Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 1 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Aprobate
la şedinţa catedrei Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces-verbal № __ din -----_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
___________________ V.Valica

Relațiile dintre proprietățile fizico-chimice ale medicamentului și

acțiunea lui farmacologică

Indicaţie metodică la Chimia medicală pentru studenţii anului V

Autorii: V.Valica, L.Uncu, A.Podgornîi

CHIŞINĂU 2018
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 2 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

INTRODUCERE
Această temă descrie influența structurii chimice, proprietăților fizico-chimice asupra acțiunii
biologice a moleculei de interes. Prin studiul acestei lucrări, studenţii fac legătura dintre datele
înscrise în monografiile farmacopeice și activitatea farmacologică a substanțelor active și permit
înțelegerea noțiunilor de bază în proiectarea rațională a medicamentelor și în ridicarea nivelului
profesional a viitorilor farmacişti.

Scopul. Studiul relației proprietăților fizico-chimice și efectului farmacologic a

medicamentelor
Sarcini
1) De a însuși principalele noțiuni : solubilitate, polimorfism, constanta de aciditate,
stereoizomeri,
2) De a enumera și descrie tipurile de legături de chimice ce au loc între medicament și
receptor.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei se acordă două lucrări practice.
Planul lucrării
- Controlul şi corecţia însuşirii materialului după subiectele pentru pregătirea de sine
stătătoare.
- Lucrul practic al studenţilor.
- Recapitularea materialului la tema.

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

3) De a argumenta influența pH-ului și pKa asupra relației medicament- receptor
4) De a putea prognoza solubilitatea unei substanțe prin metoda analitică (calcularea log.P).
5) Legăturile chimice:
(1) De a cunoaște tipurile de legături chimice și explica diferențele lor .
(2) De a explica rolul fiecărui tip de legătură chimică în relația medicament-receptor.
(3) De a înțelege cum medicamentul se fixează de receptor

6) De a explica cum influențează dimensiunea moleculei asupra capacității de legare de

receptor
7) De a cunoaște regula lui Lipinski și a înțelege aplicarea acesteia în proiectarea rațională a
medicamentului
8) De a stabili relația dintre conformația spațială și capacitatea medicamentului de a se lega
de receptorul țintă.

MATERIAL INFORMATIV
Chimia medicală este știința interdisciplinară ce analizează principiile și metodele de
proiectare rațională a medicamentului și a altor substanțe biologic active. Terminologia specifică
chimiei medicale include noțiuni ca promedicament, relații structură activitate, QSAR, substanțe
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 3 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

lider, farmacofor, bioisoster, modelare moleculară, biblioteci combinatoriale [1]. Fiind strîns
legată cu chimia organică, studiul chimiei medicale va începe cu proprietățile fizico-chimice a
subsțanței active.
La termenul “proprietăți fizico-chimice” se referă proprietățile acido-bazice, solubilitatea
în apă, coeficientul de partiție, structura cristalină, conformația spațială a moleculei etc. Toți acești
factori influențează absorbția, distribuția, metabolismul, excreția și toxicitatea moleculei. Pentru a
crea medicamente mai bune, farmacistul are nevoie să înțeleagă contribuția fiecărei grupe
funcționale asupra proprietăților fizico-chimice a întregii moleculei, precum și posibilitatea
modificării acesteia pentru a mări eficacitatea, selectivitatea și siguranța medicamentului.
Spre exemplu, sulfanilamidele au proprietăți fizico-chimice similare acidului para-
aminobenzoic (PABA) , component cheie în sinteza acidului folic bacterian, Figura 1.

Figura 1. Structurile chimice ale sulfanilamidei și acidului p-aminosalicilic

În 1910, Woods explică mecanismul de acțiune al sulfonilamidelor. Datorită structurii
sterice, proprietăților electronice și distanțelor similare între acizii și grupele amine slab bazice,
sulfanilamida concurează cu acidul p-aminobenzoic (PABA), împiedicând sinteza acidului folic
în bacterie.

PROPRIETĂȚILE FIZICO-CHIMICE A MEDICAMENTELOR

Proprietăți acido-bazice
Majoritatea medicamentelor existente pot fi clasificate în acizi sau baze. Proprietățile
acido-bazice influiențează comportamentul medicamentului în organism de la absorbție și până la
eliminare. Acestea dictează calea de administrare, componența solventului și a excipienților în
forma farmaceutică, modul și condițiile de păstrare.
pH-ul
reprezintă reprezintă logaritmul zecimal negativ al concentrației ionilor de hidrogen dintr-
o soluție. Noțiunea pH-ului se referă la aciditate și bazicitate și se exprimă pe o scară de la 0 la
14. [10]

0 ≤ pH < 7 => pH acid | soluție acidă

pH = 7 => pH neutru | soluție neutră
7 < pH ≤ 14 => pH bazic (alcalin) | soluție bazică (alcalină)

Constanta de ionizare
Distribuția medicamentelor în organism se realizează sub forma unor soluții diluate, care
prezintă proprietăți slab bazice, slab acide sau amfotere.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 4 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Conform definiției Bronsted-Lowry, acidul este substanța care la ionizare donează un

proton mediului înconjurător. În soluțiile apoase, ionizarea are loc astfel:
HA+H2OH3O+ +A-
Unde HA este un acid; apa este o bază. Constanta de echilibru a acestei reacții este
constanta de aciditate Ka, care se exprimă matematic :
[𝐻3 𝑂+ ][𝐴+ ]
𝐾𝑎 =
𝐻𝐴
Această ecuație exprimă clar că Ka este doar un raport ce exprimă tăria acidului studiat. Se
utilizează mai des în literatura de specialitate termenul pKa, ce poate fi calculat prin formula:
𝑝𝐾𝑎 = −𝑙𝑜𝑔𝐾𝑎

Acizii tari au valoarea pKa mică

Acizii slabi pKa – mare
Bazele tari pKa mare
Bazele slabe pKa mic

pKa indică tăria acizilor sau a bazelor și dă posibilitatea de a afla gradul de ionizare la un
anumit pH, conform ecuației Henderson-Hassalbach [12]

Pentru acizi:
𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎ț𝑖𝑎⁡𝑚𝑒𝑑𝑖𝑐𝑎𝑚𝑒𝑛𝑡𝑢𝑙𝑢𝑖⁡𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑡
𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log⁡
𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎ț𝑖𝑎⁡𝑚𝑒𝑑𝑖𝑐𝑎𝑚𝑒𝑛𝑡𝑢𝑙𝑢𝑖⁡𝑛𝑒𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑡

10𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎
𝑝𝑟𝑜𝑐𝑒𝑛𝑡𝑢𝑙⁡𝑑𝑒⁡𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑟𝑒 = ⁡ ∗ 100%
1 + 10𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎

Pentru baze:
𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎ț𝑖𝑎⁡𝑚𝑒𝑑𝑖𝑐𝑎𝑚𝑒𝑛𝑡𝑢𝑙𝑢𝑖⁡𝑛𝑒𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑡
𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log⁡
𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎ț𝑖𝑎⁡𝑚𝑒𝑑𝑖𝑐𝑎𝑚𝑒𝑛𝑡𝑢𝑙𝑢𝑖⁡𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑡

10𝑝𝐾𝑎−𝑝𝐻
𝑝𝑟𝑜𝑐𝑒𝑛𝑡𝑢𝑙⁡𝑑𝑒⁡𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑟𝑒 = ⁡ ∗ 100%
1 + 10𝑝𝐾𝑎−𝑝𝐻

Majoritatea medicamentelor sunt fie baze slabe sau acizi slabi, unele pot fi chiar amfotere.
Este important de ținut minte că valoarea pKa nu-ți spune nimic despre aciditatea sau bazicitatea
moleculei (spre deosebire de pH) Spre exemplu fenolul (acid slab) are valoarea pKa =9,98.
Cocaina (caracter bazic) are pKa 9,5. Doar prin înțelegerea structurii chimice și cunoașterea
grupelor funcționale dă posibilitatea de prognozare a caracterului acido-bazic al moleculei. [10]

Cînd sunt cunoscute valorile pKa a grupelor funcționale și pH-ul mediului de expunere, putem
determina gradul de ionizare
Constantele de ionizare pot fi măsurate cu ajutorul titrării potențiometrice și titrării
spectrofotometrice. Deasemenea poate fi calculată cu ajutorul soft-urilor specializate.
Cunoașterea valorii pKa permite înțelegerea interacțiunii ligand-receptor, deoare cinetica
acestei relații depinde de pKa moleculei, pH-ul mediului în care se află receptorul și constantele
de ionizare ale resturilor libere de aminoacizi al receptorului sau al altor molecule din vecinătate.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 5 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Aceste cunoștințe pot fi utilizate și în cazuri de urgență, în intoxicații cu barbiturați, amfetamine

și alte droguri. Astfel, acizii slabi sunt eliminați prin alcalinizarea urinei, în timp ce bazele slabe
sunt excretați la acidifierea urinei [15].
Modificarea pKa poate optimiza potența (interacțiunea ligand-receptor), solubilitatea (prin
introducerea unui centru de ionizare), permeabilitatea și o serie de parametrii farmacocinetici
necesari pentru asigurarea efectului terapeutic [12][15, 8].

Lipofilicitate
Lipofilicitate (“iubeşte grăsime") este o proprietate fizică care descrie comportamentul de
distribuție a unui medicament într-un sistem bifazic (polar-nepolar), prin tendința compusului de
a difuza în stratul nepolar lipidic. Valoarea înaltă a lipofilicității determină o solubilitate joasă în
apă molecule analizate, aceste noțiuni fiind diametral opuse. Totuși, este necesar de a găsi raportul
optim al acestor parametri, pentru ca absorbția compusului activ să se realizeze în tractul
gastrointestinal. Raportul logD/log D și permeabilitatea prin membrane au o relație neliniară [15].
Se consideră că valoarea lipofilicităţii descrie indirect procesul de adsorbţie, distribuţie,
metabolizare şi eliminare (ADME) [6][9].

Solubilitatea în apă
Solubilitatea moleculei medicamentului determină calea de administrare, absorbție,
distribuție și eliminare [7]. Două concepții cheie de memorat sunt solubilitatea moleculei în apă
sau ulei depinde de capacitatea grupelor funcționale de a forma legături de hidrogen și
capacitatea de a se transforma în ioni [2, 3].

Prognozarea solubilității în apă. Metoda empirică.

Lemke a dezvoltat calea empirica de prognozarea a solubilității în apă a moleculelor
bazîndu-se pe potențialul de solubilizare a carbonului din cîteva grupe funcționale. Dacă
potențialul de solubilizare a grupelor funcționale depășește numărul total de atomi de carbon,
atunci molecula este considerată solubilă în apă. În caz contrar, este considerată insolubilă. Oricare
din grupele funcționale care pot interacționa între ele prin hidrogenul intramolecular sau relațiă
ion-ion vor micșora potențialul de solubilizare a fiecărui grup. Este dificil de a măsura cantitativ
cîte interacțiuni vor fi la solubilizarea în apă, dar cunoașterea acestor fenomene va permite
explicarea unor rezultate.

Prognozarea solubilității în apă. Metoda analitică.

Altă metoda de prognozare a solubilității în apă este calcularea aproximativă a logP sau
logaritmul coeficientului de partiție a moleculei. Aici se sumează proprietățile hidrofobe sau
hidrofile a fiecărei grupe funcționale prezente în moleculă. Coeficienetul de partiție (P) se referă
la raportul dintre concentrația medicamentului în octanol și cea în apă. Octanolul imită natura
amfifilică a lipidelor, deoarece au grupa polară(alcool primar) și un radical lung de atomi de
carbon, la fel ca și cel al acizilor grași care fac parte din membrana lipidică. Deoarece P este
relaționat logaritmic cu energia liberă, este exprimat ca logP, care reprezintă suma proprietăților
hidrofile și hidrofobe a grupelor funcționale organice din moleculă, conform ecuției
(1). Astfel,coeficientul de partiție logP caracterizează solubilitatea întregii molecule.

logP= Σπ (fragmentele structurale) (1)

 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 6 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Deoarece fiecare grupă funcțională organică contribuie la natura hidrofilă/hidrofobă a

moleculei, valoarea hidrofilă/hidrofobă (valoare π) poate fi atribuită fiecărei grupe funcționale
organice.
Cînd se calculează logP pentru substituenții hiidrofobi constanți, suma se referă de obicei
la logPcalc sau ClogP pentru a le diferenția de valorile determinate experimental (logP sau MlogP).
De-a lungul anilor, tabelele cu valorile π au fost elaborate pentru cele mai frecvente grupe
funcționale și fragmente structurale.
Pentru a generaliza relația dintre valoarea logP și solubilitatea/permeabilitatea compusului
analizat, se prezintă în continuare următoarele legități:
1. Valoarea 0-3 a log P se consideră optimă pentru asigurarea difuziei pasive.
2. Valoarea logP mai mică decât 1 sugerează că compusul are o bună solubilitate (este
hidrofil), dar are o permeabilitate joasă.
3. Valoarea mai mare de 3 a logP indică că compusul este lipofil, posedă o solubilitate
joasă, este rapid metabolizat și/ sau excretat prin bilă [16].

Polimorfismul
Polimorfismul este proprietate a unor substanțe de a se putea prezenta în două sau mai
multe forme cristaline distincte, care posedă diferite proprietăți fizico-chimice. Formele polimorfe
diferă în solubilitate, higroscopicitate, indice de refracție, temperatura de topire, temperatura de
fierbere etc. În anumite condiții (temperatură, lumină, presiune) formele polimorfe pot se pot
transforma din una în alta, ceea ce afectează biodisponibilitatea, metabolismul și excreția
medicamentului. Pentru a exclude variațiile provocate de forma cristalină diferită, este necesar de
a selecta și sintetiza substanța activă în forma cristalină optimă[9].
Polimorfismul este întâlnit în clasa sulfamidelor în proporţie de 40%, hormonilor steroizi
67%, derivaţilor barbiturici 63%. În Farmacopeea Europeană sunt prevăzute peste 36% SM care
prezintă polimorfism. În realizarea unor astfel de medicamente se folosesc amestecuri în proporţii
diferite din doi sau mai mulţi polimorfi cu condiţia de a obţine solubilitate şi biodisponibilitate a
cărui efect terapeutic este convenabil în practica medicală.
Unul din cele mai ilustrative exemple a importanței polimorfismului este preparatul
Ritonavir (tratamentul pacienților HIV pozitivi). După aprobarea FDA, Ritonavir a fost introdus
în 1996 sub formă de capsule operculate. Patru ani mai târziu, medicamentul a fost retras de pe
piață deoarece nu asigura un tratament eficient. Cercetările ulterioare au demonstrat existența a
două forme polimorfe distincte. Inițial la etapa cercetărilor clinice, în capsule se afla forma
polimorfă 1 care avea o solubilitate satisfăcătoare. La păstrare îndelungată la temperatura camerei,
rețeaua cristalină s-a modificat cu formarea formei polimorfe 2. Aceasta este mai stabilă, dar
posedă o solubilitate de două ori mai mică, și prin urmare afectează biodisponibilitatea
medicamentului. Realizând acest lucru, compania producătoare a investit în continuare în
cercetările acestui preparat, care apare mai târziu pe piață în capsule gelatinoase cu păstrare la
frigider și în comprimate [4].

Tipul de legături chimice

Interacţiunea între medicamente şi receptori se realizează datorită formării legăturilor chimice.
Există mai multe tipuri de legături chimice. Datorită structurii chimice și grupelor funcționale
prezente în moleculă și receptor, tipul și numărul legăturilor chimice poate varia. Prin urmare,
fiecare medicament poate avea mai multe tipuri de legături chimice cu substratul. Legăturile
intermoleculare pot fi:
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 7 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

o Covalente presupune punerea în comun a unor perechi de electroni între atomi. Este cea
mai puternică legătură chimică ce poate avea loc între medicament și receptor/ proteină.
Aceste legături se formează între preparatele de arseniu, mercur şi enzime care au grupe
sulfhidrice; dibenamină şi α receptorii adrenergici; anticanceroase și ADN-ul celular;
Acest tip de legătură chimică poate asigura acțiunea prolongată a medicamentului.
o Ionice se formează datorită forțelor electrostatice dintre doi ioni încărcați cu sarcini opuse.
Sunt destul de stabile si participă la asocierea preparatelor farmacologice cu receptorii.
Sunt cele mai puternice legături intermoleculare. Are loc între grupele funcționale cu
sarcini diferite (grupa carboxil cu cea aminică). Tăria legăturii formate depinde de distanța
dintre ioni (distanța maretăria legăturii este mică) și de natura mediului înconjurător (de
regulă, în mediul hidrofob tăria legăturii ionice este mai mare decât în mediul hidrofil).
Dacă legătura ionică este posibilă, este o probabilitate înaltă de interacțiune a
medicamentului cu receptorul. [11]
o ion-dipol este responsabilă pentru orientarea spațială a preparatului farmacologic către
receptor. Are loc între o grupă funcțională cu sarcină a unei molecule și un dipol al altei
structuri. Este caracteristic acetilcolinei la interacțiunea ei cu receptorul.
o dipol-dipol participă la orientarea și fixarea preparatului farmacologic în cîmpul
receptorului (Figura 2). Mai multe medicamente au o distribuție neuniformă a sarcinii
negative și pozitive datorită atomilor și grupelor funcționale prezente în moleculă (dipol).
Spre exemplu, cetona este un dipol datorită electronegativității diferite a carbonului și
oxigenului. Situsul receptorului conține grupe funcționale, deaceea este inevitabilă
inducerea dipolilor, figura... Aceste legături pot determina atât atracția cât și repulsia
medicamentului față de receptor. Tăria legăturii dipol-dipol este dependentă de distanță, la
îndepărtarea medicamentului scade dramatic. [12]

Figura 2. Inducerea legăturii chimice dipol-dipol

Legăturile dipol-dipol se întâlnesc în hemoglobină la asocierea celor 4 structuri proteice și

a hemului.
o Legăturile de hidrogen participă la asocierea preparatului farmaceutic cu receptorului. În
general, cu cât mai multe legături de hidrogen sunt posibile, cu atât mai bine se
solubilizează mai bine substanța în apă. Tăria legăturii de hidrogen depinde de solvent și
de starea de agregare a substanței. Aceste legături asigură integritatea helixului ADN-ului
și proteinelor. Legăturile de hidrogen influiențează starea fizică și proprietățile chimice ale
substanței și corelează cu proprietățile biologice ale ei, fapt ilustrat în Figura 3 [3]
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 8 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Figura 3. Influiența legăturilor de hidrogen asupra proprietăților fizico-chimice ale

substanței medicamentoase

o Legăturile Van der Waals participă la stabilizarea legăturii ligand- receptor [14] . Este
interacțiunea dintre regiunile hidrofobe a diferitor molecule neutre, fără apariția atracției
electrostatice. Depinde de distanță, scade foarte mult la îndepărtarea medicamentului de
receptor. Are loc la interacțiunea carbonului cu carbon sau hidrogenului cu hidrogen.
Astfel, tăria sumară a legăturilor Van der Waals determină dacă interacțiunea medicament-
receptor va avea loc sau nu.
o Legăturile hidrofobe au loc între regiunile hidrofobe ale medicamentului și receptorului,
care în soluții apoase au un strat ordonat de molecule de apă, ce se caracterizează cu mai
puține legături de hidrogen. La apropierea regiunilor hidrofobe una față de alta, stratul de
apă este eliberat și se formează legătura hidrofobă propriu-zisă. Aceste legături participă
la stabilirea dublei elice a ADN-ului și formarea de structurilor supramoleculare celulare
de tipul membranelor plasmatice.

Legăturile hidrofobe, legăturile Van der Waals și cele de hidrogen sunt responsabile de
asocierea inițială a medicamentului de receptor. [13] Cu cât legătura este mai puternică cu
atât durata interacțiunii medicament- receptor este mai mare. Aceste legături sunt prezente
la formarea și stabilizarea structurii terțiare și cuaternare ale proteinelor, precum și la
legarea medicamentului de proteinele plasmatice.

Figura 4. Exemplu teoretic al unor tipuri de legături chimice ce pot avea loc la
interacțiunea ligand-receptor

Este necesar de menționat că interacțiunile medicament –receptor implică mai multe tipuri de
legături chimice în dependență de sctructura moleculei și a substratului (Figura 4). În acest
exemplu nu au fost luate în considerare forțele Van der Waals.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 9 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Dimensiunea moleculară
Dimensiunea moleculară este unul dintre cei mai importanți factori care afectează
activitatea biologică. Eate un parametru dificil de măsurat. Există metodele diferite de investigarea
dimensiunii moleculare, inclusiv măsurarea de:
 Masa moleculară (cel mai important)
 Densitatea electronică
 Suprafața spaţială polară
 Suprafață Van der Waals
 Refractivitatea molară
În general se consideră că la mărirea masei moleculare a compusului, solubilitatea lui scade
[17]. Astfel, majoritatea medicamentelor sintetice administrate pe cale orală au masa moleculară
mai mica de 550 daltoni. De regulă, molecule mai mari posedă o biodisponibilitate joasă.

Regula lui Lipinski

Pentru o bună biodisponibilitate a medicamentelor, datele structurale moleculare trebuie să
corespundă anumitor criterii. Această regulă a fost formulată în baza observărilor lui Lipinski, care
arată cu majoritatea medicamentelor administrate pe cale orală sunt molecule mici cu o lipofilitate
moderată. Conform acesteea, molecula chimică trebuie să îndeplinească următoarele cerințe [6]:
 aria suprafeţei polare ≤ 140 Å2;
 numărul total al legăturilor de rotaţie (flexibilitate moleculară) maxim 10.
 nu mai mult de 5 donori de hidrogen (atomi de azot sau oxigen cu unu sau mai mulţi atomi
de hidrogen);
 nu mai mulţi de 10 acceptori de hidrogen (atomi de azot sau oxigen);
 masa moleculară sub 500 Da;
 ClogP < 5 sau MlogP < 4,15 (Moriguchi).
Această regulă este importantă în procesul de proiectare a medicamentelor, mai ales în optimizarea
structurii lider. Este necesar de a găsi echilibrul dintre activitatea/selectivitatea moleculei și
proprietățile fizico-chimice pentru crearea unui medicament.

Stereochimia și acțiunea medicamentului

Formula moleculară generală poate fi reprezentată diferit, chiar și cu respectarea valenței
atomilor. Compușii cu aceeași formulă moleculară, dar cu o aranjare spațială diferită se numesc
izomeri. Deosebim izomeri structurali (atomii sunt legați în ordine diferită) și stereoizomeri
(ordinea legării atomilor este aceeași, dar aranjarea spațială este diferită).
Stereoizomerii se clasifică în izomeri de conformație (izomerii se obțin la rotirea în jurul
unei singure legături chimice) și în izomeri de configurație.
Izomeria de conformație și activitatea biologică
Doi atomi de carbon hibridizaţi sp3 legaţi printr-o legãturã σ se pot roti împreunã cu toţi
substituenţii în jurul legãturii C-C. Izomeria de conformație este un proces dinamic care are loc
la rotația unei sau mai multor legături. Astfel de rotație rezultă din aranjarea spațială diferită a
atomilor în moleculă. Faptul conduce la realizarea succesivă a unei infinitãţi de aranjãri spaţiale,
fiecare din ele reprezentând conformaţia unui izomer steric.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 10 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Legătură rotativă se definește ca orice legătură unică aciclică (alifatică), anexat la un atom
asimetric. Legătura de amida C - N nu este luată în considerare pentru ca bariera ei de rotație este
mare (înaltă) Numărul de legături rotative influenţează, în special, biodisponibilitatea și potență
de legare a medicamentului. Din multitudinea conformaţiilor posibile moleculele adoptã cu
precãdere o conformație fixă cu energie minimă și stabilitate maximã pentru a se lega şi a trece
printr-o membrană. Este necesar de a confirma prin cercetări, ce configurație spațială posedă efect
terapeutic.
Neurotransmițătorul acetilcolina poate fi exemplu în demonstrarea conceptului
izomerismului conformațional.

Figura 5. Structura Acetilcolinei

Fiecare legătură simplă în molecula acetilcolinei este capabilă de a suferi rotație, și la
temperatura camerei astfel de rotații au loc ușor, prezentat în Figura 5. Chiar dacă rotația în jurul
unei legături are o barieră energetică, fapt demonstrat de Kemp și Pitzer în 1936, această barieră
este suficient de joasă la temperatura camerei, acetilcolina poate exista sub formă de conformații
interconvertibile. Observațiile mai amănunțite au arătat că rotația în jurul legăturii Cα-Cβ produce
cea mai bună aranjare spațială a atomilor în comparație cu oricare rotații în alte legături ale
moleculei. Propriu-zis, mai multe legături rotative ale acetilcolinei formează multe structuri,
deoarece toți atomii atașați la un capăt a unei legături sunt identici, rezultă ca nu sunt schimbări
spațiale a atomilor. Cînd vizualizăm de-a lungul legăturii Cα-Cβ, acetilcolina poate fi reprezentată
prin proiecția Newman. Cînd esterul și grupa de trimetilamoniu sunt separați la 180°, se formează
conformația anti. Această conformație permite separarea maximă a grupelor funcționale și este
considerată cea mai stabilă din punct de vedere energetic. Alte conformații pot deveni mai stabile
dacă ar interveni alți factori decît interacțiunile sterice (legături de hidrogen intramoleculare).
Rotația unui capăt de molecula a legăturii Cα-Cβ către 120°sau 240° rezultă cu două
conformații gauche. Acestea sunt considerate mai puțin stabile decît conformația anti, deși cîteva
studii arată că atracția electrostatică între electronii grupei trimetilaminice și esterului stabilizează
această conformație. Rotația la 60°, 180° și 240° produc conformații, în care toți electronii se
suprapun, sau care formează conformații eclipsate, Figura 6. Acestea sunt cele mai puțin stabile
conformații. O observație interesantă poate fi făcută asupra celor două conformații gauche. Acești
conformeri nu sunt molecule diferite și ele există numai o scurtă perioadă de timp la temperatura
camerei. În cazul cînd acestea ar putea fi înghețate în aceste conformații, totuși ei nu ar fi
enantiomeri. Astfel, componentul achiralic (acetilcolina) poate deveni chiralic, dacă se formează
anumiți izomeri conformaționali.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 11 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Figura 6. Conformațiile anti și gauche ale acetilcolinei.

Este destul de posibil ca o astfel de situație să existe la legarea acetilcolinei de unul din
receptorii săi. Studiile arată că conformația gauche este o forma care face legătură cu receptorul
nicotinic, în timp ce conformația anti (care este achiralică) se leagă de receptorul muscarinic [2]

Izomerii de configurație și activitatea biologică

Deosebim două tipuri: enantiomeri și diastereoizomeri.
Enantiomerii sunt compuși în care aranjarea spațială este similară reflexiei în oglindă și
care nu se suprapun (Figura 8). Diasterioizomerii sunt toți ceilalți stereoizomeri care nu sunt
enantiomeri,inclusiv compușii cu legături duble și sisteme ciclice (Figura 7).
Spre deosebire de enantiomeri, diastereoizomerii prezintă diferite proprietăți fizico-
chimice, ca: punctul de topire, punctul de fierbere, solubilitatea etc. Aceste diferențe în
proprietățile fizico-chimice justifică separarea diastereoizomerilor din mixturi prin metode
standarde de separare, ca cromatografia în coloană sau cristalizarea. De regulă, enantiomerii nu
pot fi separați prin aceste metode, cu excepția cînd este asigurat mediul chiral sau sunt transformați
în diastereoizomeri.

(-)- Efedrină (1R,2S) (-)- Pseudoefedrină(1R,2R)

Figura 7. Diastereoizomeri cu acțiune terapeutică

Proprietățile fizico-chimice ale moleculei medicamentului depind nu numai de grupele

funcționale ale moleculei, dar și de aranjarea spațială a acestora. Aceasta devine un factor deosebit
de important cînd molecula este supusă unui mediu asimetric, spre exemplu în corpul uman.
Deoarece proteinele și alte macromolecule naturale sunt asimetrice, modul de interacțiune a
medicamentului depinde de aranjarea spațială a grupelor funcționale organice. Dacă aranjarea
spațială este potrivită are loc formarea legăturilor chimice și apare efectul terapeutic. Prin urmare,
este foarte important pentru farmacistul care creează noi medicamente de a cunoaște nu doar ce
grupe funcționale sunt responsabile de acțiunea terapeutică, dar și care este orientarea spațială a
acestora.

Levorfanol (acțiune analgezică) Dextrorfan (antitusiv)

Figura 8. Enantiomeri cu acțiune farmacologică diferită
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 12 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Aproximativ unul din patru medicamente din farmacii poate fi considerat o mixtura
izomerică, încă pentru mai mulți din acești compuși activitatea biologică aparține sau predomină
unui singur izomer. Mixturile izomerice se mai numesc și mixturi racemice - conțin componenți,
de obicei sintetici, părți egale ai ambilor enantiomeri posibili. Enantiomerii mai sunt numiți
compuși chiralici, antipozi sau enantiomorfi. Cînd sunt introduși într-un mediu chiralic sau
asimetric, spre ex. în corpul uman, enantiomerii prezintă proprietăți fizico-chimice diferite,
determinînd profile farmacocinetice și farmacodinamice diferite. Aceste procese pot suficient
influența producerea unui efect farmacologic mai bun a unui enantiomer decît al celuilalt.
În același timp, reacțiile adverse sau toxicitatea poate fi provocată de diferențe
semnificative în absorbția (în special prin transport activ), legarea de proteine serice și metabolism.
În unele cazuri, izomerul poate influența metabolismul altor medicamente administrate [5].

REZUMAT

Proprietățile acido-bazice influiențează comportamentul medicamentului în organism de la

absorbție și până la eliminare. Acestea dictează calea de administrare, componența
solventului și a excipienților în forma farmaceutică, modul și condițiile de păstrare.

pKa indică tăria acizilor sau a bazelor și dă posibilitatea de a afla gradul de ionizare la un
anumit pH
Diferiți polimorfi a unui medicament au solubilitate diferită.
De regulă, la mărirea temperaturiii solubilitatea crește.
Metoda analitică de determinare a solubilității presupune sumarea proprietăților
hidrofobe sau hidrofile a fiecărei grupe funcționale prezente în moleculă.
Interacţiunea între medicamente şi receptori se realizează datorită formării legăturilor
chimice intermoleculare: ionice, de hidrogen, Van der Waals, dipol-dipol, ion-dipol,
hidrofobe.
Formarea legăturilor chimice și tăria lor depinde de aranjarea spațială a atomilor-
configurația stereochimică.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 13 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

LUCRUL PRACTIC AL STUDENŢILOR

Sarcina 1. Aranjează substanțele după tăria acizilor (tareslab)

Denumirea Structura chimică pKa

Acidul acetic CH3COOH 4,7
Acidul cloracetic ClCH2COOH 2,7

Răspuns:
Acidul cloracetic este un acid mai puternic, deoarece valoarea pKa este mai mică. Aceasta se explică
prin stabilizarea anionului de către ionul de clor electronegativ

Sarcina 2. Efedrina (pKa=9,6) este o substanță naturală utilizată în tratamentul

astmei.
a. Apreciază caracterul acido-bazic al moleculei: acid, neutru sau bazic
b. Conform răspunsului de la punctul precedent, propune o metodă
simplă de a crește solubilitatea efedrinei în apă.

Răspuns:
(a)Efedrina conține grupa aminică alifatică secundară. Datorită perechii de electroni de la azot, poate
interacționa cu hidrogenul din apă, formând o soluție bazică.

(b) Solubilitatea în apă poate fi mărită prin formarea sării de clorhidrat. Soluția va avea un pH acid (are loc
hidroliza parțială a unei baze slabe- efedrina și a unui acid tare- acid clorhidric)
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 14 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Sarcina 3. Pentobarbitalul este un derivat barbituric cu acțiune sedativă și

hipnotică.
a. Apreciază caracterul acido-bazic al moleculei: acid, neutru sau
bazic
b. Conform răspunsului de la punctul precedent, propune o metodă
simplă de a crește solubilitatea efedrinei în apă.
c. Calculează gradul de ionizare a pentobarbitalului (pKa=8,0) la
pH-ul plasmei (7,4).

Răspuns:

(a)Pentobarbitalul este un barbiturat cu proprități slab acide. De regulă, compușii ce conțin azot au
proprietăți bazice (amoniacul, aminele și unele heterocicle), dar în cazul pentobarbitalului are loc
interacțiunea intramoleculară a azotului cu grupa carbonil vecină. În schimb, hidrogenul de la azot poate
deveni proton, ceea ce conferă moleculei proprietăți slab acide.

(b) Optimizarea solubilității în apă se poate face prin crearea sărurilor de sodiu sau potasiu a
pentobarbitalului.

(c) Se realizează conform formulei:

10𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎
𝑝𝑟𝑜𝑐𝑒𝑛𝑡𝑢𝑙⁡𝑑𝑒⁡𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑟𝑒 = ⁡ ∗ 100%
1 + 10𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎

Introducem datele numerice în formulă:

107,4−8,0 0,2512
𝑝𝑟𝑜𝑐𝑒𝑛𝑡𝑢𝑙⁡𝑑𝑒⁡𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑟𝑒 = ⁡ 7,4−8,0
∗ 100% = ∗ 100% = 20,07%
1 + 10 1 + 0,2512

Astfel, 20,07% din efedrină este ionizată și 79,93% neionizată.la pH-ul 7,4
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 15 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Sacrina 4. Fiecare student va primi prin repartizare aleatorie de la profesor o structură

medicamentoasă și valoarea logP experimental.
Conform modelului de rezolvare prezentat în continuare, determinați
solubilitatea moleculei prin calcularea log.P cu ajutorul tabelelor din anexa nr.1.
Formulați o concluzie despre lipofilicitatea sau hidrofilia moleculei. În baza
rezultatelor obținute, apreciați
biodisponibilitatea moleculei.

Exemplu:
Metilsalicilat.
1. Formula de structură
2. Formula moleculară brută C8H8O3
3. Masa moleculară 152,14 g/mol
4. Grupe funcționale prezente în structura substanței medicamentoase și valorile log P pentru
fiecare (din tabel):

Frecvența
Valoarea
Coeficientul fragmentului
totala
Fragmentul structural din tabelele structural în
(coeficient*
din Anexa1 molecula
frecvență)
analizată
-CH3 0.5473 1 0.5473
Aromatic carbon 0.2940 6 1,7640
-OH (aromatic attachment) -0.4802 1 -0.4802
-C(=O)O- (ester, aromatic -0.7121 1 -0.7121
attachment)

Factori de corecție
-C(=O)O- (ester, aromatic -0.7121 -0.7121
attachment)
-OH ortho to an ester 1.2556 1.2556
0,2290
Constanta ecuației
TOTAL 2,6036
(suma valorilor din ultima coloană)

5. Compararea rezultatului obținut cu valoarea din tabel (pentru Paracetamol log P exp 2,62)
6. Concluzie despre lipofilicitatea sau hidrofilia moleculei: NB: Compuși cu valori log Pcalc
mai mari de +0.5 sunt consideraţi insolubili în apă (lipofili) și cele cu valori log Pcalc
mai mici de +0.5 sunt consideraţi hidrosolubili (hidrofil). Astfel, 2,62> 0,5; substanța
posedă lipofilie pronunțată.
7. Verificare după DAN: puțin solubil în apă, ușor solubil în solvenți organici.
8. Solubilitatea 0,07g/100ml
9. Concluzie despre biodisponibilitate:
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 16 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Lucrul individual al studenților la tema

„Relațiile dintre proprietățile fizico-chimice ale medicamentului și acțiunea lui farmacologică”

Rezolvarea problemelor de situație:

1. Aranjează substanțele după tăria acizilor (tareslab)
N
Denumirea Structura chimică pKa
d/o
1. Acidul acetic CH3COOH 4,7

2. Acidul fosforic H3PO4 2,7

3. Acidul benzoic C6H5COOH 4,2

4. Acidul lactic C2H5OCOOH 3,08

5. Acidul acetilsalicilic C8H7O2COOH 3,48

6. Acidul citric C3H5O(COOH)3 3,13

7. Acidul ascorbic C5H7O4COOH 4,1

2. Adrenalina interacționează cu receptorii localizați la suprafața celulelor și nu trece prin

membrana celulară. Estrona poate trece prin membrana celulară și interacționează cu
proteinele localizate în nucleu. De ce estrona (moleculă steroidă mare) poate trece
membrana celulară, în timp de andrenalina (moleculă mai mică) nu o poate face?

Adrenalină Estronă

3. Colesterolul este un component important al membranei celulare eucariote ce afectează

fluiditatea membranei. Conform structurii chimice date, indicați orientarea molecului în
membrana celulară
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 17 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

4. Conform structurii chimice a sulfanilamidei și sulfacetamidei, explicați caracterul acid al

ambele substanțe. Indicați cel mai puternic acid.

Sulfanilamidă (pKa=10,4) Sulfacetamidă sodică(pKa=5,4)

Control de recapitulare
1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătirea de sine stătătoare.
2. Controlul lucrului practice efectuat în cadrul lucrării de laborator.

Întrebări pentru recapitulare

Dați răspunsuri argumentate la următoarele întrebări:
1. Dați noțiunea de coeficient de aciditate și coeficient de bazicitate. Argumentați influiența
acestor parametri în realizarea efectului farmacologic. Indicați exemple.
2. Explicați noțiunea de solubilitate. Descrieți metodele de prognozare a solubilității cu
indicarea avantajelor/dezavantajelor acestora. Argumentați importanța cunoașterii acestui
parametru.
3. Formulați noțiunea de lipofilicitate. Indicați parametrul ce descrie lipofilicitatea.
Argumentați importanța cunoașterii lipofilicității.
4. Descrieți tipurile de legături chimice ce au loc la interacțiunea ligandului cu receptorului.
Îndicați caracteristicile distincte. Argumentați prin exemple elocvente importanța legăturilor
chimice în exercitarea efectului biologic.
5. Explicați influiența dimensiunii moleculare în realizarea efectului farmacologic. Indicați
parametrii incluși în această categorie, descrieți metoda de calcul a masei moleculare.
Argumentați importanța cunoașterii acestei categorii de parametri.
6. Dați noțiunea de stereoizomeri, enantiomeri și diastereoizomeri. Indicați principalele
caracteristici și exemple.
7. Argumentați prin scheme și/sau exemple elocvente influiența izomerie de conformație în
exercitarea efectului biologic.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 18 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

RĂSPUNSURI. LUCRU INDIVIDUAL

1. Acidul fosforicacidul lactic  acidul citric acidul acetilsalicilic acidul

ascorbicacidul benzoic acidul acetic.

2. Abilitatea de a traversa membrana celular depinde nu atât de dimensiunea moleculei, cât de

caracterul hidrofob al acesteia. Estrona este mai hidrofobă decât adrenalina datorită scheletului
carbonic masiv (traversează ușor membrana celulară) și prezenței a doar a două grupe polare:
hidroxil fenolic și grupei ceto. Adrenalina are 4 grupe polare și un schelet carbonic mult mai
mic. Astfel, caracterul polar al grupelor funcționale determină polaritatea înaltă a moleculei,
ceea ce nu-i permite traversarea membranei celulare.

3. Colesterolul are o grupă polară – hidroxilul alcoolic, care

poate forma legături de hidrogen cu grupele polare ale
fosfolipidelor. Prin urmare, colesterolul este orientat cu
inelul A și grupa hidroxilică spre suprafețele hidrofile
(spre exteriorul sau interiorul membranei), iar partea
hidrofobă se orientează în stratul nepolar format de
fosfolipide.

4. Ambele medicamente fac parte din benzensulfonamide și ionizează cu eliberarea unui proton.
Cu cât valoarea pKa este mai mică, cu atât mai puternic este caracterul acid al substanței.
Astfel, sulfacetamida (pKa=5,4) este un acid mai puternic decât sulfanilamida (pKa =10,4).
Diferențele în aciditate se datoresc prezenței grupei carbonilice în structura sulfacetamidei,
datorită efectului ei inductiv negativ.
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 19 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Anexa 1. Valorile hidrofile ale grupelor funcționale

Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 20 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 21 / 21
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Bibliografie

1. 1. Uncu L (2018) Conspectul cursului la disciplina Chimie medicală, usmf.md

2. Abraham D.J. (2003) Bourgher’s medicinal chemistry and drug discovery. Wiley
Interscience, England
3. Alagarsami V Textbook of Medicinal Chemistry. Elsevier, India
4. Bauer J, Spanton S, Henry R, Quick J, Dziki W, Porter W, Morris J (2001) Ritonavir. An
extraordinary example of conformational polymorphism. Pharmaceutical research 18(6)
5. Beale JM, Block JH (2011) Wilson and Gisvold`s Textbook of Organic Medicinal an
Pharmaceutical Chemistry, Twelfth. Lippincott Williams &Wilkis, Philadelphia, USA
6. Cairns D Essentials of Pharmaceutical Chemistry, Fourth edition. Pharmaceutical Press
7. Davis A, Ward SE (215) The handbook of medicinal chemistry: Principles and Practice.
Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK
8. Foye WO (2008) Foye's principles of medicinal chemistry. Lippincott Williams & Wilkins
9. Gaisford S, Saunders M (2012) Essentials of pharmaceutical preformulation. John Wiley &
Sons
10. Gaisford S, Saunders M (2013) Essentials of pharmaceutical preformulation. John Wiley &
Sons, West Sussex, UK
11. Graham P (2017) An introduction to medicinal chemistry, Sixth. Oxford University Press,
Oxford, UK
12. Lemke TL, Williams DA, Roche Victoria F., Zito SW (2008) Foye's principles of medicinal
chemistry., Sixth. Lippincott Williams & Wilkins
13. Thomas G (2004) Fundamentals of medicinal chemistry. John Wiley & Sons
14. Wermuth CG (2002) Practice of Medical Chemistry
15. Yanni Souzan B. (2015) Translational ADMET for Drug Therapy. Principles, Methods, and
Pharmaceutical Applications, 1st edn. John Wiley & Sons, New Jersey, USA
16. Yanni Souzan B. Translational ADMET for Drug Therapy. Principles, Methods, and
Pharmaceutical Applications (2015) Translational ADMET for Drug Therapy. Principles,
Methods, and Pharmaceutical Applications, First. John Wiley & Sons, New Jersey, USA