot avea efecte

secundare și riscuri asociate, așa că trebuie administrate de personal
medical calificat și sub supraveghere atentă. Utilizarea acestor
medicamente face parte dintr-o practică medicală avansată și este utilizată
în situații bine definite și controlate.

Blocante Neuromusculare (Curarizante)

1. Mecanism de Acțiune: Blocantele neuromusculare acționează prin
interferarea cu acțiunea acetilcolinei, un neurotransmițător care este eliberat
de nervii motori și care se leagă de receptori specifici de pe mușchi, inducând
contracția musculară. Aceste substanțe pot bloca legarea acetilcolinei la
receptorii musculaturii scheletice, determinând paralizia temporară a
mușchilor.
2. Utilizări Medicale:
o Anestezie: Blocantele neuromusculare sunt utilizate în anestezie pentru a
obține relaxarea musculară profundă, ceea ce face posibilă intubarea
pacientului sau efectuarea intervențiilor chirurgicale care necesită o
musculatură relaxată.
o Ventilare Mecanică: Aceste medicamente pot fi utilizate pentru a facilita
ventilarea mecanică în cazurile de insuficiență respiratorie sau în unitățile
de terapie intensivă.
o Proceduri Chirurgicale: În timpul procedurilor chirurgicale, blocantele
neuromusculare pot fi utilizate pentru a menține pacientul imobil și pentru
a îmbunătăți accesul chirurgului la zona de intervenție.

Parasimpatolitice musculotrope
(spasmolitice musculotrope)

Clorhidrat de papaverină
Clorhidrat de drotaverină

5 4 5 4
6 3 6 3
7 2 7 2
8 1 8 1

chinolină izochinolină

2
 10/29/23

Medicamente, derivați ai izochinolinei se împart în următoarele

grupe:
ü Derivații 1-benzilizochinolinei;
ü Derivați ai fenantrenizochinolinei:
• Derivați ai morfinanului;
• Derivați ai aporfinei.

1-benzilizochinolină morfinan aporfină

Derivaţii 1-benzilizochinolinei
n CLORHIDRAT DE PAPAVERINĂ
n Papaverini hydrochloridum
n Papaverine hydrochloride

Denumire chimică. 6,7-dimetoxi-1-

(3',4'-dimetoxibenzil)-izochinolină
. HCl Conține: cel puțin 99,0% și cel mult
101,0% (raportat la substanța uscată).

Descriere. pulbere cristalină albă sau

aproape albă, sau cristale albe sau
aproape albe.
Solubilitate. puțin solubil în apă, ușor
C20H22ClNO4
solubil în etanol (96%).
Mr 375.9

Reacții de degradare ce confirmă formula de structură

n Papaverina prezintă o bază terțiară slabă. Toți cei patru atomi de oxigen în
moleculă sunt în formă de grupe metoxile; la acidoliza cu acid iodhidric se
emană patru molecule de iodură de metil și se obține papaverolina:

3
 10/29/23

Reacții de degradare ce confirmă formula de structură:

n Prin încălzire în prezența NaOH până la fuziune molecula se scindează
până la 6,7-dimetoxiizochinolină și 3,4-dimetoxitoluen (homoveratrol).

n La oxidare cu KMnO4 se obține papaveraldina (grupa metilenică

intermediară trece în grupa cetonică)

n Oxidarea mai prelungită duce la ruperea moleculei cu formarea de acid

veratric, acid dimetoxiizochinolinic, acid m-hemipinic

11

Identificarea
n Spectru în IR- trebuie să corespundă celui obținut cu clorhidrat de
papaverină prin dispersie în bromura de potasiu.
n Spectru în UV- al soluției 0,005% prezintă patru maxime : la 245 nm; la 282
nm; la 309 nm; la 326 nm.
n Sol. papaverinei se prelucrează cu sol. amoniac; se precipită papaverina-
bază, p.top. 145 – 147 oC.
n Cl-ion .
n Reacţiile de culoare:
Cu HNO3 conc. – col. galbenă, la încălzire- roșu-orang.
Cu H 2SO 4 conc.
CH3O CH3O
+ +
N H N H
CH3O CH3O
. Cl
- H2SO4 conc.
CH2 CH2
t -
O3S

OCH3 OCH3

OCH3 OCH3

Produsele de oxidare de culoare violetă

12

Reacţiile de precipitare
n Papaverină cu acidul picric - precipitat cu p.t. 220 oC;
n Cu reactivul Dragendorff, Mayer - precipitat.
n Cu apă de brom se formează un precipitat galben, bromură, bromhidrarul
de papaverină С20Н20О4NBr·HBr;
n Cu soluţie alcoolică de iod – cristale roş-întunecat de hidroiodură diiod
papaverina С20Н19О4N·I2·HI;

13

4
 10/29/23

Proba carolinică:
CH3O
CH3O
N CH3
N (CH3CO)2O CH3O
CH3O C
CH2 O
CH2 H2SO4 conc. ; t 0

OCH3
OCH3
OCH3
OCH3

CH3O
CH3O
N CH3
NH CH3 CH3O
CH3O C OH
C O CH
CH

OCH3
OCH3
OCH3
OCH3

CH3O Pulberea de papaverină se

+ umectează cu H2 SO4 (c) și se
N CH3
CH3O adaugă (CH3 CO)2 O; la încălzire
HSO4-
apare colorație galbenă cu
OCH3
fluorescență verde
OCH3

14

Teste.
impurități specifice
n Codeină, morfină – soluția papaverinei în amestec de vanilină și HCl la
încălzire se colorează în roz; intensitatea culorii ne trebuie să fie mai
intenșă decât colorația unei soluții-martor preparate din aceiași reactivi.
n Impurități înrudite chimic – CSS.

Dozarea: ü Titrarea în mediu neapos în amestec de acid

formic şi anhidridă acetică (indicator cristal
violet)

ü Metoda argentometrică;
. HCl ü Neutralizarea în mediu de alcool etilic
(indicator fenolftaleină);

ü Metoda fotometrică;
ü Metoda fotometrică de extracţie, bazată pe
măsurarea absorbanţei a compusului
complex cu izotiocianatul de amoniu şi fier
(III); cu colorantul portocaliu G;
ü HPLC.

15

Acțiunea farmacologică

n papaverină suprima spasme ale musculaturii netede ale organelor interne și a

pereților vaselor de sânge.Cel mai activ acționează asupra musculaturii netede
ale tractului gastrointestinal, cailor biliare, pancreatice, conducte ale tractului
urinar, ale aparatului genital și bronhiile.Într-o măsură mai mică papaverină
calmeaza spasmele pereții arterelor, crescând astfel fluxul sanguin, inclusiv inima
și creierul (vasospasmul cerebral ușor îndepărtată).De asemenea reducerea
tensiunea arterială.

16

5
 10/29/23

Dezavantaje
n Este o bază slabă, sărurile cu acizi minerali ușor hidrolizează, formând
soluții cu reacție acidă.
n Injectarea papaverinei este dureroasă datorită precipitării alcaloidului-bază
în locul de injectare.
n Metoda de sinteză este complicată.

17

QSAR
n Substanțe din acest grup au structuri chimice variate, dar majoritatea au
grupuri funcționale care interacționează cu receptorii muscarinici de pe
celulele musculare netede. Prin modificări ale structurii chimice, pot fi obținuți
compuși cu afinitate diferită pentru acești receptori, ceea ce poate duce la
variații în potența și selectivitatea medicamentului.
n Acţiunii spasmolitică este legată de grupările – OCH3 în moleculă. Inlocuirea
celor patru grupe metoxil – OCH3 cu grupa etoxil – OC2H5 mărește activitatea
şi în acelaşi timp scade toxicitatea (ex. drotaverină);
n Introducerea grupei hidroxil la grupa metilenică (papaverinolul) sau înlocuirea
grupei metilenice cu o grupă carbonilică (papaveraldina), conduce la compuşi
cu toxicitate mărita:

papaverinolul papaveraldina

18

QSAR
n Prin înlocuirea radicalului benzil cu un radical fenil disubstituit cu grupe metoxil
(chinoparina) sau trisubstit cu grupe etoxil (octaverina), rezultă compuşi mult mai
activi şi cu toxicitate mică:

Chinoparină Neupaverină Octaverină

§ Prin schimbarea poziţiei radicalului aromatic din poziţia 1 în alte poziţii activitatea
nu se schimbă.

§ Nucleul izochinolinic nu este necesar

pentru acţiunea spasmolitică.
Prin deschiderea ciclului izochinolinic
bis-(dimetoxifeniletil)-аmină
rezultă bis (dimetoxifenil)-amină, care mai
păstrează proprietăţi spasmolitice slabe.

19

6
 10/29/23

CLORHIDRAT DE
DROTAVERINĂ Denumire chimică. Clorhidratul
de
(Nospa) 1-(3',4'-dietoxibenziliden)-6,7-
Drotaverini hydrochloridum dietoxi-1,2,3,4-
(Nospanum) tetrahidroizochinonă

Drotaverine hydrochloride
Conține: cel puțin 99,0% și cel mult
101,0% (raportat la substanța uscată).
+
. - Descriere. pulbere cristalină albă sau
aproape albă,

Solubilitate. ușor solubil în apă,

C24H32ClNO4 etanol și metanol.
Mr 434.0 Punctul de topire al Drotaverinei HCl
este între 208-210 grade .

20

Obținere. Drotaverină poate fi considerată un produs de

condensare 6,7-dietoxitetrahidroizochinolină și 3,4-
dietoxibenzaldehidă:

6,7-dietoxitetrahidroizochinolină
3,4-dietoxibenzaldehidă

21

Identificare
n Spectru în IR- trebuie să corespundă celui obținut cu clorhidrat de
drotaverină prin dispersie în bromura de potasiu.

n Spectru în UV-.

n Sol. drotaverinei se prelucrează cu sol. NaOH; se precipită drotaverina-

bază, se filtrează, se usucă, se identifică cu H2SO4 (c) și HNO3 (c) – culoare
galbenă trece în mură (neagră-violacee).
n Cl-ionul .

22

7
 10/29/23

Teste.
ü aspectul soluției;
ü substanțe înrudite – prin metoda HPLC;
ü metale grele;
ü pierdere prin uscare;
ü reziduu prin calcinare.

Dozare.
ü Neutralizarea în mediu de alcool etilic (indicator fenolftaleină);
ü Spectrofotometrie UV.
Conservare.
Într-un recipient închis etanș, protejat de lumină.

Acțiune farmacologică.
Este un analog sintetic al papaverinei

Forme farmaceutice.
Drajeuri, soluție injectabilă în fiole.

23

Blocante neuromusculare (curarizante)

Aceste medicamente acționează asupra joncțiunii neuromusculare, unde
terminațiile nervoase parasimpatice transmit semnale colinergice către fibrele
musculare pentru a induce contracția musculară.
Ele blochează temporar transmisia acestor semnale, ceea ce duce la paralizia
musculară și slăbirea sau incapacitatea de a contracta mușchii scheletici.
Blocantele neuromusculare sunt utilizate în chirurgie pentru a induce relaxarea
musculară profundă și pentru a facilita intubația și ventilația pacienților sub
anestezie generală.
Exemple de medicamente: Gallamina, Bromhidrat de pipecuroniu Suxametoniu

Corelarea dintre structura chimică și acțiunea biologică.

Structura chimică a curarizantelor este esențială pentru acțiunea lor. Aceste
substanțe au structuri care se leagă de receptorii de acetilcolină din joncțiunea
neuromusculară, blocând transmisia nerv-muschi. Modificările structurale pot
afecta potența și durata de acțiune a acestor compuși.
Este important de menționat că aceste substanțe trebuie utilizate cu mare grijă și
sub supraveghere medicală, deoarece pot avea efecte semnificative asupra
funcționării sistemului nervos parasimpatic și neuromuscular. Utilizarea lor este
restricționată la situații medicale specifice și trebuie gestionată de către personal
medical specializat

24

Metode de analiză:

o Analiza curarizantelor poate fi efectuată prin tehnici analitice precum

cromatografia lichidă de înaltă performanță (HPLC) sau spectroscopia de masă.
De asemenea, se pot utiliza teste funcționale și biologice pentru a evalua potența
acestor substanțe în blocarea transmisiei neuromusculare.

25

8
 10/29/23

TRIETIOIODURĂ DE Denumire chimică. 2-[2,3-bis[2-

GALLAMINĂ (diethylamino)ethoxy]phenoxy]-N,N-
diethylethanamine
Gallamine triethiodide Triiodură de 1,2,3-tris(2-
trietilamoniuetoxi)-benzen

O - CH2CH2 - N(C2H5)3
Descriere. Un blocant sintetic
O - CH2CH2 - N(C2H5)3 nedepolarizant cu amină terțiară a
. 3I- cărui structură cuprinde o moleculă de
O - CH2CH2 - N(C2H5)3 benzen de bază substituită la fiecare
dintre C-1, C-2 și C-3 cu o grupare
N,N-dietil-2-(etilamino)etoxi.
C 30H 60N 3O 3O +3 ·3 I− Cristale albe (din acetonă/apă) sau
Pulbere amorfă albă, Hygroscopică,
Mr 891,53 Inodoră,
Punct de topire 152-153 oC.

Solubilitate. Foarte solubil în apă și

etanol; ușor solubil în eter etilic și
acetonă; puțin sol în anhidă acetonă,
eter, benzen, cloroform
n
26

.
Obținere.
Trietioiodură de gallamină se obține conform schemei:

OH Cl O - CH2CH2 - N(C2H5)2
OH O - CH2CH2 - N(C2H5)2
+ 3 CH2 - CH2 - N(CH3)2
(NaNH2)
OH - 3HCl O - CH2CH2 - N(C2H5)2

pirogalol 1,2,3-tris -(2-dietilamino-etoxi)-benzen

O - CH2CH2 - N(C2H5)3
O - CH2CH2 - N(C2H5)3
+ 3 C2H5I . 3I-
O - CH2CH2 - N(C2H5)3

Gallamina (triodura)

27

Identificare
Spectru în IR- trebuie să corespundă celui obținut la
înregistrare spectrului standardului de Galamină

28

9
 10/29/23

Conservare.
Într-un recipient închis etanș, protejat de lumină.

Acțiune farmacologică.
Galamina este un blocant neuromuscular anti-depolarizant, având acțiune
concomitentă asupra receptorilor colinergici din mușchi și blocarea
acetilcolinei. Are un efect parasimpatolitic asupra cordului (datorită acțiunii
asupra nervului vag), fapt ce determină tahicardie și hipertensiune arterială
ocazională.
Galamina este un relaxant muscular nedepolarizant. Acțiunile trietiodurii de
galamină sunt similare cu cele ale TUBOCUARINEI, dar acest agent blochează
vagul cardiac și poate provoca tahicardie sinusală și, ocazional, hipertensiune
arterială și creșterea debitului cardiac. Trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu
risc de creștere a frecvenței cardiace, dar poate fi preferat la pacienții cu
bradicardie.
Tubocurarina (+) sau
D-Tubocurarina este
alcaloidul de tip cuaternar
principal obținut din Curara.

29

BROMURĂ DE
PIPECURONIU
Pipecuronii bromidum
Pipecuronium bromide Denumire chimică.
Dibromură de 2β,16β-bis-(4,4-dimetil-
-
CH3 1-piperazină)-3α,17β-duacepoxi-5α-
B
H3C CH3 O O androstan.
+
+
CH3
N -
H3C CH3 H N N B
N CH3 Descriere.
H H
Pulbere albă sau aproape albă.
O
H Higroscopică.
O CH3

Solubilitate. Foarte solubil în apă și

C35H62Br2N4O4 etanol; ușor solubil în eter etilic și
acetonă; puțin sol în anhidă acetonă,
Mr 762.7 eter, benzen, cloroform

30
.

Identificare.
1. CSS.
2. Reacția p/u bromuri.

Dozare.
Metoda acido-bazică în mediu solvenților protogeni (acid acetic și
anhidrida acetică), în prezența acetatului de mercur, se titrează cu acid
percloric.

Acțiune farmacologică.
Miorelaxant nedepolarizant. Întră în competiție cu acetilcolina în
sinapsele neuromusculare. Acest antagonism este redus de
acetilcolinesterazice (ex., neostigmină).

31

10
 10/29/23

CLORURĂ DE
Denumire chimică.
SUXAMETONĂ Diclorură de 2,2′-
Suxamethonii chloridum [butanedioilbis(oxi)]bis(N,N,N-
trimetiletanamină)
Suxamethonium chloride Descriere.
Pulbere cristalină albă sau
CH3 O aproape albă, higroscopică.
+ CH3 Se topește la aproximativ 160
H3C N O +
O N CH3 2 Cl - . 2 H O oC, determinată fără uscare
H3C 2
O CH3
prealabilă.

C14H30Cl2N2O4, 2H2O Solubilitate.

Liber solubilă în apă, ușor
Mr 397.30 solubilă în etanol (96%).

.
32

Identificare.
ü Se examinează prin spectrofotometrie de absorbție în infraroșu, comparând cu
spectrul obținut cu clorură de suxametoniu CRS.
Se examinează substanțele preparate sub formă de discuri.
ü Se dizolvă aproximativ 25 mg în 1 mL de apă R și se adaugă 0,1 mL dintr-o
soluție de 10 g/L de clorură de cobalt R și 0,1 mL de soluție de ferocianura de
potasiu R. Se produce o culoare verde.
Dozare.
Metoda acido-bazică în mediu solvenților protogeni (anhidrida acetică), se
titrează cu acid percloric. Punctul final determinându-se potențiometric
Acțiune farmacologică.
Suxametonium clorură Aguettant este indicat ca relaxant muscular pentru a
facilita intubația endotraheală în timpul inducerii anesteziei generale sau în situații
de urgență în calitate de relaxant muscular pentru a facilita intubația
endotraheală, la adulți, copii și adolescenți cu vârsta de peste 12 ani.

33

Depozitarea
Se pastra intr-un recipient ermetic, ferit de lumina.

Forme farmaceutice.
Soluții injectabile

34

11
 10/29/23

Întrebări

35

12