Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 1 / 14
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Aprobate
la şedinţa catedrei Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces-verbal № _1_ din 29.08.2017_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar

Substanţe medicamentoase antidiabetice.

Substanţe medicamentoase derivaţii 1,2-benzotiazinei
şi benzofuranului

Indicaţie metodică la «Chimia farmaceutică-III» pentru studenţii anului IV

Autorii: V.Valica, T.Treapitîna,T.Ştefaneţ

CHIŞINĂU 2017
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 2 / 14
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

INTRODUCERE
Diabetul zaharat (DZ) este una dintre cele mai răspandite boli cronice netransmisibile şi
cea mai frecventă boală endocrină. Se caracterizează prin tulburări generale ale metabolismului,
în special ale metabolismului glucidelor şi prin complicaţii care afectează ochii, rinichii, nervii şi
vasele de sânge. În esenţă, diabetul zaharat este o boală în care organismul produce o cantitate
insuficientă de insulină sau nu este folosită eficient.
Diabetul zaharat se împarte în mai multe forme de boala, cu manifestări şi cauze distincte
şi anume:
 Diabet Zaharat tip I.
 Diabet Zaharat tip II.
 Forme secundare de diabet zaharat:
 Diabetul gestaţional (diabetul de sarcină, diabetul reversibil al mamei) apare la
unele femei în timpul sarcinii şi dispare după naştere.
 Diabetul iatrogen (cauzat de cotricoterapia prelungită sau greşit dozată. De
asemenea tratamentele cu tiazide (diuretice) sau anticoncepţionale, pot declanşa
un astfel de diabet).
 Diabetul senil. Acest tip de diabet apare la vârste înaintate ca o consecinţă a
uzurii fiziologice a pancreasului endocrin. Boala evoluează lent şi poate fi ţinută
sub control prin regim alimentar.
 Altele. Există şi alte forme de diabet secundar. Ele apar în urma unor afecţiuni
care ating în mod direct pancreasul (pancreatite cronice, cancer pancreatic) sau
în afecţiuni endocrine fără atingere pancreatică, dar în corelaţie cu un
dezechilibru dintre hormonii hiperglicemianţi şi cei hipoglicemianţi
(acromegalie, hipertiroidie, hipercorticism).
Diabetul zaharat de tip I apare mai ales la copii şi tineri şi necesită intotdeauna tratament
cu insulină, deoarece pancreasul nu o mai poate produce. Din acest motiv se mai numeste şi
diabet insulino-dependent.
Diabetul zaharat de tip II se datorează rezistenţei crescute la insulină a ţesuturilor, însoţită
de scăderea secreţiei de insulină. Lipsa de răspuns la insulină a ţesuturilor se datorează cel mai
probabil modificării receptorului pentru insulină de pe membrana celulară. Date recente au
stabilit că este vorba de o rezistenţă a celulelor la acţiunea insulinei provocată de consumul
excesiv de grasimi animale. Apare de obicei la adulţii de varsta mijlocie (40 de ani) sau mai
târziu, mai cu seama la persoane supraponderale. Acest al doilea tip de diabet nu necesită de
regula tratament cu insulină, fapt pentru care s-a si numit diabet zaharat non-insulino-dependent.
Simptomele diabetului zaharat variaza de la caz la caz. In general, diabetul se
caracterizează prin cresterea peste normal a concentratiei de glucoza in sange (hiperglicemie), cu
sau fără eliminarea de zahăr prin urină (glicozurie). Alte simptome care pot să apară sunt: setea
excesivă cu aport crescut de apă, eliminarea de urină in cantităţi mari şi foamea excesivă cu
ingestia de alimente în cantităţi mari.
Aceste trei simptome, cunoscute în terminologia medicală ca polidipsie, poliurie şi
respectiv polifagie, sunt in general cauzate de hiperglicemie. La pacientii care sunt bolnavi, dar
care au ignorat semnele mai multă vreme, nefiind astfel diagnosticaţi, se poate intampla că prima
manifestare remarcată să fie coma diabetică.
Remedii antidiabetice reduc concentraţia glucozei în sânge. Insulina e eficientă în
diabetul zaharat insulino-dependent de orice gravitate. Un interes mare îl prezintă remediile
hipoglicemice eficace în administrarea perorală. Ele se obţin prin sinteză şi fac parte din două
grupe de compuşi chimici: derivaţii sulfonilureei şi derivaţii biguanidinei.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 3 / 14
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Deasemenea, în această temă se studiază şi preparatele utilizate în tratarea aritmiilor.

Aritmia – o abatere patologică de la normă a frecvenţei contracţiilor cardiace. Cele mai dese
cauze ce provoacă aritmiile sau stările, ce conduc la dezvoltarea acestora, prezintă bolile de
inimă, cardiopatie ischemică, leziuni valvulare, insuficienţa respiratorie, dezechilibre
hidroelectrolitice, tensiunea arterială mărită, diabetul zaharat, fumatul, abuzul de alcool şi
cofeină, hipertiroidie, abuzul de medicamente, stresul. În unele situaţii cauza dezvoltării
aritmiilor poate fi supradozarea unor preparate medicamentoase, folosirea suplimentelor biologic
active şi a formelor farmaceutice de natură vegetală.

Scopul. De a însuşi efectuarea analizei calităţii substanţelor medicamentoase

antidiabetice, derivaţii 1,2-benzotiazinei şi de benzofuran cu acţiune
antiaritmică în corelaţie cu structura lor chimică, proprietăţile fizico-chimice,
ce determină metodele de obţinere, prevederi către calitate, condiţii de
conservare şi întrebuinţare.
Scopuri determinate:
1. De a obţine deprinderi în efectuartea analizei substanţelor medicamentoase din tema
dată prin aprecierea comparativă a proprietăţilor fizice, fizico-chimice şi chimice.
2. De a putea efectua determinarea substanţelor studiate în conformitate cu prevederile
DАN cu oformarea documentaţiei necesare.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei se acordă o lucrare.

Planul lucrării de laborator

 Controlul şi corecţia însuşirii materialului după subiectele pentru pregătirea de
sine stătătoare.
 Lucrul practic al studenţilor.
 Recapitulare.

Întrebări pentru pregătirea de sine stătătoare

1. Caracteristica generală a substanţelor medicamentoase cu acţiunea antidiabetică.
Clasificarea antidiabeticelor.
2. Metodele de analiză medicamentelor antidiabetice:
 Sulfanilamide: glibenclamida, gliquidon (glurenorm).
 Biguanide: metformin.
 Antidiabetice de substituţie: insulina.
3. Caracterizaţi relaţia structura-activitate în funcţie de natura substituenţilor în şirul
antidiabeticelor.
4. Mecanismul de acţiune şi aplicarea în practica curativă a antidiabeticelor.
5. Condiţii de păstrare a antidiabeticelor.
6. Formele de livrare medicamentelor antidiabetice.
7. Obţinerea şi metodele de analiză derivaţilor 1,2-benzotiazinei: piroxicam.
8. Obţinerea şi metodele de analiză derivaţilor de benzofuran cu acţiune antiaritmică:
amiodaron.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 4 / 14
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

MATERIAL INFORMATIV
În practica curativă sunt utilizate următorele substanţe cu acţiune antidiabetică şi
antiaritmică (tab.1):

Tabelul 1. Substanţe medicamentoase antidiabetice şi antiaritmice

Denumirea latină, română şi chimică.
Descrierea, solubilitatea
Formula de structură
Antidiabetice – sulfanilamide
Glibenclamidum Pulbere microcristalină albă, fară
Glibenclamid (FR)
miros, fară gust.
Glibenclamide (Ph. Eur.)
O O
Uşor solubilă în dimetilformamidă,
puţin solubilă în cloroform, foarte
C - HN - (CH2)2 SO2 - NH - C - NH
H3CO puţin în alcool şi metanol, practic
insolubilă în apă şi eter.
Cl Мr 494,0

N-[4-[2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil]-benzil-
sulfonil]-3-ciclohexiluree

Gliquidonum Pulbere cristalină albă.

Gliquidon (Glurenorm)
O O
H3C - O N (CH2)2 SO2 - NH - C - NH

O
H3C CH3

1-ciclohexil-3-[para-[2-(3,4-dihidro-7-metoxi-4,4-
dimetil-1,3-dioxo-2-(1Н)-izochinolil)-etil]-fenil]-
sulfoniluree

Antidiabetice – biguanide
Mеtformini hydrochloridum Pulbere cristalină albă, cu gust amar.
Clorhidrat de metformină (FR X) Solubilă în apă, greu solubilă în
Mеtformin hydrochloride (Ph. Eur. 7.0) alcool, practic insolubilă în cloroform
şi eter.
+
NH2 NH
Мr 165,6
H3C
N - C - NH - C - NH2
. Cl
H3C Punct de topire: 227-2330C

N,N-dimetil-diguanid
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 5 / 14
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Denumirea latină, română şi chimică.

Descrierea, solubilitatea
Formula de structură
Antidiabetice de substituţie
Insulinum aspartum Pulbere de culoare albă sau aproape
Aspartat de insulină albă.
Insulin aspart (Ph. Eur. 7.0) Practic insolubilă în etanol, în metanol
şi în soluţii apoase cu un pH în jur de
5,1.
În soluţii apoase cu pH mai mic de
3,5 sau mai mare de pH 6,5,
solubilitatea este mai mare sau egală
cu 25 mg / ml.

Derivaţii 1,2-benzotiazinei
Piroxicamum Pulbere cristalină albă sau cu nuanţă
Piroxicam (FR) galbuie.
Piroxicam (Ph. Eur. 7.0) Greu solubilă în acetonă, alcool,
O
metanol, pactic insolubilă în apă.
OH Мr 331,4
N N Punct de topire: 197-2010C
H
N CH
S 3
O O

4-hidroxi-2-metil-N-2-piridil-2H-1,2-benzotiazin-3-
carboxamid-1,1-dioxid
Derivaţi de benzofuran cu acţiune antiaritmică
Amiodaroni hydrochloridum
Clorhidrat de amiodaron Pulbere de culoare albă sau aproape
Amiodaroni hydrochloridum (Ph. Eur. 7.0) albă, fină, cristalină.
Cordaronum Foarte puţin solubilă în apă, solubilă în
O I cloroform, solubilă în metanol, puţin
C2H5
C O - (CH2)2 - N . HCl solubilă în etanol.
C2H5 Мr 682,0
I
O C4H9

clorhidrat de (2-Butilbenzofuran-3-il)[4-[2-
(dietilamino)etoxi]-3,5-diiodophenil]metanon
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 6 / 14
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Proprietăţi fizico-chimice
Substanţele studiate reprezintă pulberi albe sau aproape albe, cristaline. Solubilitatea în
apă depinde de proprietăţile acido-bazice.
Pentru determinarea identităţii preparatelor se foloseşte spectroscopia în IR, de asemenea
determinarea minimului şi maximului de absorbţie în UV şi în regiunile vizibile ale spectrului în
solvenţi diferiţi.
Pentru identificarea şi dozarea substanţelor din grupul studiat sunt pe larg folosite şi alte
metode fizico-chimice – spectroscopia CSS, HPLC şi etc.

Proprietăţile chimice şi metodele de analiză

Proprietăţile chimice glibenclamidei şi gliquidonului sunt foarte apropiate cu cele ai
sulfanilamidelor, ce determină metodele lor de identificare. Aşa, în rezultatul hidrolizei bazice se
degajă amoniac. Hidroliza acidă se efectuează în mediu acidului sulfuric.
După mineralizare cu carbonat de sodiu şi nitrat de potasiu, şi dizolvarea topiturii în
soluţie de acid clorhidric şi acid azotic; în filtrate corespunzător sunt cercetaţi ionii de sulfaţi şi
cloruri.
Grupa sulfamidă se identifică prin obţinerea compuşilor complecşi la interacţiunea cu
ionii de cupru (II). Glibenclamida formează un complex de culoare albastru-verzui, ce cade în
precipitat.
Identitatea Clorhidratului de metformină şi Piroxicamului se determină prin obţinerea
compuşilor complecşi cu sărurile metalelor (vezi – Lucrare practică de laborator – 1.1.A; 1.1.B;
2.1.A; 2.1.B; 3.1.A; 3.2.A; 4.1.A; 5.1.A etc.).

Metode de dozare
Determinarea cantitativă a preparatelor studiate se efectuează prin metoda farmacopeecă,
titrarea acido-bazică în mediul anhidru.
De exemplu, dozarea glibenclamidei se efectuează în mediul de dimetilformamidă, care
intensifică proprietăţile acide ale compusului :
O O
O O Na
H3CO C - HN - (CH2)2 SO2 - N - C - NH
H3CO C - HN - (CH2)2 SO2 - NH - C - NH + H2O
+ NaOH

Cl
Cl

Titrarea se petrece cu soluţie de metilat de sodiu în prezenţă de indicator albastru de timol

(Ph. Eur. 7.0).
Determinarea cantitativă a Clorhidratului de metformină şi Piroxicam se petrece în
prezenţă de solvenţi protogeni, ce intensifică proprietăţile bazice ale preparatelor:
+
NH2 NH NH2 NH
(CH3CO)2O
H3C
N - C - NH - C - NH2 + HClO4
H3C
N - C - NH - C - NH2
. ClO4
H3C Hg(CH3COO)2 H3C
H
clorhidrat de metformină
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 7 / 14
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Titrarea acido-bazică în mediul anhidru se efectuează în mediul de acid formic şi

acetonitril, soluţie titrantă 0,1 mol/l soluţie acid percloric, punctul de echivalenţă se determină
potenţiometric.
Metoda neutralizării (alcalimetria) în mediu de alcool se foloseşte pentru dozarea
Clorhidratului de amiodaron, punctul de echivalenţă se determină potenţiometric.
O I
O I C2H5
C2H5 C O - (CH2)2 - N
C O - (CH2)2 - N
C2H5 . HCl + NaOH
I
C2H5 + NaCl + H O
2
I O C4H9
O C4H9

Cu excepţia metodelor farmacopeece determinarea cantitativă poate fi desfăşurată şi prin

metode nefarmacopeece. De exemplu, către aceste metode, se referă dozarea glibenclamidei:
conform ionului sulfat după mineralizare, de asemenea metoda de neutralizare (alcalimetria) în
mediul de alcool în prezenţă de indicator - fenoftaleina.

Proprietăţile farmacologice substanţelor medicamentoase antidiabetice

Diabetul zaharat este o afecţiune endocrină caracterizată prin deficit al secretiei
pancreatice de insulina. Insulina stimuleaza patrunderea glucozei in celule si folosirea acesteia
ca substrat pentru producerea de energie. In lipsa insulinei, glucoza nu mai poate fi utilizată
de catre celule pentru producerea de energie şi se acumuleaza in sânge depaşînd nivelul
sanguin normal.
Pentru tratamentul diabetului au fost create de-a lungul anilor diverse tipuri de
insulină, fiecare având modalităţi şi profile diferite de acţiune. Cele peste 100 de tipuri de
insulină disponibile momentan pe piaţă pot fi grupate după mai multe criterii: provenienţă,
specia animală folosită în procesul de producţie, profilul şi durata de acţiune.
În prezent majoritatea diabeticilor sunt trataţi cu insulină umană, însă insulina porcină
şi cea bovină se mai găsesc încă în comerţ. Acţiunea acestora corespunde cu acţiunea insulinei
umane, însă în cazul insulinei porcine şi mai ales în cazul insulinei bovine, pot apare mai
frecvent alergii la insulină şi modificări ale depozitelor adipoase la nivelul locului de
injectare.
Molecula de insulină (fig. 1) constă din 51 resturi acide ai 16 aminoacizi diferiţi. În
moleculă aminoacizii sunt aranjaţi în 2 lanţuri – lanţul scurt A (21 resturi acide) şi lanţul lung
B (30 resturi acide), - legate între ele prin două punţi bisulfidice. Încă o astfel de punte este
prezentă în lanţul A.

Figura 1. Molecula de insulină

 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 8 / 14
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Mecanismul de actiune:
- insulina scade nivelul glicemiei prin stimularea pătrunderii glucozei în celulele
periferice. Organismul foloseşte insulina în funcţie de necesităţi, uneori sunt necesare cantităţi
mari care să actioneze rapid, iar pentru păstrarea glicemiei in limite normale sunt necesare
concentraţii bazale de insulină;
- insulina rapida produce o scadere rapida a nivelului glicemiei efect care are o durată
scurtă;
- insulina cu actiune lentă (Lantus) incepe să acţioneze când efectul celei rapide
incetează. Efectul insulinei retard apare la o oră de la administrare şi persistă până la 24 ore.
Lantus nu poate fi utilizată in amestec cu alte tipuri de insulină, in aceeaşi seringa!
- de obicei, pacienţii care urmează insulino-terapie vor urma tehnica cu multiple injectii
care presupune administrarea de insulină cu acţiune scurtă cu o insulină cu acţiune
intermediară sau lungă. Acest regim terapeutic permite menținerea glicemiei în condiţii de
siguranţă metabolică pe parcursul intregii zile.

Medicaţia antidiabetică orală

In tratamentul oral al DZ II sunt utilizate actualmente mai multe clase de medicamente,
grupate din punct de vedere al verigii fiziopatologice.
 Medicamente care influentează producţia hepatică de glucoză şi insulinorezistentă
(insulinosensibilizatori): biguanide (metformin, buformin) şi tiazolidindione (pioglitazona,
rosiglitazona).
 Medicamente care stimulează secreţia de insulină (insulinsecretagoge): derivaţi de
sulfoniluree (glibenclamid, glimepirid, gliclazid, glipizid, gliquidona etc.) şi meglitinide
(repaglinida, nateglinida).
 Medicamente care scad absorbţia intestinală a glucidelor: inhibitorii de α-glucozidaza
(acarboza, miglitol).
Un antidiabetic oral trebuie să scadă glicemia pe stomacul gol, glicemia postprandială şi
HbAlc, să nu producă uşor hipoglicemie şi să poată fi asociat cu alte hipoglicemiante orale şi cu
insulina. Substanţele antidiabetice orale pot fi preferate faţă de insulina la persoanele în vârstă,
cu o hiperglicemie relativ blândă. Agenţii orali (cu excepţia inhibitorilor alfa-glucozidazei) sunt
ineficienţi în diabetul de tip I şi nu trebuie folosiţi nici în cazurile severe de diabet de tip II.
Bolnavii cu hiperglicemie severă necesită insulina în prima fază a terapiei; apoi, când valorile
glicemiei au fost stabilizate şi efectele "toxice" ale hiperglicemiei asupra funcţiei celulelor beta şi
acţiunii insulinei au fost minimalizate, mulţi dintre aceşti pacienţi pot fi trecuţi la preparate orale.
Substanţe care cresc secreţia de insulina (secretagoge de insulina): sulfonilureea şi
repaglinidul. Aceste medicamente au eficacitatea cea mai mare la persoanele cu debutul
diabetului de tip II relativ recent (mai puţin de 5 ani), care au o tendinţă la obezitate şi mai deţin
o producţie reziduală de insulina. Acţiunea acestor substanţe depinde de cantitatea de insulina
care este disponibilă pentru a fi eliberată din celulele pancreatice beta (care sunt deja stimulate
de hiperglicemie) şi de severitatea rezistenţei la insulina.
Efectul hipoglicemiant al preparatelor de sulfoniluree a fost observat pentru prima dată
prin anii 1935-1940, când s-a extins folosirea sulfamidelor. Medicamentul acţionează asupra
receptorilor specifici pentru sulfoniluree de pe suprafaţa celulelor beta, facilitează depolarizarea
membranei celulare şi intrarea de calciu în celulă, având drept rezultat creşterea secreţiei de
insulină. Preparatele de sulfoniluree permit eliberarea hormonului la un prag de glucoza mai mic
decât normal. Iar revărsarea de insulina în vena portă suprimă în mod rapid producţia hepatică de
glucoza şi ulterior favorizează utilizarea periferică a glucozei. Azi se preferă sulfonilureea de
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 9 / 14
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

generaţia a doua (gliclazid, glibenclamid, glimepirid, gliniden), cu o acţiune mai rapidă, dar un
timp de înjumătăţire mai scurt (este nevoie de mai multe doze pe zi).
Sulfonilureea scade atât glucoza pe stomacul gol (între 40 şi 80 mg/dl), cât şi glicemia
postprandială. Deoarece creşte repede cantitatea de insulina, se va lua cu puţin timp înainte de
mese. Preparatele de sulfoniluree scad riscul complicaţiilor microvasculare.
Numai 25% dintre persoanele tratate cu sulfoniluree ating o glicemie bună; altfel spus, 3 din 4
pacienţi vor necesita şi alte medicamente.
Efecte secundare. Hipoglicemia (mai ales la vârstnici, la cei cu insuficienţă renală şi la
persoanele care iau mesele la ore neregulate), câştigul ponderal de 2-5 kg (datorită efectelor
insulinei, acum fiind în cantităţi mai mari, şi reducerii pierderii de energie prin glicozurie),
reacţiile alergice şi, teoretic, accelerarea epuizării celulelor beta.
Nu putem să trecem sub tăcere faptul că, deja în anul 1970, s-a constatat o creştere a
mortalităţii la persoanele tratate cu sulfoniluree. Din anul 1991, în Canada s-au urmărit mai
multe mii de diabetici de tip II, trataţi cu antidiabetice orale. Studiul a arătat că şi preparatele din
generaţia a doua de sulfoniluree cresc riscul mortalităţii, în funcţie de doză.
Autorii studiului sugerează ca indicaţia pentru un preparat de sulfoniluree să fie foarte
bine cumpănită, mai ales azi, când există şi alte antidiabetice orale.
Repaglinid, Nateglinid, Meglitinide nu sunt preparate de sulfoniluree, dar stimulează şi
ele secreţia de insulina, interacţionând cu o porţiune diferită a receptorilor pentru sulfoniluree.
Avantajul lor constă în acţiunea rapidă şi relativ scurtă, motiv pentru care produc mai rar
hipoglicemie. Se iau cu 0-15 minute înainte de mese. Dezavantajul lor constă în costul ridicat şi
necesitatea de a lua mai multe doze zilnic.
Toate insulinosecretagogele pot produce hipoglicemie, în special la vârstnici. Deoarece se
metabolizează în ficat şi se elimină prin rinichi, nu se vor administra persoanelor cu afecţiuni
hepatice şi insuficienţă renală.
Biguanidele, derivati de guanidina, actioneaza prin urmatoarele mecanisme:
 scad productia hepatica de glucoza (prin inhibitia neoglucogenezei şi a
glicogenolizei);
 cresc captarea şi utilizarea glucozei la nivel muscular, mecanism mediat de insulina;
 cresc utilizarea splanhnica a glucozei;
 scad sau intarzie absorbţia intestinală a glucozei;
 cresc legarea insulinei de receptorul sau, stimuleaza activitatea tirozinkinazica a
acestuia şi amplifica expresia GLUT-4;
 inhibă lipoliza la nivelul tesutului adipos şi reduc nivelul acizilor graşi liberi cu
ameliorarea ciclului Randle.
Efecte terapeutice principale:
 scăderea glicemiei medii cu 25%, in special prin reducerea celei bazale;
 reducerea hiperinsulinemiei;
 scăderea usoară a trigliceridelor plasmatice şi a VLDL;
 scăderea modesta a LDLc;
 nu produc crestere ponderală, iar în unele cazuri determina chiar o usoara reducere a
acesteia;
 scăderea inhibitorului activatorului plasminogenului PAI-1, cu ameliorarea activitatii
fibrinolitice;
 reducerea mortalitatii cardiovasculare la pacientii supraponderali si obezi.
Indicatia principală a biguanidelor este reprezentatade DZ II asociat cu insulinorezistență,
situație întâlnita cel mai frecvent la pacientii obezi şi supraponderali. Pot fi utilizate in
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 10 / 14
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

monoterapie sau in asociere cu: tiazolidindione, acarboza, sulfonilureice, meglitinide sau

insulina.
Efecte adverse:
 tulburari gastrointestinale, reprezentate în special de diaree, dar şi grețuri, vărsaturi,
meteorism abdominal, gust metalic, flatulenta şi anorexie. Simptomele sunt, de obicei, tranzitorii
şi se remit spontan dupa câteva saptamani. Aproximativ 5% dintre pacienti abandoneaza
tratamentul cu metformin din cauza efectelor gastrointestinale. Pentru a reduce riscul acestor
efecte secundare, tratamentul se începe cu doze mici care se cresc progresiv;
 acidozalactica; riscul la metformin este extrem de mic (sub 0,01% dintre pacienti),
aparitia fiind favorizată de: afecţiuni asociate ce determina hipoxie (insuficienta cardiaca,
insuficienta respiratorie), insuficienţa hepatică şi renală.
Contraindicații. Sarcina, lactaţie, afecţiuni asociate severe: infecţii sistemice, traumatisme
severe, şoc, insuficienţa cardiacă, afecţiuni hepatice, insuficienţa respiratorie, hipoxie tisulară,
hipotensiune arterială, insuficienţa renală acută sau insuficienţă renală cronică (în cazurile cu
creatinină plasmatică ≥ 1,5 mg/dL, la barbaţi, si ≥ 1,4 mg/dL, la femei, sau cu rata de filtrare
glomerulară 60 ml/min).
Tratamentul cu biguanide se intrerupe cu 48 de ore inainte de intervenţiile chirurgicale şi
de administarea i.v. a substanţelor de contrast radiologice.

Substanţele medicamentoase derivaţii 1,2-benzotiazinei şi de benzofuran

Piroxicam aparţine medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, cu proprietăţi
antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice. Mecanismul acţiunii se explică prin inhibiţia
ciclooxigenazei şi sintezei prostaglandinelor.
Piroxicam este utilizat pentru a ameliora unele simptome determinate de osteoartrită,
poliartrită reumatoidă şi spondilită anchilozantă, cum sunt: inflamaţia, înţepenirea
articulaţiilor şi durerea articulară.
Clorhidrat de amiodaronă. Antiaritmmic şi antianginal. Blochează canalele de sodiu,
potasiu şi calciu. Are proprietăţi de alfa- şi beta-blocant necompetitiv. Scade frecvenţa
contracţiilor cardiace, ceea ce conduce la reducerea necesarului miocardului în oxigen. Scade
rezistenţa arterelor coronare şi ameliorează perfuzia sanguină a miocardului. Efectul
antiaritmic se explică prin creşterea duratei potenţialului de acţiune şi a perioadei refractare
efective a atriilor şi ventriculelor inimii, ceea ce areaca urmare reducerea automatismului
nodului sinusal.
Clorhidrat de amiodaronă este utilizat pentru profilaxia si tratamentul aritmiilor
ventriculare severe recurente - prevenirea şi suprimarea recidivelor aritmiilor ventriculare cu
potenţial de evolutie letal, cum sunt tahicardia ventriculara instabila hemodinamic, fibrilatia
ventriculara.

Lucrare practică de laborator

Problema 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii
„Descriere” şi „Solubilitatea”. Rezultatele se prezintă sub formă de tabelă 2.
Adnotare: Solvenţii se utilizează conform prevederilor DAN.

Problema 2. De efectuat determinarea calităţii substanţelor medicamentoase.

 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 11 / 14
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

1. Glibenclamid
1.1. Identificare.
1.1.A. Spectrul în infraroşu trebuie să corespundă celui obţinut cu glibenclamidă prin
dispersie în bromură de potasiu.
1.1.B. Spectrul în ultraviolet al soluţiei 0,01% m/V în acid clorhidric 0,01 mol/l în
metanol prezintă două maxime: la 237 nm şi la 300 nm.
1.1.C. Reacţia de hidroliza alcalină. La 50mg glibenclamidă se adaugă 1ml hidroxid
de sodiu 30% şi se încălzeşte la fierbere până la evaporarea apei; prin încălzire în continuare
se degajează vapori care albăstresc hârtia de turnesol roşie şi se percere un miros înţepător,
neplăcut.
1.1.D. Reacţia de mineralizare. 0,2 g glibenclamidă se calcinează timp de 10 min cu
un amestec format din 0,25 g carbonat de sodiu anhidru şi 0,25 g carbonat de potasiu; după
răcire se adaugă 10 ml apă incălzită la aproximativ 500C, se agită bine şi se filtrează. 5 ml
soluţie filtrată se acidulează cu acid nitric diluat şi se adaugă 0,15 ml soluţie nitrat de argint
2%; se formează un precipitat alb, cazeos, solubil în amoniac concentrat.
1.1.E. Reacţia pentru sulfat-ion. La 5 ml soluţie filtrată (vezi 1.1.D.) se adaugă 3 ml
soluţie acid clorhidric 25% şi 0,5 ml soluţie clorură de bariu 5%; se formează un precipitat
alb.
1.1.F. Reacţia de fluorescenţă. Se dizolvă 0,02 g glibenclamidă în 2 ml în acid
sulfuric concentrat. Soluţia este incoloră şi prezintă fluorescentă albastră în lumina
ultravioletă la 365 nm. În soluţia obţinută se dizolvă 0,1 g de cloralhidrat. În aproximativ 5
min soluţia se colorează în galben intens, şi, după aproximativ 20 min apare o nuanţă maro.
1.2. Dozare.
1.2.A. Metoda de titrare anhidră. Circa 0,4 g (masă exactă) glibenclamidă se dizolvă
în 30 ml dimetilformamidă, în prealabil neutralizată la albastru de timol în dimetilformamidă
şi se titrează cu metoxid de sodiu 0,1 mol/l până la coloraţie albastră.
1 ml metoxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,04940 g C23H28ClN3O5S.
1.2.B. Metoda de neutralizare. 0,4000 g preparat (masă exactă) se dizolvă la încălzire
în 10 ml alcool. Se titrează cu soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu (indicator – fenolftaleina)
până la culoarea roză.
1 ml soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu corespunde la 0,04940 g C23H28С1N3O5S.

2. Clorhidrat de metformină
2.1. Identificare.
2.1.A. Spectrul în infraroşu trebuie să corespundă celui obţinut cu clorhidrat de metformină
prin dispersie în bromură de potasiu.
2.1.B. Spectrul în ultraviolet al soluţiei 0,001% m/V în alcool prezintă un maxim la 237 nm.
2.1.C. Reacţia cu sulfat de cupru. 0,1 g clorhidrat de metformină se dizolvă în 1 ml apă, se
adaugă 1 ml soluţie sulfat de cupru 5% şi 1 ml amoniac concentrat; se formează un
precipitat roz, mai vizibil după filtrate.
2.1.D. Reacţia pentru clor-ion. 0,1 g clorhidrat de metformină se dizolvă în 10 ml apă, se
acidulează cu acid nitric diluat şi se adaugă 0,15 ml soluţie nitrat de argint 2%; se
formează un precipitat alb, cazeos.
2.2. Dozare.
2.2.A. Metoda de titrare anhidră (FR X). 0,1 g (masă exactă) clorhidrat de metformină se
dizolvă în 1,5 ml acetat de mercur (II) în acetic anhidru, se adaugă 10 ml anhidridă
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 12 / 14
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

acetică, 0,1 ml verde malachit în acid acetic anhidru şi se titrează cu acid percloric 0,1
mol/l în dioxan până la coloraţie galbenă.
1 ml acid percloric 0,1 mol/l în dioxan corespunde la 0,008281 g
C4H11N5·HCl.
2.2.B. Metoda de titrare anhidră (Ph. Eur. 7.0). Circa 0,1 g (masă exactă) clorhidrat de
metformină se dizolvă în 4 ml acid formic anhidru. Se adaugă 80 ml acetonitrile. Se
realizează titrarea imediat. Se titrează cu acid percloric 0,1 mol/l, punctul de
echivalenţă se determină potenţimetric.
1 ml acid percloric 0,1 mol/l corespunde la 0,01656 g C4H12ClN5.

3. Aspartat de insulină
3.1. Identificare.
3.1.A. Cromatografie de lichide sub presiune (HPLC).
3.2. Dozare.
5.2.A. Cromatografie de lichide sub presiune (HPLC).

4. Piroxicam
4.1. Identificare.
4.1.A. Spectrul în ultraviolet al soluţiei 0,001% m/V în acid clorhidric 0,01 mol/l în metanol
prezintă două maxime: la 245 nm şi la 330 nm.
4.1.B. Reacţia cu clorură de fer (III). 5 ml din soluţia preparată anterior se diluează cu 5 ml
apă şi se adaugă 0,2 ml soluţie clorură de fer (III); apare ocoloraţie roţu-vişine.
4.2. Dozare.
4.2.A. Metoda de titrare anhidră. 0,1 g (masă exactă) piroxicam se dizolvă în 30 ml acid
acetic, în prealabil neutralizat la cristal violet în acid acetic şi se titrează cu acid percloric
0,1 mol/l în dioxan până la coloraţie verde.
1 ml acid percloric 0,1 mol/l în dioxan corespunde la 0,03314 g C15H13N3O4S.
4.2.B. Metoda de titrare anhidră. 0,25 g (masă exactă) piroxicam se dizolvă în 60 ml dintr-
un amestec de volume egale acid acetic anhidru şi anhidrida acetică. Se titrează cu acid
percloric 0,1 mol/l, punctul de echivalenţă se determină potenţimetric.
1 ml acid percloric 0,1 mol/l corespunde la 0,03314 g C15H13N3O4S.

5. Clorhidrat de amiodaron
5.1. Identificare.
5.1.A. Spectrul în infraroşu al clorhidratului de amiodaron trebuie să corespundă cu spectrul
probei standard.
5.1.B. Reacţia pentru clor-ion. Substanţa dă reacţie pozitivă pentru ionul de clor.
5.2. Dozare.
4.2.C. Metoda de neutralizare. 0,6 g (masă exactă) clorhidrat de amiodaron se dizolvă în
amestec de 5,0 ml acid chorhidric 0,01 mol/l şi 75 ml alcool. Se realizează titrarea
potenţiometrică cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l. Citiţi volumul adăugat dintre cele două
puncte de inflexiune.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,06818 g C25H30ClI2NO3.

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2 de prezentat în tabel 2.

 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 13 / 14
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Tabelul 2. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2

Denumirea Identificarea substanţelor Determinarea cantitativă: medoda
substanţelor medicamentoase- tehnica de lucru de lucru, chimismul reacţiilor pentru
medicamentoase în (condiţii, efectul analitic); metode chimice de analiză sau
limba latină, română; chimismul reacţiilor (pentru principiile pentru metode fizico-
denumirea raţională; substanţe analizate) chimice; formula de calcul pentru
formula de structură; determinarea conţinutului substanţei
descriere (pentru active; concluzia despre calitatea
substanţe analizate) substanţei analizate în baza
rezultatelor obţinute.

Control de totalizare
1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătire de sine stătătoare.
2. Controlul dărilor de seamă la lucrarea practică efectuată.

Întrebări pentru control

1. Scrieţi denumirile latine, române şi chimice a substanţelor medicamentoase cu acţiune
antidiabetică, derivaţilor 1,2-benzotiazinei (piroxicam) şi benzofuran cu acţiune
antiaritmică.
2. Argumentaţi posibilitatea utilizării metodei de titrare anhidră pentru analiza substanţelor
medicamentoase antidiabetice şi antiaritmice.
3. Explicaţi proprietăţile acido-bazice a substanţelor medicamentoase antidiabetice şi
importanţa acestora pentru identificarea şi dozarea preparatelor.
4. Caracterizaţi relaţia structura-activitate în funcţie de natura substituenţilor în rândul
antidiabeticelor.
5. Explicaţi particularităţile determinării halogenului legat covalent în rândul
antidiabeticelor.
6. Enumeraţi metodele de dozare utilizate în analiza substanţelor medicamentoase cu
acţiune antidiabetică (volumetrice, fizico-chimice etc.).
7. Principiile de bază a metodelor fizico-chimice de analiză: spectrofotometria,
сromatografie de lichide sub presiune (HPLC).

Bibliografie
1. Conspectul lecţiei.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. Farmacopea Europeană. Ediţia 7.0, 2010.
4. Farmacopea Europeană. Ediţia 8.0, 2013.
5. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 14 / 14
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

6. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, (F.E.-P.
«Tipografia centrală»), 2010. – 1296 p.
7. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с.
8. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.: МИА, 2004. – 844 с.
9. Машковский М.Д. Лекарственные средста. – 16е изд., – М.: Новая Волна, 2013. –
1216 c.
10. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа,
2006. 640 с.

Reactivi, ustensile şi aparate folosite la tema «Substanţe medicamentoase antidiabetice.

Substanţe medicamentoase derivaţii 1,2-benzotiazinei şi de benzofuran»
Substanţele medicamentoase:
1. Glibenclamida
2. Gliquidon (Glurenorm)
3. Clorhidrat de metformină
4. Aspart de insulină
5. Piroxicam
6. Clorhidrat de amiodaron (Cordaronum)

Reactivii:
1. Acid acetic anhidru 7. Soluţie acid clorhidric diluat
2. Alcool 8. Soluţie acid percloric 0,1 mol/l
3. Apă de brom 9. Soluţie hidroxid de sodiu
4. Indicator cristalin violet 10. Soluţie hidroxid de sodiu 10%
5. Indicator fenolftaleină 11. Soluţie iodat de potasiu 1%
6. Soluţie acid azotic diluat 12. Soluţie nitrat de argint

Veselă, aparatură:
1. Baie de apă 7. Eprubete
2. Balanţă analitică 8. Etuvă de uscare
3. Balon cotat cu volumul de 100 ml 9. Fiole de cântărire cu dop rodat
4. Balon cotat cu volumul de 250 ml 10. Hârtie de filtru
5. Balon cu dop rodat 11. Pâlnii de filtrare
6. Cuve pentru spectrofotometru 12. Spectrofotometru