Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 1 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Aprobat
la şedinţa catedrei de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces-verbal № _6_ din 16.02.2018_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
___________________ V.Valica

Substanțe medicamentoase derivaţi ai benzensulfanilamidelor

antibacteriene
Indicaţie metodică la « Chimie farmaceutică-II » pentru studenţii anului III

Autorii: Livia Uncu, Vladimir Valica, Elena Donici,

Ecaterina Mazur, Tatiana Treapițîna

CHIŞINĂU, 2018
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 2 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

INTRODUCERE
Această temă include medicamente din grupul benzensulfonilamidelor antibacteriene.
Începînd studierea temei, studenţii se familiarizează cu unele particularităţi de analiză a
medicamentelor studiate (determinarea a diferitor indici fizico-chimici, analiza grupelor
funcţionale specifice, metode fizico-chimice de analiză şi altele).

Scopul. A determina calitatea preparatelor medicamentoase derivaţi ai

benzensulfonilamidelor antibacteriene în corespundere cu structura lor
chimică, care le determină metodele de obţinere, prevederile de calitate şi
condiţiile de conservare.

Sarcini
1. De a însuşi caracteristica comparativă a proprietăţilor fizice şi fizico-chimice a
substanţelor medicamentoase studiate.
2. De a acumula deprinderi în efectuarea reacţiilor generale şi particulare de identificare
a substanţelor medicamentoase studiate.
3. Reieşind din proprietăţile fizice şi chimice ale preparatelor medicamentoase din grupul
benzensulfonilamidelor, a putea determina impurităţile şi argumenta prezenţa lor.
4. A putea efectua dozarea preparatelor medicamentoase în corespundere cu cerinţele
DAN.
5. A putea stabili condiţiile de conservare a preparatelor medicamentoase în dependenţă
de structura lor chimică şi proprietăţi.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei se acordă o (doi) lucrare de laborator.
Planul lucrării
 Controlul şi corecţia însuşirii materialului după subiectele pentru pregătirea de sine
stătătoare.
 Lucrul practic al studenţilor.
 Recapitularea materialului la tema.

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

1. Caracteristica generală a substanţelor medicamentoase, derivaţi ai
benzensulfonilamidelor antibacteriene. Clasificarea.
2. Istoricul obţinerii şi utilizării sulfanilamidelor. Perspectivele de dezvoltare.
3. Sinteza dirijată a substanţelor medicamentaose. Screening în rîndul sulfanilamidelor.
4. Obţinere şi metode de analiză: Sulfanilamida (Streptocida), Sulfacetamida sodică
(Sulfacil sodic), Sulfametoxazol şi Trimetoprim (Biseptol, Co-trimaxazol),
Sulfadimetoxin, Sulfatiazol (Norsulfazol), Sulfatiazol argentic (sarea de argint a
Norsulfazolului).
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 3 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

5. Obţinere şi metode de analiză: Ftalilsulfatiazol (Ftalazol).

6. Esența metodelor fizico-chimice: rezonanta magnetica nucleara (RMN), cromatografia
pe strat subtire (CSS), cromatografia lichida de inalta performanta (HPLC),
spectrofotometria UV-VIS

MATERIAL INFORMATIV
Substanţele medicamentoase din grupul benzensulfonilamidelor sunt derivaţi ai
acizilor benzensulfonici:
O O O O
S - OH S - NH2

аcid benzensulfonic аmida acidului benzensulfonic

O O O O
S - OH S - NH2
H2N H2N

acidul para-aminobenzensulfonic аmida acidului para-aminobenzensulfonic

Substanţe medicamentoase din această grupă pot avea substituenţi atît la grupa amină
aromatică cît şi la grupa sulfamidă. Unele substanţe din această grupă au proprietăţi chimice
similare, ceea ce ne dă posibilitatea de a folosi metodele comune de analiză.
Substanţele medicamentoase, derivaţi ai benzensulfonilamidelor sunt prezentate în
tabelul 1.
Tabelul 1. Substanţe medicamentoase din grupul sulfonilamidelor
Denumirea română, latină şi chimică.
Descrierea, solubilitatea
Formula de structură
Sulfanilamidum (Streptocidum) Pulbere albă, cristalină, fără miros.
Sulfanilamida (Streptocida) Puţin solubilă în apă (1 : 170), uşor
solubilă în apă fierbinte, greu solubilă
H2N SO2 - NH2 în alcool (1 : 35), solubilă în soluţiile
bazelor alcaline.
para-aminobenzolsulfamidă Мr = 172,21

Sulfacetamidum natrium (Sulfacylum - Pulbere albă, cristalină, fără miros.

Natrium) Solubilă în apă. Practic insolubilă în
Sulfacetamida sodică (Sulfacil de sodiu) solvenţi organici.
O Мr = 254,24
H2N SO2 - N - C - CH3 . H2O
Na

sarea de sodiu para-aminobenzolsulfacetamidei

monohidrat
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 4 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Denumirea română, latină şi chimică.

Descrierea, solubilitatea
Formula de structură
Sulfadimetoxinum Pulbere cristalină, albă sau cu nuanţă
Sulfadimetoxină bej, fără miros. Practic insolubilă în
OCH3
N apă, puţin solubilă în alcool, uşor
H2N SO2 - NH N
solubilă în acid clorhidric diluat şi
OCH
3
soluţiile bazelor alcaline.
4-(para-aminobenzosulfamido)-2,6-
dimetoxipirimidină

Sulfatiazoli argentic Pulbere cristalină albă, sau cu nuanţă

Sulfatiazol argentic (Norsulfazol argentic) gălbuie, fără miros. Practic insolubilă
N în apă.
H2N SO2 - N
S
Ag

sarea de argint 2-(para-aminobenzosulfamido)-

tiazol

Co-trimoxazolum (Biseptolum) Sulfametoxazol-pulbere cristalină

Co-trimoxazol (Bisеptol) (Combinaţie de albă, sau cu nuanţă gălbuie, fără miros
sulfametoxazol şi trimetoprim) cu gust slab amar. La lumină se
colorează. Uşor solubilă în acetonă,
SO2 - NH
H2N puţin solubilă în alcool, practic
N
O CH3 insolubilă în apă, cloroform şi eter.
Sulfamethoxazolum
3-(para-aminobenzo-sulfamido)-5-metil-izoxazol
N OCH
NH2
Trimetoprim-pulbere cristalină albă
3

N CH2 OCH 3
sau aproape albă, fără miros cu gust
NH2 OCH
3
amar. Puţin solubilă în cloroform şi
Trimethoprimum metanol, foarte puţin solubilă în
2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibenzil)-pirimidină alcool, practic insolubilă în apă şi eter.

Phthalylsulfathiazolum (Phtalazolum) Pulbere albă cu nuanţă gălbuie.

Ftalilsulfatiazol (Ftalazol) Practic insolubilă în apă, eter, foarte
puţin solubilă în alcool, uşor solubilă
O
N în soluţie de hidroxid de sodiu .
C - NH SO2 - NH
S
Мr 403,4
O
C
OH

2-[para-(orto-carboxibenzamido)-
benzolsulfamido]-tiazol
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 5 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Proprietăţile fizico-chimice şi analiza calitativă

Proprietăţile fizico-chimice
Substanţele studiate reprezintă pulberi albe sau aproape albe, cristaline. Solubilitatea
în apă depinde de proprietăţile acido-bazice.
Pentru determinarea identităţii preparatelor se foloseşte spectroscopia în infrarosu, de
asemenea determinarea minimelor şi maximelor de absorbţie în ultraviolet şi în regiunile
vizibile ale spectrului în solvenţi diferiţi. Pentru unele din substanţe este utilizată
spectrofotometria diferenţială în ultraviolet. La fel sunt elaborate metodele fotocolorimetrice
de determinare a sulfonilamidelor, bazate pe reacţii de formare a azocoloranţilor,
indofenolilor etc.
Pentru identificarea şi dozarea substanţelor din grupul studiat sunt pe larg folosite şi
alte metode fizico-chimice: rezonanta magnetica nucleara (RMN), cromatografia pe strat
subtire (CSS), cromatografia lichida de inalta performanta (HPLC).

Proprietăţile chimice şi metodele de indentificare

Proprietăţi acido-bazice. Majoritatea benzensulfonilamidelor antibacteriene sunt
substanţe amfotere. Proprietăţile bazice sunt condiţionate de prezenţa grupei aminice
aromatice primare, dar deoarece proprietăţile sunt slab bazice, nu formează săruri stabile.
Aciditatea compuşilor depinde de caracterul substituentului. Proprietăţile acide pentru
majoritatea benzenlsulfonilamidelor sunt mai pronunţate decît cele bazice.
Reacţia cu sărurile metalelor grele. Benzensulfonilamidele cu sărurile metalelor grele
formează compuşi complecşi coloraţi, insolubili în apă. Aceasta este reacţia comună, care
permite caracterizarea proprietăţilor acide şi de asemenea permite identificarea
benzensulfonilamidelor, deoarece precipitatele se deosebesc după culoare:
NH2 NH2
CuSO4
2 Cu

S N - CO - CH3 S N - CO - CH3
O ONa O O- 2

sulfacetamida sodică precipitat verde-albăstrui

Reacţia de diazotare şi de cuplare cu fenoli sau naftilamine. Proprietatea de bază a

aminelor aromatice primare este posibilitatea de a forma săruri de diazoniu şi azocoloranţi.
Reacţia de formare a sărurilor de diazoniu se efectuează cu nitritul de sodiu în mediu acid.
+

NH2 N N HO N N
NaNO2 NaO
. Cl -
HCl NaOH

SO2 - NH - R SO2 - NH - R SO2 - NH - R

sare de diazoniu azocolorant

Ionii de diazoniu, care posedă proprietăţi electrofile, participă la reacţia de substituţie

electrofilă cu compuşii aromatici.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 6 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Pentru determinarea sulfanilamidelor, care au substituenţi în grupa amină aromatică

(ftalilsulfatiazol), reacţia de diazotare se efectuează după hidroliza acidă:
NH - R NH2
[H]
+ HR

1
SO2 - NH - R1 SO2 - NH - R

Sărurile de diazoniu cu naftilaminele interacţionează în mediu slab acid. În mediu de

acizi concentrati reacţia nu are loc din cauză concentraţiei mici de amină liberă, care formează
sare:
+
N N NH - CH2 - CH2 - NH2 N N

. Cl - +

SO2 - NH - R SO2 - NH - R NH - CH2 - CH2 - NH2

Reacţii de condensare. Derivaţii benzensulfanilamidelor formează în mediu bazic

produse de condensare cu 2,4-dinitroclorbenzen (coloraţie galbenă) şi în mediu acid produse
de condensare cu aldehide (p-dimetilaminobenzaldehida, vanilina, aldehida formică) colorate
(de tipul bazelor Schiff).
Proba ligninei este o variantă a reacţiei de formare a bazelor Schiff. Se efectuiază pe
lignină sau hîrtie. În acest caz la hidroliza ligninei se formează aldehide aromatice (p-
hidroxibenzaldehida, vanilina etc.), care reacţionează cu amine aromatice, formînd bazele
Sciff:
O
H3C - O C H2N H3C - O CH = N
H + H2O
+
HO HO R
R
vanilina

Reacţia de oxidare. La oxidarea benzensulfonilamidelor (ca amine aromatice) se

formează compuşi coloraţi. Oxidarea poate avea loc sub acţiunea oxigenului din aer, mai ales
în soluţii.
Pe proprietatea de a se oxida este bazată reacţia de piroliză (descompunerea termică la
acţiunea oxigenului din aer) a sulfanilamidelor. Sulfanilamidele cristaline la încălzire în
eprubete uscate formează topituri colorate.
Reacţia de halogenare. Aceasta reacţie se datoreste prezenţei inelului benzenic si a
grupei amine aromatice primare (orientantul de ordinul întîi ):
NH2 NH2
Br Br
+ 2 Br2 + 2 HBr

SO2 - NH - R SO2 - NH - R

Ca rezultat se formeaza precipitate de dibrom- sau diiodderivaţi.

 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 7 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Reacţiile particulare depind de natura substituenţilor. Astfel, la hidroliza acidă a

sulfacetamidei sodice se elimină acid acetic, care se depistează după miros:
O
HCl
H2N SO2 - N - C - CH3 H2N SO2 - NH2 + CH3COOH + NaCl

Na

La interacţiunea sulfacetamidei sodice cu acid acetic se formează sulfacetamida, care

după uscare are punctul de topire 1830С:
O O
CH3COOH
H2N SO2 - N - C - CH3 H2N SO2 - N - C - CH3 + CH3COONa

Na H

La dizolvarea precipitatului în etanol şi adaugarea acidului sulfuric concentrat are loc

formarea etilacetatului cu miros caracteristic:
O O
C2H5OH
H2N SO2 - N - C - CH3 H2N SO2 - NH2 + CH3
C
OC2H5
H2SO4
Na
Pentru identificarea ionului de sodiu se efectuează reacţia de colorare a flacării în
culoarea galbenă.
Reacţia de dehalogenare se efectuează pentru substanţe ce conţin în componenţa sa
atomul de halogen legat covalent; după mineralizare halogenul se deternină cu ajutorul
reacţiilor respective.

Metode de dozare
Determinarea cantitativă a benzensulfanilamidelor se efectuează atît cu ajutorul
metodelor chimice (nitritometria, bromatometria, titrarea în mediu anhidru etc.) cît şi a
celor fizico-chimice (spectrofotometria UV, fotocolorimetria, HPLC etc.).
Nitritometria: metoda este utilizată pentru substanţe ce conţin grupa aminică
aromatică primară:
+

NH2 N N
NaNO2
. Cl -
HCl

SO2 - NH - R SO2 - NH - R

Neutralizarea: metoda este bazată pe proprietatea derivaţilor benzolsulfonilamidelor a

forma săruri cu bază: NH NH NH2
2 2

+ NaOH + H2O

SO2 - NH - R S N-R S N-R

O OH O ONa

Dozarea sărurilor de sodiu a benzensulfanilamidelor poate fi efectuată prin titrarea cu

acizi în amestec apă-alcool:
NH2 NH2

+ HCl + NaCl

S N-R S N-R
O ONa O OH
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 8 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Metoda de titrare acido-bazică în mediu anhidru. Dozarea în mediu anhidru se

efectuează în funcţie de proprietăţile acido-bazice a substanţelor de analizat, utilizînd ca
solvent dimetilformamida sau acid acetic glacial.
Bromatometria. Metoda este bazată pe reacţia de halogenare a derivaţilor
benzensulfonilamidelor. Este utilizată metoda indirectă. Excesul de brom se determină prin
oxidarea iodurii în iod şi titrarea cu tiosulfat de sodiu:

KBrO3 + 5 KBr + 3 H2SO4 3 Br2 + 3 K2SO4 + 3 H2O

NH2 NH2
Br Br
+ 2 Br2 + 2 HBr

SO2 - NH - R SO2 - NH - R

Br2 + KI I2 + KBr

I2 + 2 Na2S2O3 2 NaI + Na2S4O6

Relații structură-activitate pentru sulfanilamidele antibacteriene

1. Pentru ca compusul să posede activitate este necesară prezenţa radicalului sulfanilic.

2. Poziţia para- între cei doi substituenţi este indispensabilă. Izomerii orto- şi meta- ai
sulfanilamidei sunt inactivi.
3. Introducerea pe nucleul benzenic a altor substituenţi, indiferent în ce poziţii determină
scăderea activităţii.
4. Perzenţa grupei amino- din poziţia 4 joacă un rol important; înlocuirea ei cu alţi
substituenţi duce la micşorarea sau pierderea activităţii fiziologice. Prin substituiri la
grupa amino- (N4) se obţin derivaţii activi numai în cazul în care aceşti substituenţi se pot
scinda în organism pentru a reface amina liberă.
5. Introducerea la azotul aminic (N4) a unor grupe alchilice mari, arilice sau heterociclice,
care nu pot fi scindate în organism, face să dispară complet activitatea bacteriostatică şi pot
apărea alte acţiuni.
6. Cei mai interesanţi compuşi se obţin prin substituirea la azotul grupei sulfamide (N1). Aici
deosebit de importantă este natura substituentului. Astfel, dacă substituentul este alchil sau
fenil, sulfamidele au o acţiune scăzută, iar dacă este heterociclic de tip piridinic,
pirimidinic sau tiazolic atunci compuşii sunt foarte activi.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 9 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Proprietăţile farmacologice ale derivaţilor din grupul benzensulfonilamidelor

antibacteriene
Sulfanilamidele au acţiune bacteriostatică şi spectru larg de acţiune. Absorbţia lor
digestivă este bună, cu excepţia celor neresorbabile (formol). Difuzează bine în ţesuturi,
concentrându-se în ficat şi rinichi. Difuzează bine în lichidul cefalorahidian. Sulfamidele
solubile se elimină prin urină. Sunt bine tolerate pe cale digestivă. Pot produce reacții adverse
ca: greţuri, vomă, hemoliză. Principala indicaţie a sulfamidelor o constituie infecţiile urinare
acute. Nu sunt administrate bolnavilor sensibilizaţi la sulfamide, infecţii cu germeni rezistenţi,
insuficienţă hepatică şi renală acută, sau la gravide.
Clasificarea sulfanilamidelor antibacteriene:
 Preparate care se absorb bine din tractul gastrointestinal:
1. Cu durată scurtă de acţiune (4-6 ore): sulfanilamidă (Streptocid), sulfatiazol (Norsulfazol),
sulfadimidină (Sulfadimezin), sulfaetidol (Etazol), sulfacarbamid (Urosulfan).
2. Cu durată lungă de a cţiune (12-24 ore): sulfametoxipiridazină (SulfapiridazinR),
sulfadimetoxină (Madribon).
3. Cu durată ultralungă de acţiune (până la 7 zile): sulfametoxipirazină (Sulfalen, Kelfizin).
 Preparate care nu se absorb din tractul gastrointestinal: ftalisulfatiazol (FtalazolR),
sulfaguanidină (SulginR), ftalsulfapiridazină (Ftazin).
 Preparate pentru uz topic: sulfacetamid (Sulfacil sodiu, Albucid), sulfadiazin sare
de argint (Dermazin).
 Sulfanilamide asociate eu alte preparate:
1. Asocietate cu acidul salicilic: salazodin, salazodimetoxin, salazosulfapiridin
(Sulfasalazin);
2. Asociate cu trimetoprimul: co-trimoxazol (Bactrim, Biseptol), lidaprim, sulfaton,
ditrim, poteseptil.
Mecanismul de acţiune este bacteriostatic, prin interferarea procesului de sinteză a
acidului folic la nivelul microorganismelor sensibile. Molecula sulfamidelor antagonizează
competitiv acidul para-aminobenzoic datorită asemănării structurale cu acesta.

Figura 1. Mecanismul de acțiune al sulfanilamidelor

Sulfanilamidele au un spectru de actiune larg: coci gram-pozitivi (streptococ,

pneumococ), coci gram-negativi (meningococ, gonococ), bacili gram-negativi (dizenteriei,
salmonele, coli).
In cursul tratamentului cu sulfamide se alcalinizeaza obligatoriu urina cu bicarbonat de
sodiu (oral) si se administreaza lichide abundente.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 10 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Sulfanilamidum (Streptocidum) prezintă un preparat din grupa sulfanilamidelor,

care manifestă acţiune antimicrobiană faţă de streptococi, meningococi, gonococi,
pneumococi, colibacili etc.
Farmacocinetica. După durata eliminării din organism streptocida este un preparat cu
acţiune de scurtă durată. Absorbţia şi viteza de eliminare în mare măsură este determinată de
mărimea dozei şi frecvenţa administrării preparatului. La administrarea internă streptocida se
absoarbe rapid. Concentraţia maximă a preparatului în sînge se atinge în decurs de 1-2 ore
după administrare. După 4 ore ea se depistează în lichidul cefalorahidian. Este excretat în
mare măsură (90-95%) prin rinichi.
Indicații. Tratamentul anginei, erizipelului, cistitei, pielitei, enterocolitei pentru
profilaxia şi tratamentul infecţiilor de origine traumatică.
Contraindicatii. Hipersensibilitate, maladii a sistemului hematopoetic, nefroză, nefrită,
boala Bazedov, icter, dermatită. La administrarea îndelungată a streptocidei e necesar de
efectuat periodic analiza generală a sîngelui. Este contraindicat în graviditate şi mamelor care
alăptează.
Interactiuni. Barbituricele inhibă acţiunea streptocidei. La administrarea concomitentă
cu preparate antiinflamatorii nesteriodiene creşte numărul reacţiilor adverse; cu anestezice
locale scade acţiunea antimicrobiană, cu nitrofuranele apare pericolul dezvoltării anemiei şi
methemoglobinemiei. Incompatibil cu gentamicina, monomicina, canamicina.
Efecte adverse. La administrarea internă uneori apare cefalee, vertij, greţuri, vomă, se
poate dezvolta cianoza.
Păstrare. Lista B. În ambalaj bine închis.
Trimetoprimul şi asociaţiile lui cu sulfamidele. Trimetoprimul are un spectru
asemănător sulfamidelor, dar o potenţă superioară acestora. Este activ pe majoritatea bacililor
gram negativi.
Mecanismul de acţiune: trimetoprimul acţionează bacteriostatic prin inhibarea
dihidrofolatreductazei bacteriene. El împiedică astfel transformarea acidului dihidrofolic în
acid tetrahidrofolic care este activ biochimic.
Trimetoprimul se administrează oral deoarece are o absorbţie intestinală bună.
Concentraţia lui urinară este de 100 de ori mai mare decât cea plasmatică de aceea este
medicamentul de elecţie în tratarea şi prevenirea infecţiilor urinare.
Asociaţiile trimetoprimului cu sulfamidele. Biseptol (Septrin) are actiune
bacteriostatica. Este o asociere de trimetoprim si sulfametoxazol, ambele componente
actionand sinergic si prezentand o inhibare a cresterii bacteriilor atat in vitro cat si in vivo.
Astfel, ambele componente inhiba sinteza acidului dezoxiribonucleic al bacteriilor. Pe baza
acestui dublu atac, preparatul devine foarte activ si numai rareori apar surse de microbi
rezistenti fata de acesta. Biseptol inhiba dezvoltarea agentilor grampozitivi si gramnegativi.
Este ineficace fata de microbacterii, virusuri si fungi. Preparatul este bine resorbit din traiectul
gastrointestinal si atinge concentratia bacteriostatica dupa 1 ora de la administrare
(concentratia maxima dupa 2-4 ore) care se mentine circa 12 ore. Concentratiile cele mai mari
apar in rinichi si in plamani. Se elimina nemodificat prin rinichi in interval de 24 ore.
Indicatii. Infectii ale cailor respiratorii, bronsita cronica, sinuzita, infectii ale rinichilor
si ale cailor urinare, pielonefrita cronica, infectii ale traiectului digestiv provocat de
Salmonella, Shigella si Escherichia coli. Infectii genitale, inclusiv uretrita gonococica, alte
infectii bacteriene sistemice, infectii cutanate, septicemii.
Contraindicatii. Hipersensibilitate, fata de sulfamide sau fata de trimetoprim, sarcina si
perioada de alaptare. La modificari importante ale tabloului sanguin se recomanda precautii in
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 11 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

caz de insuficienta hepatica sau renala, precum si la predispozitie marcanta la alergii, la

astmul bronsic. Sa nu se administreze la nou-nascuti si la prematuri.
Reactii adverse. modificari ale tabloului sanguin: agranulocitoza, anemii, leucopenii.
Infectii cutanate alergice, Erythema multiforme, urticarii, prurit, dermatita exfoliativa.
Tulburari digestive. Inflamatii ale parenchimului hepatic, cefalee, tulburari temporare ale
sistemului nervos central.

LUCRUL PRACTIC AL STUDENŢILOR

Sarcina 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii:

„Descriere” şi „Solubilitate”.
Datele de oformat în formă de tabelă şi de făcut concluzia despre calitate după aceşti
indici.
Adnotare: Solvenţii se aleg corespunzător prevederilor DAN.

Sarcina 2. De efectuat determinarea calităţii substanţelor medicamentoase.

1. Sulfanilamida (Streptocida)
1.1. Identificare.
1.1.A. Reacţia pentru determinarea grupei aminice aromatice primare: 0,05 g preparat se
dizolvă în 2 ml apă, acidulată cu 3 picături de acid clorhidric diluat, se adaugă 3
picături soluţie nitrit de sodiu 0,1 mol/l; soluţia obţinută se adaugă la 3 ml soluţie
bazică de -naftol; apare o coloraţie roşu-vişinie sau se formează precipitat roşu-
portocaliu.
1.1.B. Reacţia de formare a topiturii. 0,1 g preparat se încălzeşte în eprubetă uscată la
flacăra, sau in creuzet de porțelan la reșou; se formează o topitură de culoare
albastru-violet şi se simte miros de amoniac şi anilină (deosebirea de alte
sulfanilamide).
1.2. Dozare.
1.2.A. Metoda nitritometrică. Circa 0,25 g preparat (masă exactă) se trec în bolonul pentru
titrare şi se dizolvă în 10 ml apă şi 10 ml acid clorhidric diluat. Se adaugă apă pînă la
volumul total 80 ml, 1 g bromură de potasiu şi la agitare continuie se titrează cu
soluţie nitrit de sodiu 0,1 mol/l, la început se adaugă câte 2 ml/minut, iar la sfîrşitul
titrării cîte 0,05 ml peste o minută (0,5 ml pînă la punctul de echivalenţă).
Punctul de echivalenţă se determină cu ajutorul indicatorului intern: amestec de
tropeolin 00 cu albastru de metilen. Virajul culorii: de la roşu-violet pînă la albastru.
1 ml soluţie 0,1 mol/l nitrit de sodiu corespunde la 0,01722 g sulfanilamida,
care în preparat trebuie să fie nu mai puţin de 99,0%.

2. Sulfacetamida sodică (Sulfacil sodic)

2.1. Identificare.
2.1.A. Spectrofotometria în UV. 0,1 g preparat se introduce în balon cotat cu capacitatea 100
ml; se dizolvă şi se aduce pînă la cotă cu soluţie tampon fosfat cu рН 7,0; 1 ml soluţie
obţinută se transferă în balon cotat cu capacitatea 100 ml se aduce la cotă cu soluţia
tampon fosfat рН 7,0. Absorbţia se citeşte în regiunile între 230 nm şi 350 nm,
maximul de absorbţie se observă la 255 nm.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 12 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

2.1.B. Reacţia pentru determinarea grupei aminice aromatice primare: 0,05 g preparat se
dizolvă în 2 ml apă, acidulată cu 3 picături de acid clorhidric diluat, se adaugă 3
picături soluţie nitrit de sodiu 0,1 mol/l; soluţia obţinută se adaugă la 3 ml soluţie
bazică de -naftol; apare o coloraţie roşu-vişinie sau se formează precipitat roşu-
portocaliu.
2.1.C. Reacţia cu sulfatul de cupru: 0,1 g preparat se dizolvă în 3 ml apă şi se adaugă 1 ml
soluţie sulfat de cupru; se formează un precipitat verde-albăstrui, care nu se schimbă.
2.1.D. 1,0 g preparat se dizolvă în 10 ml apă. Se adaugă 6 ml acid sulfuric diluat şi se
filtrează. Precipitatul se spală cu o cantitate mică de apă şi se usucă la temperatura de
la 1000С pînă la 1050С timp de 4 ore. Punctul de topire e de 1810С - 1850С.
2.1.E. Reacţia de esterificare: 1,0 g preparat se dizolvă în 5 ml alcool etilic. Se adaugă 0,2
ml acid sulfuric şi se încălzeşte. Se simte miros de etilacetat.
2.1.F. Determinarea sodiului. Preparatul umectat cu acid clorhidric şi introdus în flacăra
incoloră o colorează în galben.
2.2. Dozare.
2.2.A. Metoda nitritometrică. Circa 0,3 g preparat (masă exactă) se trec în bolonul pentru
titrare şi se dizolvă în 10 ml apă şi 10 ml acid clorhidric diluat. Se adaugă apă pînă la
volumul total 80 ml, 1 g bromură de potasiu şi la agitare continuie se titrează cu
soluţie nitrit de sodiu 0,1 mol/l, la început se adaugă câte 2 ml/minut, iar la sfîrşitul
titrării cîte 0,05 ml peste o minută (0,5 ml pînă la punctul de echivalenţă).
Punctul de echivalenţă se determină cu ajutorul indicatorilor interni: roşu
neutru. Virajul culorii: de la coloraţie zmeurie pînă la albastră.
1 ml soluţie 0,1 mol/l nitrit de sodiu corespunde la 0,02542 sulfacetamida
sodică, care în preparat trebuie să fie nu mai puţin de 99,0%.

3. Sulfadimetoxina
3.1. Identificare.
3.1.A. Spectrofotometria în UV. 0,15 g preparat (masă exactă) se ia într-un balon cotat cu
capacitatea de 200 ml, se adaugă 10 ml soluţie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l, se agită
pînă la dizolvarea completă a probei şi se aduce volumul cu apă pînă la cotă. În balon
cotat cu capacitatea de 250 ml se ia 5 ml soluţie obţinută şi se aduce volumul cu apa
pînă la cotă. Cîte 20 ml de soluţie obţinută se introduc în două baloane. În primul
balon se adaugă 4 ml soluţie 0,5 mol/l hidroxid de sodiu, în a doua – 0,4 ml acid
sulfuric concentrat.
Spectrul UV al soluţiei alcaline în regiunea 240 –280 nm are minimul de
absorbţie la 2602 nm şi 2682 nm, faţă de soluţia acidă.
Spectrul UV al soluţiei acide în regiunea 285 –300 nm are maximul de
absorbţie la 2882 nm, citit faţă de soluţia alcalină.
3.1.B. Reacţia pentru determinarea grupei aminice aromatice primare: 0,05 g preparat se
dizolvă în 2 ml apă, acidulată cu 3 picături de acid clorhidric diluat, se adaugă 3
picături soluţie nitrit de sodiu 0,1 mol/l; soluţia obţinută se adaugă la 3 ml soluţie
bazică de -naftol; apare precipitat portocaliu.
3.1.C. Reacţia cu clorura de cobalt. 0,2 g preparat se dizolvă în 5 ml soluţie hidroxid de
sodiu 0,1 mol/l şi se filtrează. La 2 ml filtrat se adaugă 0,5 ml soluţie clorură de cobalt;
se formează un precipitat roz-deschis cu nuanţă liliachie (deosebire de alte
sulfanilamide).
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 13 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

3.2. Dozare.
3.2.A. A. Metoda nitritometrică. Circa 0,3 g preparat (masă exactă) se trec în bolonul pentru
titrare şi se dizolvă în 25 ml acid clorhidric diluat, apoi se adaugă apă pînă la volumul
80 ml, 1 g bromură de potasiu şi la agitare continuie se titrează cu soluţie nitrit de
sodiu 0,1 mol/l, la început se adaugă câte 2 ml/minut, iar la sfîrşitul titrării cîte 0,05
ml peste o minută (0,5 ml pînă la punctul de echivalenţă). Punctul de echivalenţă se
determină cu ajutorul indicatorului extern: hîrtia îmbibată cu iodură de potasiu şi
amidon.
1 ml soluţie 0,1 mol/l nitrit de sodiu corespunde la 0,03103 g sulfadimetoxină,
care la recalculare în substanţa uscată trebuie să fie nu mai puţin de 99,0%.

4. Sulfatiazol argentic (Norsulfazol-argentic)

4.1. Identificare.
4.1.A. Reacţia pentru determinarea grupei aminice aromatice primare. 0,05 g preparat se
dizolvă în 2 ml apă, acidulată cu 3 picături de acid clorhidric diluat, se adaugă 3
picături soluţie nitrit de sodiu 0,1 mol/l; soluţia obţinută se adaugă la 3 ml soluţie
bazică de -naftol; apare o coloraţie roşu-vişinie sau se formează precipitat roşu-
portocaliu.
4.2. Dozare.
4.2.A. Metoda nitritometrică. 0,2 g (masă exactă) preparat se trec în bolonul pentru titrare şi
se dizolvă în 10 ml apă şi 10 ml acid clorhidric diluat. Se adaugă apă pînă la volumul
total 80 ml, 1 g bromură de potasiu şi la agitare continuie se titrează cu soluţie nitrit de
sodiu 0,1 mol/l, la început se adaugă câte 2 ml/minut, iar la sfîrşitul titrării cîte 0,05
ml peste o minută (0,5 ml pînă la punctul de echivalenţă).
Punctul de echivalenţă se determină prin metoda potenţiometrică.
1 ml soluţie 0,1 mol/l nitrit de sodiu corespunde la sulfatiazol argentic, care în
preparat trebuie să fie nu mai puțin de 99%.

5. Ftalilsulfatiazol (Ftalazol)
5.1. Identificare.
5.1.A. Reacţia de formare a azocoloranţilor. 0,05 g preparat se dizolvă în 2 ml apă,
acidulată cu 3 picături de acid clorhidric diluat, se adaugă 3 picături soluţie nitrit de
sodiu 0,1 mol/l; soluţia obţinută se adaugă la 3 ml soluţie bazică de -naftol; apare o
coloraţie roşu-vişinie sau se formează precipitat roşu-portocaliu.
5.1.B. La 0,05 g preparat în creuzet se adaugă 0,05 g rezorcină, 1-2 picături acid sulfuric
concentrat şi se topeşte la flacăra becului de gaz timp de 1-2 minute. După răcire
masa obţinută se dizolvă în 2-3 ml soluţie hidroxid de sodiu şi se varsă în apă; se
observă fluorescenţă verde-deschisă.
5.1.C. În eprubetă se ia 0,1 g preparat, se adaugă 3 ml acid sulfuric diluat şi 0,5 g praf de
zinc, se încălzeşte. Hîrtia, îmbibată cu acetat de plumb se colorează în negru.
5.2. Dozare.
5.2.A. Titrarea în mediul anhidru. Circa 0,1-0,2 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 10-
20 ml dimetilformamidă, neutralizată înainte de titrare după albastru de timol şi se
titrează cu soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu în amestec cu metanol şi benzen pînă
la apariţia culorii albastre (indicator - albastru de timol).
1 ml soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu corespunde la 0,02017 g
ftalilsulfatiazol.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 14 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Din conţinutul procentual de ftalilsulfatiazol se calculează conţinutul

procentual de sulfatiazol, înmulţit la 1,58. Conţinutul ftalilsulfatiazolului la
recalculare în substanţa uscată trebuie să fie nu mai puţin de 99,0%.

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2 de prezentat în tabel 2.

Tabelul 2. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor

Denumirea substanţelor Identificarea Determinarea cantitativă:
medicamentoase în limba substanţelor medoda de lucru, chimismul
latină,română; denumirea medicamentoase- reacţiilor pentru metode chimice
raţională; formula de tehnica de lucru de analiză sau postulate pentru
structură; descriere (pentru (condiţii, efectul metode fizico-chimice; formula de
substanţe analizate) analitic); chimismul calcul pentru determinarea
reacţiilor (pentru conţinutului substanţei active;
substanţe analizate) concluzia despre calitatea
substanţei analizate în baza
rezultatelor obţinute.

Control de recapitulare
1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătirea de sine stătătoare.
2. Controlul lucrului practice efectuat în cadrul lucrării de laborator.

Întrebări pentru recapitulare

Dați răspunsuri argumentate la următoarele întrebări:
1. Scrieţi denumirile latine, române şi chimice, formulele de structură a substanţelor
medicamentoase, derivaţi ai benzensulfonilamidei.
2. Caracterizaţi relaţia structura-activitate în funcţie de natura substituenţilor.
3. Cerinţele DAN faţă de calitate a substanţelor medicamentoase derivaţi ai
benzensulfonilamidei în funcţie de proprietăţile fizice şi chimice.
4. Scrieţi formulele de structură a substanţelor medicamentoase, derivaţi ai
benzensulfonilamidei, pentru care sunt pozitive reacţiile de formare a azocolorantului,
halogenare, condensare, formarea compuşilor cu sărurile metalelor.
5. Explicaţi proprietăţile acido-bazice a substanţelor medicamentoase, derivaţi ai
benzensulfonilamidei, utilizarea lor pentru identificarea şi dozarea substanţelor.
6. Argumentaţi posibilitatea utilizării reacţiilor de oxidare în analiza derivaţilor ai
benzensulfonilamidei (identificare, puritatea, dozare).
7. Enumeraţi metodele de dozare utilizate în analiza substanţelor medicamentoase derivaţi
ai benzensulfonilamidei (volumetrice, fizico-chimice etc.).
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 15 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Lucrul individual al studenților la tema

„Substanțe medicamentoase derivaţi ai benzensulfanilamidelor
antibacteriene”
1. Alcătuirea și formarea dării de saemă la sarcinile practice executate în cadrul în cadrul
lucrări de laborator.
2. Rezolvarea problemelor de situație:
2.1. Explicați ce proprietățile chimice au derivații benzensulfanilamidelor și indicați
grupele funcționale care asigură aceste proprietățile chimice
2.2. Indicați metode de identificare punctului de echivalența la dozare streptocidei
prin metoda nitritometrica
2.3. Se poate diferenţia streptocidă şi streptocidă solubilă după reacţia de formare a
azocolorantului? Argumentaţi
3. Rezolvarea problemelor de calcul:
3.1. Scriţi chimismul reacţiei de dozare a Sulfacetamidei sodice (Mr 254,2) după
metoda nitritometrică.
De calculat volumul teoretic, masa molară echivalentă a Sulfacetamidei sodice,
titrul de soluţie nitrit de sodiu 0,1 mol/l (K=1,01) ce se va consuma la titrarea 0,2001 g
preparat.
3.2. Scriţei chimismul dozării a Ftalilsulfatiazolului (Мr 201,7) după metoda de titrare
în mediu anhidru (vezi p.5.2.A.). Indicaţi indicatorul şi virajul culorii în punctul de
echivalenţă. De calculat masa molară echivalentă a Ftalilsulfatiazolului, titrul şi masa
luată pentru analiza, ca la titrare să se consume 9 ml soluţie hidroxid de sodiu 0,1
mol/l (K=1,00).

Bibliografie
1. Conspectul lecţiei.
2. Вabilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.-p 675p
3. European Pharmacopoeia 7.0th Edition, 2010. – 3310 p. (varianta electronică).
4. European Pharmacopoeia. Ediţia a 8,0. 2014.
5. Farmacopea română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
6. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: F.E.-P. «Tipografia centrală», 2006. – 1424 p.
7. Haţieganu E., Stecoza C. Chimie terapeutică. Vol. II. – Bucureşti: Editura Medicală,
2006-2008. – 253 p.
8. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с.
9. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под ред.
Арзамасцева А.П. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 16 / 16
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Aparataj şi reactivii folosiţi la tema

„Substanțe medicamentoase derivaţi ai benzensulfanilamidelor
antibacteriene”
Substanţele medicamentoase:
1. Sulfanilamida (Streptocida) 4. Sulfatiazol argentic (Norsulfazol-
2. Sulfacetamida sodică (Sulfacil argentic)
sodic) 5. Ftalilsulfatiazol (Ftalazol)
3. Sulfadimetoxina

Reactivii:
1. Acid acetic anhidru 16. Pulbere de zinc
2. Alcool 17. Rezorcină
3. Bromură de potasiu 18. Soluţie acid clorhidric diluat
4. Carbonat de potasiu 19. Soluţie acid sulfuric concentrat
5. Carbonat de sodiu anhidru 20. Soluţie acid sulfuric diluat
6. Cloroform 21. Soluţie bazică β-naftol
7. Dimetilformamidă 22. Soluţie clorură de cobalt
8. Hîrtia, îmbibată cu acetat de plumb 23. Soluţie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l
9. Indicator albastru de metilen 24. Soluţie hidroxid de sodiu 30%
10. Indicator albastru de timol 25. Soluţie metoxid de sodiu 0,1 mol/l
11. Indicator hîrtia îmbibată cu iodură de 26. Soluţie nitrat de argint
potasiu şi amidon 27. Soluţie nitrit de sodiu 0,1 mol/l
12. Indicator roşu neutru 28. Soluţie nitrit de sodiu 0,5 %
13. Indicator tropeolin 00 29. Soluţie sulfat de cupru
14. Iodură de potasiu 30. Soluţie tampon fosfat cu рН 7,0
15. Metanol

Veselă, aparatură:
1. Aparatul pentru determinarea punctului 7. Cuve pentru spectrofotometru
de topire 8. Eprubete
2. Baie de apă 9. Etuvă de uscare
3. Balanţă analitică 10. Fiole de cîntărire cu dop rodat
4. Balon cotat cu volumul de 100 ml 11. Hîrtie de filtru
5. Balon cotat cu volumul de 250 ml 12. Pîlnii de filtrare
6. Balon cu dop rodat 13. Spectrofotometru