UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „NICOLAE TESTEMIŢANU”

Facultatea de Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică

Aprobat
la şedinţa Catedrei de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces-verbal № _8_ din 29.01.2021_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
___________________ V.Valica

Substanţele medicamentoase, derivaţi ai chinolinei și izochinolinei

Recomandare metodică la „Chimie farmaceutică-III” pentru studenţii anului IV

Autori:
Vladimir VALICA, profesor universitar
Tatiana TREAPIȚÎNA, conferențiar universitar
Tatiana ȘTEFANEȚ, asistent universitar

CHIŞINĂU, 2021
 INTRODUCERE

Chinolina (benzpiridina) posedă acțiune bactericidă, antiseptică și antipiretică, dar din

cauza toxicității sale, în domeniul medicinal - nu și-a găsit aplicare.
Însă nucleul chinolinic, este prezent atât la baza multor compuși biologic activi, cât și a
substanțelor sintetizate.
Chinina – un alcaloid găsit în scoarța diferitor arbori din specia Cinchona din familia
Rubiacee. Determinând structura chininei, cercetătorii au efectuat un șir de studii în domeniul
sintezei, pentru a obține substanțe medicamentoase în tratarea malariei, substanţelor
antibacteriene etc. Utilizați în medicină, derivații chininei pot fi clasificați în 4 grupe: derivați de
cinconană, 8-oxichinolinei, 4-aminochinolinei și 4-chinolonei.
Ciclul izochinolinic se deosebeşte de cel chinolinic prin poziţia atomului de azot în
heterociclu. Izochinolina și tetrahidroizochinolina stau la baza multor compuși naturali, în
special, alcaloizilor.
În medicină, prezintă interes 3 grupe de alcaloizi, derivați de izochinolină: derivați ai 1-
benzilizochinolinei, morfinanului şi aporfinei.
Alcaloizii, derivaţi ai izochinolinei sunt pe larg răspândiţi în natură, cea mai bogată este
familia Papaveraceae. Unii alcaloizi din acest grup au fost obţinuţi pe cale de sinteză.

Scopul: A determina calitatea preparatelor medicamentoase derivaţi ai chinolinei şi

izochinolinei în corespundere cu structura lor chimică, care le determină
metodele de obţinere, prevederile de calitate şi condiţiile de conservare.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei se acordă două lucrări de laborator.

Planul lucrării de laborator

 Controlul şi corecţia însuşirii materialului după subiectele pentru pregătirea de
sine stătătoare.
 Lucrul practic al studenţilor.
 Recapitulare.

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

1. Principiile de obţinere a substanţelor derivaţi de chinolină. Corelaţia dintre structură şi
acţiunea biologică. Clasificarea.
2. Caracteristica generală a substanţelor medicamentoase derivaţi ai chinolinei: proprietăţile
acido-bazice, redox etc.
3. Metodele de analiză a derivaţilor cinconanului: sulfatul de chinidină. Acţiunea
farmacologică şi întrebuinţări.
4. Caracteristica generală a proprietăţilor fizice şi chimice, clasificarea derivaţilor
izochinolinei.
5. Derivaţii benzilizochinolinei: clorhidratul de papaverină şi analogul lui sintetic: clorhidrat
de drotaverină (No-şpa). Obţinerea şi metodele de analiză.
6. Derivaţii morfinei: clorhidratul de morfină, codeină şi fosfatul de codeină. Obţinerea şi
metodele de analiză. Utilizarea.

2
7. Analogi sintetici ai morfinei: clorhidratul de trimeperidină (promedol), clorhidratul de
tramadol, clorhidratul de loperamidă, pentazocină, clorhidratul de pentazocină, lactatul de
pentazocină, clorhidratul de naltrexonă, fentanil, citratul de fentanil.
8. Derivaţii aporfinei: clorhidratul de glaucină. Metode de analiză. Utilizare.

MATERIAL INFORMATIV
Chinolina reprezintă un sistem condensat, format din nucleul aromatic (benzen) şi ciclul
piridinic:
5 4
6 3

7 8 2
1

Alcaloizii, derivații chinolinei, se obțin din scoarța arborilor diferitor specii de Cinchona.
25 de alcaloizi cu structuri apropiate (2-15%) se găsesc în scoarța de Cinchona, dar cel de bază
este considerat chinina.

Derivaţi de cinconan
Sistemul heterociclic ai cinconanului stă la baza structurii chimice a chininei şi izomerului
său optic – chinidină.
Cinconanul constă din nucleu chinolinic, legat prin punte metilenică cu nucleul
chinuclidinic, ce conține grupa vinil. Fragmentul de chinuclidină (un sistem condensat din două
cicluri piperidinice) conţine trei atomi de carbon asimetrici (2, 4, 5):
5*
CH2 = CH
6
*4
3 1 8
* 2 N 7

CH2
5' 4' N
6' 3'

7' 2'
N
8'
1'
chinuclidină
cinconan

Tabelul 1. Substanţe medicamentoase derivaţi de cinconan

Denumire, formula de structură Descriere, solubilitate
Sulfat de chinidină Pulbere albă, microcristalină, sau
Chinidini sulfas cristale fine aciculare fără miros, cu
Quinidini sulfas gust foarte amar.
CH2 = CH
Solubil în apă (1:100);
+ Mr= 782,96
N
[α ]20
D = +275º până la +287º (sol. 2%
H C H
. SO42 - . 2 H 2O
CH3O
OH în acid clorhidric 0,1 mol/l)
Conține cel puțin 99.0% cel mult
N 101.0%
2
(recalculat la substanța uscată).
sulfat de d-9-hidroxi-6'-metoxicinconan dihidrat

3
 Proprietăţile chimice
Proprietăţile acido-bazice. Chinidina reprezintă baza bisterţiară, fapt dovedit de prezenţa
atomilor de azot în nucleul de chinolină şi chinuclidină; azotul chinuclidinei posedă proprietăţi
bazice mai puternice, de aceea în primul rând el formează săruri.
Ca şi sărurile bazelor azotoase, chinidina reacţionează cu reactivi comuni de precipitare
alcaloidali, formând săruri complexe, insolubile.
Proprietăţile oxido-reducătoare. Reacţia specifică pentru identificarea chinidinei este
proba taleochininei, bazată pe oxidarea grupei metoxi, cu obţinerea produselor de oxidare: 5,6-
dioxochinolină şi 5,6,7-trihidroxoderivatului. La acţiunea ulterioară cu amoniac are loc
condensarea acestor produși cu formarea taleochininei, colorată în verde ca smaraldul:

R Br Br R HO OH R
O O
CH3O Br2 H 2O

N H 2O N N

R-fragmentul chinuclidinic 5,5-dibrom-6-, 5,5-dihidroxi-6-

ai chinidinei oxochinolină oxochinolină
O OH R
R H OH R
O O HO

HO N HO N
N

5,6-dioxochinolină 5,7-dihidroxi-6- 5,6,7-trihidroxichinolină

oxochinolină
R OH O R OH O R
R
OH O N
H
+ H N +
H -2 H O
N OH N 2 N OH N

taleochinină

Reacția de formare a eritrochininei la fel este bazată pe proprietatea chinidinei de a se

oxida. Mecanismul reacţiei e legat de oxidarea chinidinei până la derivatul 5,8-chinolinchinonei,
care mai apoi interacţionează cu chinidina nereacţionată ce rezultă formarea eritrochininei,
colorată în roşu. Această reacţie este de 10 ori mai sensibilă față de proba taleiochininei, însă
colorația se menţine puţin timp:
R O R
O CH3O
R R CH3O
CH3O - CH O
5
Br2 ; OH 3 N 7
N
7 - H2
H K3[Fe(CN)6] H N
N O
O R
CH3O
5

H N

5,8-chinolinchinonă
eritrochinină
Alte metode de analiză
4
 Fluorescenţa. Farmacopeea recomandă pentru determinarea identităţii chinidinei
obținerea fluorescenţei preparatului în soluţii de acizi oxigenaţi (H2SO4, CH3COOH etc.).
Această reacţie este negativă pentru alcaloizii din scoarța arborilor din specia Cinchona, care nu
conțin grupa metoxi în poziţia 6'.
Obţinerea herepatitei. Soluţiile alcoolice a sărurilor de chinidină, acidulate cu acid
sulfuric, la interacţiunea cu soluţia alcoolică de iod formează cristale de herepatită caracteristice
de culoare verde-închisă în formă de frunză:
[C20H24O2N2] · (H2SO4) · (HI)2· I4· 6H2O .
20
Determinarea puterii rotatorii ( [α ]D ). DAN pentru sărurile de chinină şi chinidină
reglementează efectuarea determinării puterii rotatorii în acid clorhidric 0,1mol/l: chinină -
izomer – levogir (-), iar chinidina – dextrogir (+).

Determinarea cantitativă
Pentru determinarea cantitativă a chinindinei se folosesc diverse metode:
 gravimetrică (la adăugarea hidroxidului de sodiu la soluția substanței se precipită
chinidina bază). Baza obţinută se extrage cu cloroform (care apoi se evaporă),
reziduul se usucă şi se cântăreşte;
 metoda titrării acido-bazice în mediu anhidru.
Determinarea sulfatului de chinidină se efectuează în mediu de acid acetic glacial la
adăugarea anhidridei acetice:
CH2 = CH

+
N
HO
CH3COOH conc.
H C H
. SO42 - + 3 HClO4
CH3O (CH3CO)2O

N 2

CH2 = CH
CH2 = CH

+
N +
HO N
H C H HSO4- +
HO -
H C H ClO4
CH3O
CH3O
+
N - +
ClO4 N -
ClO4
H
H

 metoda bromatometrică (gruparea vinil).

Determinarea bromatometrică a chinidinei se bazează pe bromurarea radicalului vinil în
fragmentul chinuclidinei:
CH = CH2 Br2 CH - CH2
HO N HO Br Br
H C N
H C
R R
R-fragmentul chinuclidinic al chininei

 metoda alcalimetrică pentru restul de acid sulfuric;

Farmacopeea Internaţională reglementează determinarea concomitentă a preparatelor de
chinidină prin două metode: titrarea acido-bazică în mediu anhidru şi bromatometrică. Prin prima
5
 metodă se determină chinidina împreună cu posibilă impuritate – dihidrochinidină (unde în
fragmentul de chunuclidină este prezent radical etilic), iar prin a doua – doar chinidina. Diferenţa
în rezultatele obţinute prin aceste două metode, arată conţinutul de impuritate de dihidrochinină
în preparat.
Determinarea cantitativă a sulfatului de chinidină se poate de efectuat prin metoda
spectrofotometrică.

Derivaţi de izochinolină
Izochinolina se deosebeşte de chinolină prin poziţia atomului de azot în heterociclu:

5 4 5 4
6 3 6 3
7 8 2 7 8 2
1 1 N
N

chinolină izochinolină

Din numeroşii alcaloizi ai izochinolinei, în medicină se folosesc în deosebi derivaţi ai 1-

benzilizochinolinei, morfinanului şi aporfinei:
4
2
5 4 5 3
6 3 3 1
7 8 2 6
1 N 4
11
2
10
12
CH2 13 9 1
1' N - CH3
14 7
5
15 16
NH
6' 2' 8
6 8
5' 3' 9 10
7
4'

1-benzilizochinolină morfinan aporfină

Morfinanul şi aporfina se referă la derivaţii fenantrenizochinolinei.

Tabelul 2. Substanţele medicamentoase, derivaţi ai 1-benzilizochinolinei

Denumire, formula de structură Descriere, solubilitate
Clorhidrat de papaverină CH O 3
Pulbere albă cristalină, fără miros.
Papaverini hydrochloridum N
Solubi lîn cloroform, moderat solubil în
CH O
Papaverine hydrochloride 3
apă, puţin solubil în alcool.
CH2 . HCl Mr 375,86
Conține cel puțin 99.0% și cel mult
OCH3 101.0% C20H21NO4·HCl(recalculat la
OCH3 substanța uscată).

сlorhidrat de 6,7-dimetoxi-1-(3',4'-dimetoxibenzil)-
izochinolină

Clorhidrat de drotaverină (Nospan) Pulbere cristalină galben-verzuie cu

Drotaverini hydrochloridum miros slab, moderat solubil în apă,

6
 H5C2O
solubil în alcool, ușor solubil în
+
N
H . Cl -
cloroform, puţin în acetonă.
H5C2O H
P.t. – 208 -211 0C.
CH
Mr = 441,5
OC2H5
OC2H5

сlorhidrat de 1-(3',4'-dietoxibenziliden)-6,7-dietoxi-
1,2,3,4-tetrahidroizochinolină

Proprietăţile chimice şi analiza calitativă

Proprietăţile acido-bazice. Clorhidratul de papaverină este o sare a alcaloidului cu
proprietăţi slab bazice, insolubilă în acid acetic. De aceea, la adăugarea acetatului de sodiu la
soluţia clorhidratului de papaverină, se formează un precipitat alcaloid-bază, ceea ce permite
diferenţierea clorhidratului de papaverină de sărurile bazice tari.
DАN reglementează înregistrarea spectrelor de absorbţie în IR şi UV (tab. 3).

Tabelul 3.Condiţiile determinărilor spectrofotometrice a derivaţilor benzilizochinolinei

%
Preparatul Solventul Lungimea de undă, nm A 1 cm
Clorhidrat de Alcool etilic 238 1600,0
papaverină Alcool etilic 280 190,0
Alcool etilic 315 105,0
Alcool etilic 325 121,0
НС1 0,1 M 285 164,87
НС1 0,1 M 310 211,1
Clorhidrat de НС1 0,1 M 241
drotaverină НС1 0,1M 302
НС10,1 M 353
Drotaverina posedă proprietăţi bazice mai pronunțate, decât papaverina, de aceea pentru
separarea drotaverinei în formă de bază din soluţia preparatului - se adaugă o soluţie a unei baze
alcaline.
Ambele preparate interacţionează cu reactivii comuni de precipitare ai alcaloizilor.
Proprietăţile oxido-reducătoare. Proprietatea reducătoare a clorhidratului de papaverină
este condiţionată de prezenţa în structura sa a două fragmente aromatice legate prin grupa
metilenică şi a 4 grupe metoxi. Preparatul uşor se oxidează la lumină. Primii produşi de oxidare
sunt alcool papaverinolul și papaveraldină (are loc oxidarea fragmentului metilenic):

H3CO H3CO

H3CO N H3CO N
H
O
OH

OCH3 OCH3
OCH3 OCH3

papaverinol papaveraldin

7
 La adăugarea la clorhidratul de papaverină a oxidanţilor puternici şi la încălzire se
formează diferiţi produşi coloraţi. Astfel, interacţiunea cu acidul azotic concentrat duce la
formarea coloraţiei galbene, care trece în roşu-portocaliu la încălzire.
La încălzire cu acid sulfuric concentrat se formează produs colorat în mov:
CH3O CH3O
+ +
N-H N-H
CH3O H2SO4 conc. CH3O
. Cl
CH2 CH2 coloraţie mov
O3S

OCH3 OCH3
OCH3 OCH3

La interacţiunea cu reactivul Marquis se formează o coloraţie galbenă, ce trece în orange.

Una din cele mai cunoscute reacții pentru determinarea identității pentru papaverină este
proba carolinică, inclusă în unele farmacopei: la cristalele substanței se adaugă acid sulfuric
concentrat, anhidrida acetică și amestecul se încălzește; apare colorație galbenă cu fluorescența
verde:
CH3O
CH3O
N CH3
N (CH3O)2O CH3O
CH3O C
CH2 O
CH2 H2SO4 conc. ; t 0

OCH3
OCH3
OCH3
OCH3

CH3O CH3O
CH3O
NH CH3 N CH3
CH3O CH3O +
N CH3
C O C OH CH3O
CH CH
HSO4-

OCH3 OCH3 OCH3

OCH3 OCH3 OCH3

La fel ca şi papaverina, drotaverina posedă proprietăţi reducătoare pronunţate. La

adăugarea acidului sulfuric concentrat şi apoi a unei picături de acid azotic diluat apare o
coloraţie maro.

Analiza cantitativă
Conform DАN, determinarea cantitativă a clorhidratului de papaverină şi clorhidratului
de drotaverină se efectuează prin metoda titrării acido-bazice în mediu de anhidridă acetică şi
acid formic.
Se cunosc şi alte metode de determinare cantitativă: argentometria, alcalimetria, etc. şi
metode fizico-chimice: fotometria, cromatografia lichidă de înaltă performanţă (HPLC).

8
 Derivaţi ai fenantrenizochinolinei
Tabelul 4. Substanţele medicamentoase, derivaţi ai morfinanului
Denumireaşi formula de structură Descriere şi solubilitate
Clorhidrat de morfină Cristale aciculare albe sau pulbere cristalină
Morphini hydrochloridum albă. La lumină se colorează.
Morphine hydrochloride Moderat solubil în apă, puţin solubil în
HO alcool.
[α ]20 0
D =−111 pâna−116
0

O
+
. Cl . 3 H2O
N - CH3 Mr 375,85
H
HO Conține cel puțin 92.0% și cel mult 102.0%
C17H19NO3·HCl (substanța anhidră).
clorhidrat de 7,8-dihidro-4,α,α-epoxi-17-
metilmorfinan-3,6α-diol trihidrat

Codeină (Metilmorfină) Pulbere albă cristalină fără miros.

Codeinum (Methylmorfinum) Foarte puţin solubilă în apă, solubilă în apă
Codeine CH3O fierbinte, uşor solubilă în alcool.
[α ]20 0
D =−139 pâna−143
0

O Mr 317,39
N - CH3 . H2O Conține cel puțin 99.0% și cel mult 101.0%
HO C18H21NO3.
7,8-dihidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-
metilmorfenan-6-ol monohidrat

Fosfat de codeină (Fosfat de mеtilmorfină) Pulbere albă cristalină, fără miros.

Codeini phosphas sesquihydricus Uşor solubil în apă, puţin solubil în alcool.
Codeine phosphate sesquihydrate Mr 424,40
CH3O
Conține cel puțin 98.5% și cel mult 101.0%
O . H3PO4 . 1,5 H2O C18H24NO7P·½H2O.
N - CH3

HO

7,8-dihidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-
metilmorfenan-6-ol cu o moleculă și jumătate de
apă

Proprietăţile fizico-chimice
Substanţele medicamentoase, derivaţi ai morfinanului sunt substanțe cristaline de culoare
albă, ce posedă solubilitate diferită în solvenți respectivi.
Pentru determinarea calității substanţelor medicamentoase, derivaţi ai morfinanului sunt
utilizate metode fizico-chimice: spectrofotometria în regiunea IR- și UV-VIS.

9
 Tabelul 5. Condiţiile determinărilor spectrofotometrice a derivaţilor morfinanului
Lungimea de %
Preparatul Solventul
undă, nm A 1 cm
Alcool etilic 284 50,11
Metilmorfină (сodeină) НСl 1 M 285 55,62
Soluţie tampon cu рН 2,0-4,0 285 53,04
Fosfat de mеtilmorfină Alcool etilic 284 40,56
(fosfat de codeină) Apă 285 37,01
Apă 285 39,9
Clorhidrat de morfină
НС1 0,1 M 285 39,7
Clorhidrat de
Apă 255 6,30
trimeperidină (promedol)

Proprietăţile chimice şi metodele de analiză

Proprietăţile acido-bazice. Proprietăţile bazice ale morfinei şi metilmorfinei (codeinei)
sunt condiţionate de prezenţa azotului terţiar, iar proprietăţile acide ale morfinei – de prezenţa
hidroxilului fenolic.
La tratarea soluției clorhidratului de morfină cu soluţia amoniacală se depune un
precipitat alb – morfina-bază, care este solubil în excesul reactivului formând fenolatul.
Clorhidratul de morfină, metilmorfină (codeină) şi fosfatul de metilmorfină (fosfatul de
codeină) reacţionează cu reactivii comuni de precipitare ai alcaloizilor.
Proprietăţile oxido-reducătoare. Proprietăţile reducătoare a derivaţilor morfinei sunt
condiţionate de sistemul parţial hidrogenat al fenantrenului, prezenţa hidroxilului fenolic
(morfină) şi a grupei alcoolice secundare (morfină, metilmorfină (codeină)).
La oxidarea liberă a clorhidratului de morfină se formează dehidrodimorfina
(pseudomorfina) şi N-oxid de morfină în raport 9:1:

HO HO HO

+
O O O
N - CH3 N - CH3 N - CH3

HO HO HO
O
dehidrodimorfina (90%) N-оxid al morfinei (10 %)

Clorhidratul de morfină, metilmorfină (codeină) şi fosfatul de metilmorfină (fosfatul de

codeină) reacţionează cu oxidanţii puternici formând produşi de oxidare de diverse culori.
La interacţiunea morfinei cu reactivul Marquis se formează o coloraţie purpurie, care
trece în mov:
H-C-H
OH OH
4
3 H O H 3
4
2 2
O A + + A O
1 H O H 1 2 H2O

H-C-H

H H OH H O
OH OH
C C
[O]
O O O O
H2 CH2
CH2

10
 La interacțiunea metilmorfinei (codeină) cu reactivul Marquis se formează o coloraţie
albastră-violetă, care se intensifică în timp.
La interacţiunea morfinei cu reactivul Frohde se formează o coloraţie mov, care în timp
devine albastră şi apoi verde, iar metilmorfina (codeina) în condiții identice se colorează în mov.
La interacţiunea cu reactivul Erdman morfina şi metilmorfina (codeina) formează produşi
de oxidare de culoare roşie:

HO HO O NO2

+ HNO3
[O] ; H HO O
O
N - CH3 N CH3 N CH3

HO
morfina apomorfina

La adăugarea soluţiei de hexacianoferat (III) de potasiu la soluţia preparatului se

formează pseudomorfina şi hexacianoferatul (II) de potasiu:
4 morfină + 4K3[Fe(CN)6] → 2 pseudomorfină + 3K4[Fe(CN)6] + H4[Fe(CN)6]
Apoi la adăugarea clorurei de fier (III)-soluție se formează albastrul de berlin:
3K4[Fe(CN)6] + 4FeCl3 → Fe4[Fe(CN)6]3 + 12 KCl
Morfina, metilmorfină (codeină) şi sărurile lor interacţionează şi cu alţi oxidanţi.
Prezenţa în moleculă a hidroxilului fenolic condiţionează reacţiile caracteristice pentru
această grupă funcţională. Astfel, la interacţiunea cu clorură fierică (III) se formează o coloraţie
albastră-violetă, care dispare repede din cauza oxidării morfinei sub acţiunea reactivului.
Ca şi alţi fenoli, morfina participă la reacţiile de halogenare, de azo-cuplare cu sărurile de
diazoniu etc.
Morfina şi metilmorfină (codeină) formează esteri după hidroxilul alcoolic secundar, iar
morfina şi în baza hidroxilului fenolic.
DАN reglementează, de asemenea, determinarea puterii rotatorii specifice a clorhidratului
de morfină şi a spectrului de absorbţie în UV şi IR.

Determinarea cantitativă
Metodele generale pentru determinare cantitativă a preparatelor din grupul dat sunt:
titrarea acido-bazică în medii apos şi anhidru; spectrofotometria în UV.

Analogi de sinteză ai morfinei după acţiunea farmacologică

Morfina are avantaje ca substanță cu acțiune puternic analgetică, însă are și unele efecte
secundare nedorite (deprimarea excesivă a respirației și diminuarea secretelor bronhice,
dezvoltarea dependenței fizice și psihice etc.)
Obţinerea analogilor sintetici ai morfinei, care se fie lipsite de efectul secundar nedorit, a
constituit o preocupare majoră, care a determinat numeroase cercetări.

11
 Tabelul 6. Substanțe medicamentose, analogi sintetici ai morfinei

Denumire, formula de structură Descriere, solubilitate

Clorhidrat de trimeperidină (Promedol) Pulbere cristalină albă, fără miros.
Trimeperidini hydrochloridum Uşor solubil în apă şi cloroform,
solubil în alcool.
O
Mr = 311,85
O - C - C2H5
Conține cel puțin 99.0% și cel mult
H3C . HCl
101.0% C17H25NO2·HCl (recalculat
N CH3
la substanța uscată).
CH3

Clorhidrat de 1,2,5-trimetil-4-propioniloxi-4-fenil
piperidină
Clorhidrat de tramadol (Tramal) Pulbere cristalină sau amorfă, albă,
Tramadoli hydrochloridum fără miros, cu gust amar. Uşor
Tramadol hydrochloride solubil în apă, metanol.
P.t. 180-181ºC.
OH
H
. HCl Conține cel puțin 99.0% și cel mult
CH3O CH3 101.0% C16H26ClNO2·HCl
CH2 - N
CH3 (recalculat la substanța uscată).
(±)-trans-2[(dimetilamino)-metil]-1(3'-metoxifenil)
ciclohexanol

Pentazocină Pulbere albă sau aproape albă.

Pentazocinum Practic insolubilă în apă, ușor
Pentazocine CH3 solubilă în clorură de metilen și
H solubilă în etanol (96 %).
N CH3 Prezintă polimorfism.
CH3
HO and enantoimer
H
CH3 Mr285,4
Conține cel puțin 99.0% și cel mult
(2RS,6RS,11RS)-6,11-dimetil-3-(3-metilbut-2- 101.0% C19H27NO (recalculat la
enil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-methano-3-benzazocin- substanța uscată).
8-ol

Clorhidrat de pentazocină Pulbere albă sau aproape albă.

Pentazocini hydrochloridum Puțin solubil în apă, solubil în
Pentazocine hydrochloride metanol (96%) și puțin solubil în
clorură de metilen.
H
CH3 Prezintă polimorfism.
Mr 321,9
N CH3 . HCl
CH3
HO
H Conține cel puțin 99.0% și cel mult
CH3 and enantoimer 101.0% C19H27NO·HCl (recalculat la
substanța uscată).
clorhidrat de (2RS,6RS,11RS)-6,11-dimetil-3-(3-
metilbut-2-enil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-methano-3-
benzazocin-8-ol
12
Lactat de pentazocină Pulbere alba sau aproape albă.
Pentazocini lactase Puțin solubil în apă, ușor solubil în
metanol, greu solubil în clorură de
CH3
H metilen.
N CH3 . H3C CO2H Mr 375,5
CH3
HO
H
H OH Conține cel puțin 99.0% și cel mult
CH3 and enantoimer and enantoimer 101.0% C22H33NO4 (recalculat la
Pentazocine lactate substanța uscată).

(2RS)-2-hidroxipropanoat (lactat) de
(2RS,6RS,11RS)-6,11-dimetil-3-(3-metilbut-2-enil)-
1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol

Clorhidrat de naltrexonă Pulbere albă sau aproape albă, foarte

Naltrexoni hydrochloridum higroscopică.
Naltrexone hydrochloride Ușor solubil în apă, greu solubil în
etanol (96%), practic insolubil în
H N

HO
. HCl

HO O O
H

clorură de metilen.
Mr 377,9
Conține cel puțin 98.0% și cel mult
102.0% C20H24ClNO4 (recalculat la
substanța uscată).

clorhidrat de 17-(ciclopropilmetil)-4,5α-epoxi-3,14-
dihidroximorfinan-6-on

Clorhidrat de naloxonă Pulbere cristalină, albă sau aproape

Naloxonum hydrochloridum albă higroscopică. Uşor solubil în
Naloxone hydrochloride apă, solubil în alcool, practic
HO

O
OH
. HCl . 2 H2O
insolubil în eter.
[α]20D + 170º până la +181º
N - CH2 - CH = CH2

Mr 399,9
Conține cel puțin 98.0% și cel mult
102.0% C19H22ClNO4·H2O
(recalculat la substanța anhidră).

Clorhidrat de (-)-N alil-14-hidroxi-nordihidromorfin- 6

- on

Fentanil H 3C
O

N
N

Pulbere albă sau aproape albă.

Fentanylum Practic insolubil în apă, ușor solubil
Fentanyl în etanol (96%) și în metanol.
Prezintă polimorfism.
Mr 336,5
13
 Conține cel puțin 99.0% și cel mult
101.0% C22H28NO2 (recalculat la
substanța uscată).

N-fenil-N-[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]propanamidă

Citrat de fentanil Pulbere albă sau aproape albă.

Fentanyli citras Solubil în apă, ușor solubil în
Fentanyl citrate metanol, puțin solubil în etanol
(96%).
H3 C
O

N
N
.
CO2H
CO2H
OH
CO H
2
P.t .: aproximativ 152 °C, cu
descompunere.
Mr 528,6
Conține cel puțin 99.0% și cel mult
101.0% C28H36N2O8 (recalculat la
substanța uscată).

citrat de
N-fenil-N-[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]propanamidă

Clorhidrat de loperamid (Imodium) Pulbere cristalină albă, fără miros, cu

Loperamidi hydrochloridum gust amar.
Loperamide hydrochloride Puțin solubil în apă, ușor solubil în
Cl

N
OH

C-N

CH2 - CH 2 - C
CH 3
CH3 . HCl

etanol (96 %) și metanol.

Prezintă polimorfism.

Conține cel puțin 99.0% și cel mult

101.0% C29H34Cl2N2O2 (recalculat la
substanța uscată).

clorhidrat de 4(-4'-clorfenil)-4oxi-N,N-dimetil-α,α-
difenil-1-piperidin-butanamidă

Derivaţii sintetici, obţinuţi în baza structurii chimice, în calitate de substanţe

medicamentoase posedă acţiune:
- analgezică (tramadol, trimepiperidină etc.);
- antagonistă ai opiaceelor (nalaxonă, naltrexon);
- antidiareică (loperamid).
Substanţele medicamentoase studiate sunt baze azotoase, de aceea ele interacţionează cu
reactivii comuni de precipitare ai alcaloizilor. Pentru ele sunt caracteristice de asemenea reacţiile
cu diferiţi oxidanţi.
Conform prevederilor DAN identificarea şi determinarea cantitativă, în general, se
efectuează prin metode fizico-chimice: spectrofotometria în UV şi IR, cromatografia pe strat
subţire şi cromatografia lichidă de înaltă performanţă (HPLC).
La glaucină toţi hidroxilii fenolici sunt esterificaţi, de aceea ea posedă doar proprietăţi bazice.
Una din metodele de determinare a identităţii după DAN este interacţiunea preparatului cu
reactivul Dragendorff.

14
 Ca şi alţi derivaţi ai fenantrenizochinolinei, glaucina posedă proprietăţi reducătoare. DAN
recomandă reacţia cu reactivul Marquis, în rezultatul căruia apare culoarea verde intensă, ce
virează în albastru-verzuie, liliachie şi apoi în vişiniu stabilă.

Tabelul 7. Substanţe medicamentoase, derivaţi ai aporfinei

Denumirea şi formula de structură Descriere şi solubilitate
Clorhidrat de glaucină Pulbere cristalină albă cu nuanţă roz.
Glaucini hydrochloridum CH O
Solubil în apă.
3

CH3O

. Cl
-
+
CH3O
N CH3
H
CH3O

clorhidrat de 4,5,7,8-tetrametoxiaporfină

De asemenea, DAN reglementează determinarea punctului de topire de glaucină-bază.

Determinarea cantitativă se efectuează prin metoda de titrare acido-bazică în mediu
anhidru.
LUCRUL PRACTICAL STUDENȚILOR

Sarcina 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii

„Descriere” şi „Solubilitate”.
Datele de redat în formă de tabel şi de făcut concluzia despre calitatea substanțelor după
indicii indicaţi mai sus.
Adnotare:Solvenţii se întrebuinţează conform prevederilor DAN.

Sarcina 2. De apreciat identificarea derivaţilor chinolinei și izochinolinei cu ajutorul

reactivilor comuni de precipitare ai alcaloizilor.
Datele rezultatelor obţinute de prezentat în tabel:

Reagentul
Denumirea
Reactiv Reactiv Soluţie acid
substanţei Reactiv Lugol Soluţie tanină
Dragendorff Mayer picric

Tehnica de lucru: La 1ml sol. substanţă (1:100) se adaugă 1-2 picături acid clorhidric şi
1-2 picături de reactiv. De observat efectul analitic.

Sarcina 3. De efectuat identificarea derivaţilor chinolinei și izochinolinei cu ajutorul

reactivilor de culoare.
Datele se prezintă sub formă de tabel:

Denumirea H2SO4 HNO3 H2SO4conc. + HNO3 Reactivul Reactivul

preparatului conc.. conc. conc. Marquis Frohde

15
 Tehnica de lucru. La câteva cristale de preparat se adaugă reactivul corespunzător.De
observat efectul analitic.

Sarcina 4. De efectuat determinarea calitativă a preparatelor

1. Sulfat de chinidină
1.1. Identificare:
1.1.A. Cromatografie pe strat subțire (Ph. Eur. 8.0). La efectuarea cromatografiei pe
strat subțire, spotul substanței analizate trebuie să corespundă după mărime și R f cu spotul
standardului.
1.1.B. Reacţia taleochininei (Ph. Eur. 8.0). 5 mg sulfat de chinidină se dizolvă în 5 ml
apă. Se adaugă 0,2 ml apă de brom şi 1 ml amoniac; apare o coloraţie verde.
1.1.C. Fluorescenţa soluţiilor de săruri în acid sulfuric (Ph. Eur. 8.0). 0.1 g sulfat de
chinidină se dizolvă în 3 ml acid sulfuric diluat R. La examinarea în UV la 366 nm se observă
fluorescenţa albastră, care dispare total de la adăugarea 1 ml acid clorhidric.
1.1.D. Reacția cu nitratul de argint (Ph. Eur. 8.0). 50 mg sulfat de chinidină se dizolvă
în 5 ml apă fierbinte, se răcește, se adaugă 1 ml nitrat de argint, și se agită cu o tijă de sticlă.
Peste câteva minute, apare un precipitat alb, solubil în acid nitric.
1.1.E. Reacţia pentru identificarea ionului sulfat (Ph. Eur. 8.0). La 2 ml soluţie sulfat de
chinidină (0,005-0,05 g ion sulfat) se adaugă 0,5 ml acid clorhidric diluat şi 0,5 ml clorură de
bariu; se formează un precipitat alb, insolubil în acizi diluaţi.
1.1.F. Reacţia eritrochiniei. La 5 ml sulfat de chinidină 0,05% se adaugă 3 picături acid
acetic diluat. Picătură cu picătură se adaugă apă de brom, până la apariţia colorației galbene
stabile. La numărul de picături a apei de brom adăugată, se mai adaugă de 5 ori mai puţine
picături soluţie hexacianoferat (III) de potasiu şi amoniac diluatpână la mediu slab bazic, şi 2-3
picături de cloroform. Apare colorație roşie, iar la agitare stratul cloroformic se colorează în
roşu.
1.1.G. Formarea herepatitei. 0,05 g sulfat de chinidină se introduc într-o eprubetă uscată,
se adaugă 3 ml alcool, 0,5 ml acid sulfuric 1%, se amestecă şi se încălzeşte 1-2 min. în baia de
apă. La soluţia fierbinte se adaugă 1ml iod în alcool şi repede se răceşte sub apă rece; apar
cristale de culoare verde întunecată.
1.2. Puritate. Se determină (Ph. Eur.8.0): aspectul soluției; puterea rotatorie (în interval
+ 275 - + 2900); alți alcaloizi din scoarța de China; pierdere prin uscare; rezidiu prin calcinare.
0

1.3. Dozare:
1.3.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. Se dizolvă 0,200 g sulfat de chinidină în
20 ml anhidridă acetică, se adaugă 0.15 ml naftilbenzoil-soluție și se titrează cu acid percloric
0.1 M.
1 ml acid percloric 0.1 M corespunde la 24.90 mg sulfat de chinidină (C40H50N4O8S).
1.3.B. Metoda acido-bazică în mediu anhidru.0,25 g sulfat de chinidină fin pulverizată
se dizolvă în 40 ml anhidridă acetică, se adaugă 0,2 ml verde malachit în acid acetic anhidru și se
titrează cu acid percloric 0,1 mol/l în acid acetic anhidru până la colorație galbenă.
1 ml acid percloric 0,1 mol/l în acid acetic anhidru corespunde la 0,0261 g sulfat de
chinidină (C20H24N2O2)2·2H2SO4·H2O.

16
 2.Clorhidrat de papaverină
2.1. Identificare:
2.1.A. Spectrul IR (Ph.Eur.8.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
2.1.B. Cromatografie pe strat subțire (Ph. Eur.8.0). La efectuarea cromatografiei pe strat
subțire, spotul substanței analizate trebuie să corespundă după mărime și R f cu spotul
standardului.
2.1.C. Determinarea punctului de topire a papaverinei-bază (Ph. Eur. 8.0).0,2 g
clorhidrat de papaverină se dizolvă în 10 ml apă la încălzire până la 60 ºC, se adaugă 3 ml acetat
de sodiu şi se lasă până la formarea cristalelor bazei de papaverină; se filtrează, se spală cu apă şi
se usucă la 60 ºC timp de 1½ ore. Punctul de topire a bazei formate 145-147 ºC.
2.1.D. Reacţia pentru identificarea ionului de clor (Ph. Eur. 8.0). La 2 ml soluţie clorură
(aproximativ 0,002 g de ion clor) se adaugă 0,5 ml acid azotic diluat şi 0,5 ml nitrat de argint; se
formează un precipitat alb, cazeos, solubil în amoniac. Pentru sărurile bazelor organice,
determinarea solubilităţii precipitatului format (clorură de argint) se efectuează după filtrarea şi
spălarea precipitatului cu apă.
2.1.E.Reacţia cu dicromat de potasiu.0,002-0,003 g clorhidrat de papaverină se dizolvă
în 0,5 ml apă. Soluţia se acidulează cu 1-2 picături acid sulfuric diluat, se adaugă o picătură
dicromat de potasiu 5%, 0,5 ml cloroform, o picătură peroxid de hidrogen. La agitare stratul de
cloroform se colorează în mov.
2.2. Dozare:
2.2.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. 0,3 g clorhidrat de papaverină se dizolvă
în 10 ml acid acetic anhidru la o uşoară încălzire în baia de apă. După răcire se adaugă 5 ml
acetat de mercur (II), cristal-violet-soluție şi se titrează cu acid percloric 0,1 mol/l, până la
colorație verde.
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
1 ml acid percloric 0,1mol/l corespunde la 0,03759 g clorhidrat de papaverină
(C20H21NO4·HCl).
2.2.B. Metoda argentometrică. 0,15 g clorhidrat de papaverină se dizolvă în 10 ml apă,
se adaugă 2-3 picături albastru de bromfenol-soluţie şi picătură cu picătură acid acetic diluat
până la trecerea culorii mov în galben-verzuie. Apoi se titrează cu nitrat de argint 0,1 mol/l, până
la colorarea soluţiei în mov.
1ml nitrat de argint 0,1 mol/l corespunde la 0,03759 g clorhidrat de papaverină
(C20H21NO4·HCl).
3. Clorhidrat de morfină
3.1. Identificare:
3.1.A. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur.8.0).
3.1.B. Reacţia cu reactivul Frohde. La câteva cristale de clorhidrat de morfină se adaugă
soluţie molibdat de amoniu în acid sulfuric concentrat, apare culoarea violetă, care în timp
devine albastră, apoi verde.
3.1.C. Reacţia de formare a morfinei-bază. La 5 ml soluţie clorhidrat de morfină 2%, se
adaugă o picătură amoniac; se formează un precipitat alb cristalin, solubil în exces de hidroxid
de sodiu.
3.1.D. Reacţia pentru identificarea ionului de clor. Vezi p. 1.1.B.
3.1.E. Reacţia cu soluţie de hexacianoferat (III) de potasiu. 0,003-0,005 g clorhidrat de
morfină se dizolvă în 8-10 picături apă (la încălzire), se adaugă câte o picătură clorură de fier
(III), hexacianoferat (III) de potasiu şi acid clorhidric diluat; apare o coloraţie albastră.
3.2. Dozare:
3.2.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. 0,15 g clorhidrat de morfină se dizolvă în
5 ml acetat de mercur (II), în prealabil neutralizat la cristal violet-soluție, se adaugă 10 ml acid
acetic anhidru, cristal violet - soluție şi se titrează cu acid percloric 0,1 mol/l până la colorație
verde.
1 ml acid percloric 0,1mol/l corespunde la 0,03218 g clorhidrat de morfină.
17
 3.2.B. Metoda argentometrică. 0,15 g clorhidrat de morfină se dizolvă în 5-10 ml apă, se
adaugă 4 picături albastru de bromfenol-soluţie şi 0,5 ml acid acetic diluat, până are loc virajul
culorii în verde-gălbui. Apoi se titrează cu nitrat de argint 0,1mol/l până la până la colorarea atât
a precipitatului,cât şi a soluţiei în mov.
1 ml nitrat de argint 0,1 mol/l corespunde la 0,03758 g clorhidrat de morfină.
3.2.C. Metoda alcalimetrică. 0,15 g clorhidrat de morfină se introduc într-un balon cu
dop rodat, se dizolvă în 10 ml apă, se adaugă 15 ml cloroform, 4 picături fenolftaleină-soluție şi
se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l, până la colorație roz.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,03758 g clorhidrat de morfină.

4. Metilmorfină (сodeină) şi fosfatul de мetilmorfină (fosfatul de codeină)

4.1. Identificare:
4.1.A. Reacţia cu clorură de fier (III).0,01 g metilmorfină (сodeină) se dizolvă în acid
sulfuric conc., se adaugă o picătură clorură de fier (III); la încălzire ușoară în baia de apă, apare
colorație albastră, care trece în roşu la adăugarea acidului azotic diluat.
4.2. Dozare–metilmorfină (codeină):
4.2.A. Metoda acidimetrică. 0,3 g metilmorfină (сodeină) se dizolvă la încălzire uşoară în
2 ml alcool, în prealabil neutralizat la roşu de metil-soluție, se adaugă 20 ml apă proaspăt fiartă şi
răcită, roşu de metil-soluție şi se titrează cu acid clorhidric 0,1mol/l, până la colorație roz.
1 ml acid clorhidric 0,1mol/l corespunde la 0,02994 g C18H21NO3.
4.3. Dozare - fosfatul de мetilmorfină (fosfatul de codeină):
4.3.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. 0,25 g fosfat de metilmorfină (fosfat de
сodeină), prealabil uscat la 100-105 ºC până la masa constantă, se dizolvă în 20 ml acid acetic
anhidru, la o încălzire uşoară în baia de apă. După răcire se adaugă cristal violet-soluție, și se
titrează cu acid percloric 0,1 mol/l, până la colorație verde-albăstruie.
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
1ml acid percloric 0,1 mol/l corespunde la 0,03974 g fosfat de metilmorfină (fosfat de
сodeină) C18H24NO7P·½H2O
4.3.B. Metoda alcalimetrică. 0,15 g fosfat de metilmorfină (fosfat de сodeină) se dizolvă
în amestec format din 10 ml alcool şi 10 ml apă în prealabil neutralizat după fenolftaleină-
soluție, se adaugă 15 ml cloroform, 3-4 picături fenolftaleină-soluție şi se titrează cu hidroxid de
sodiu 0,1 mol/l, până la colorație roz, la agitarea puternică a lichidului.
1ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,0212 g fosfat de metilmorfină (fosfat de
сodeină).

5. Clorhidrat de trimeperidină (promedol)

5.1. Identificare:
5.1.A. Reacţia de condensare. La 0,5 ml soluţie formaldehidă în acid sulfuric conc. se
adaugă cu precauție, pe pereţii eprubetei, 0,5 ml soluție substanței 0,5% în cloroform. La
suprafaţa de interacţiune a ambelor soluţii, se formează un inel de culoare roşie.
5.1.B. Reacţia cu cobaltnitritul de sodiu. La 0,001 g preparat se adaugă 3-4 picături
cobaltinitrit de sodiu în acid sulfuric conc. 1%. Peste 1-2 min apare culoarea vişinie.
5.1.C. Reacţia cu vanadat de amoniu şi acid sulfuric concentrat (Reactivul Mandelin).
La câteva cristale clorhidrat de trimeperidină (promedol) se adaugă 1-2 pic. vanadat de amoniu
în acid sulfuric conc.; apare colorație verde.
5.1.D. Reacţia pentru identificarea ionului de clor. Vezi p. 1.1.B.
5.2. Dozare:
5.2.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. 0,3 g clorhidrat de trimeperidină
(promedol) se dizolvă în 5 ml acetat de mercur (II) şi 20 ml de acid acetic glacial, se adaugă 3-4
picături cristalin-violet-soluție şi se titrează cu acid percloric 0,1 mol/l, până la colorație verde.
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
18
 1 ml acid percloric 0,1 mol/l corespunde la 0,03118 g clorhidrat de trimeperidină
(promedol) (C17H25NO2·HCl).
5.2.B. Metoda argentometrică. 0,15 g clorhidrat de trimeperidină (promedol) se dizolvă
în 15-20 ml apă, se adaugă 2-3 picături albastru de bromfenol-soluție, picătură cu picătura acid
acetic diluat până la colorație galben-verzui şi se titrează cu nitrat de argint 0,1 mol/l, până la
colorarea precipitatului şi a soluţiei în mov.
1 ml nitrat de argint 0,1mol/l corespunde la 0,03118 g clorhidrat de trimeperidină
(promedol) (C17H25NO2·HCl).
5.2.C. Metoda acido-bazică în mediu apos-organic.0,15 g clorhidrat de trimeperidină
(promedol) se dizolvă în 10 ml apă, se adaugă 5 ml amestec format din alcool şi cloroform (1:1),
în prealabil neutralizat după fenolftaleină-soluție şi se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1mol/l,
până la colorație roz.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,03118 g clorhidrat de trimeperidină
(promedol) (C17H25NO2·HCl).

6. Clorhidrat de tramadol
6.1. Identificare:
6.1.A. Determinarea punctului de topire (Ph. .Eur. 8.0): 180 oC – 184 oC.
6.1.B.Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur.8.0).
6.1.C. Cromatografia pe strat subțire (Ph. Eur. 8.0). La efectuarea cromatografiei pe strat
subțire spotul substanței analizate trebuie să corespundă după mărime și Rf cu spotul
standardului.
6.1.D. Reacția pentru ionul de clor (Ph. Eur. 8.0). Preparatul dă reacţia pozitivă pentru
ionii de clor cu nitratul de argint.
6.2. Puritate. Se determină (Ph. Eur. 8.0): aspectul soluției; aciditate; puterea rotatorie
(în interval -0,10o până +0,10o);impurități specifice (CSS, HPLC); metale grele; apă; reziduu
prin calcinare.
6.3. Dozare.
6.3.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru (Ph. Eur. 8.0). 0,180 g clorhidrat de
tramadol se dizolvă în 25 ml acid acetic glacial, se adaugă 10 ml anhidridă acetică şi se titrează
cu acid percloric 0,1 M. Punctul de echivalenţă se determină potenţiometric.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 0,02998 g clorhidrat de tramadol (C16H26ClNO2).

7. Fentanil
7.1. Identificare:
7.1.A. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur.8.0).
Comparație: Ph. Eur. spectrul de referință al fentanilului. Dacă spectrul obținut în stare solidă
prezintă diferențe, substanța care trebuie examinată se dizolvă în volumul minim de etanol
anhidru, se evaporă până la uscare la temperatura camerei sub un flux de aer și se înregistrează
un spectru nou folosind reziduul.
7.2. Puritate. Se determină (Ph. Eur. 8.0): substanțe înrudite (HPLC); pierdere prin
uscare.
7.3. Dozare.
7.3.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru (Ph. Eur. 8.0). 0,200 g fentanil se dizolvă
în 50 ml amestec format dintr-un 1 volum acid acetic anhidru R și 7 volume metiletilcetonă, se
adaugă 0,2 ml naftolbenzeină-soluție și se titrează cu acid percloric 0,1 M.
1 ml soluţie acid percloric 0,1 M corespunde la 33,65 mg fentanil (C22H28N2O).

8. Citrat de fentanil
8.1. Identificare:
8.1.A. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur.8.0).
19
 8.2. Puritate. Se determină(Ph. Eur.8.0): substanțe înrudite (HPLC); pierdere prin
uscare.

8.3. Dozare.
8.3.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru (Ph. Eur.8.0).0,300 g citrat de fentanil se
dizolvă în 50 ml amestec format din 1 volum acid acetic anhidru R și 7 volume metiletilcetonă,
se adaugă 0,2 ml naftolbenzeină-soluțieși se titrează cu acid percloric 0,1 M.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la52,86 mg citrat de fentanil (C28H36N2O8).

9. Pentazocină
9.1. Identificare:
9.1.A. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur. 8.0).
9.2. Puritate. Se determină(Ph. Eur. 8.0): absorbanța, substanțe înrudite (CSS); pierdere
prin uscare, reziduu prin calcinare.
Determinarea absorbanței. 0.100 g pentazocină se dizolvă în 20 ml amestec format din 1
ml acid clorhidric 1M, diluat cu apă la 100 ml. La 10 ml soluție obținută se adaugă 1 ml acid
clorhidric 1M și se diluează cu apă, la 100 ml, într-un balon cotat. Absorbanța soluției obținute la

278 nm
A%
1 cm = 0,67-0,71, recalculat la substanța uscată.
9.3. Dozare.
9.3.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru (Ph. Eur.8.0). 0,200 g pentazocină se
dizolvă în 50 ml acid acetic anhidru și se titrează cu acid percloric 0,1 M. Punctul de echivalenţă
se determină potenţiometric.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 28,54 mg pentazocină (C19H27NO).

10. Clohidrat de pentazocină

10.1. Identificare:
10.1.A. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur. 8.0).
10.1.B. Reacția pentru ionul de clor (Ph. Eur. 8.0). Preparatul dă reacţia pozitivă pentru
ionii de clor cu nitratul de argint.
10.2. Puritate. Se determină (Ph. Eur. 8.0): pH 4,0-6,0 (soluție apoasă 1%); absorbanța
%
A 1 cm =0,59-0,63 (vezi 8.2.), substanțe înrudite (CSS); pierdere prin uscare, reziduu prin
calcinare.
10.3. Dozare.
10.3.A. Metoda alcalimetrică (Ph. Eur. 8.0). 0,250 g clorhidrat de pentazocină se dizolvă
în 50 ml de etanol (96%) și se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M. Punctul de echivalenţă se
determină potenţiometric.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 32,19 mg clorhidrat de pentazocină
(C19H28ClNO).

11. Citrat de pentazocină

11.1. Identificare:
11.1.A. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur.8.0).
11.2. Puritate. Se determină (Ph. Eur. 8.0): pH 5,5-6,0 (soluție apoasă 1%); absorbanța
A %1 cm= 0,50-0,54 (vezi 8.2.), substanțe înrudite (CSS); pierdere prin uscare, reziduu prin
calcinare.
11.3. Dozare.

20
 11.3.A. Metoda acidimetrică în mediu anhidru (Ph. Eur. 8.0). Se dizolvă 0,300 g în 30
ml de acid acetic anhidru și se titrează cu acid percloric 0,1 M. Punctul de echivalenţă se
determină potenţiometric.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 37,55 mg citrat de pentazocină (C22H33NO4).

12.Clorhidrat denaltrexonă
12.1. Identificare:
12.1.A. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur.8.0).
Pentru comparare, 20 mg clorhidrat de naltrexonă se dizolvă în apă și se diluează la 5 ml cu
același solvent. Se alcalinizează cu amoniac-soluție diluată. Se agită timp de 10 min cu 10 ml
clorură de metilen R, se separă stratul organic și solventul se evaporă. Reziduul obținut se usucă
în vid.
12.1.B. Reacția pentru ionul de clor (Ph. Eur. 8.0). Preparatul dă reacţia pozitivă pentru
ionii de clor cu nitratul de argint.
12.2. Puritate. Se determină (Ph. Eur. 8.0): aspectul soluției; aciditate și alcalinitate;
20
rotație optică specifică [α ]D = - 187 până la - 195 (recalculat la substanţa anhidră); substanțe
înrudite prin metoda HPLC; etanol; apă; reziduu prin calcinare.
12.3. Dozare.
12.3.A. Metoda alcalimetrică (Ph. Eur. 8.0). 0,200 g clorhidrat de naltrexonă se dizolvă
în 60 ml etanol (96%), se adaugă 1,0 ml acid clorhidric 0,1 M și se titrează cu hidroxid de sodiu
0,1 M. Punctul de echivalenţă se determină potenţiometric.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 37,79 mg clorhidrat de naltexonă
(C20H24ClNO4).

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-4 de prezentat în tabelul 8.

Tabelul 8. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-4

Denumirea substanţelor Identificarea substanţelor Determinarea cantitativă: metoda

medicamentoase în medicamentoase - tehnica de lucru de lucru, chimismul reacţiilor pentru
limba latină, română; (condiţii, efectul analitic); chimismul metode chimice de analiză sau
denumirea raţională; reacţiilor (pentru substanţe analizate). postulate principale pentru metode
formula de structură; fizico-chimice; formula de calcul
descriere (pentru pentru determinarea conţinutului
substanţe analizate). substanţei active; concluzia despre
calitatea substanţei analizate în baza
rezultatelor obţinute.

Control de totalizare
1. Controlul cunoştinţelor teoretice conform subiectelor pentru pregătire de sine stătătoare.
2. Controlul dărilor de seamă la lucrarea practică efectuată.

Întrebări pentru recapitulare

Daţi răspunsuri argumentate la următoarele întrebări:
1. Este oare compatibil clorhidratul de morfină cu hidrogenocarbonatul de sodiu în formele
medicamentoase lichide?
21
 2. La care substanţe medicamentoase, din derivaţii izochinolinei, se determină puterea
rotatorie specifică.
3. Care mecanisme stau la baza reacţiilor de culoare a substanţelor medicamentoase, derivaţi ai
izochinolinei.
4. Indicați formele de săruri existente a pentazocinei, ce se întrebuințează în practica
medicinală.
9. Ce schimbări posibile în structura chimică a substanţelor medicamentoase derivaţi ai
izochinolinei apar la păstrarea îndelungată sau incorectă? Argumentaţi răspunsul cu
indicarea grupelor funcţionale.

Lucrul individual al studenţilor la tema

„Substanţele medicamentoase, derivaţi ai chinolinei și izochinolinei”
1. Alcătuirea și formarea dării de seamă la sarcinile practice executate în cadrul lucrări de
laborator.
2. Rezolvarea problemelor de situație:
2.1. Scrieţi formula de structură a morfinei şi metilmorfinei (codeină). Argumentaţi
proprietăţile acido-bazice şi oxido-reducătoare.
2.2. Prin ce reacţiile se poate deosebi metilmorfină (codeină) de fosfatul de
metilmorfină (fosfatul de codeină)?
2.3. Explicaţi, de ce la determinarea cantitativă a pentazocinei poate fi aplicată metoda
acido-bazică în mediu anhidru.
2.4. Explicaţi particularităţile dozarii fentanilui prin metoda acido-bazică în mediu
anhidru.
2.5. Indicaţi grupele funcţionale în structura chimică a clorhidratului de trimeperidină
(promedol) şi propuneţi reacţiile de identificare pentru ele.
2.6. Scrieţi chimismul reacţiilor metodelor posibile de determinare cantitativă a
clorhidratului de trimeperidină (promedol). Calculaţi masa molăra a
echivalentului.
2.7. Justificați diferența de valori a рН-ului pentru pentazocină, clorhidrat de
pentazocină și citrat de pentazocină conform Ph. Eur.
2.8. Indicați cu ce scop se determină aciditatea și alcalinitatea conform Ph. Eur. 8.0 la
clorhidrat de naltrexon.
3. Rezolvarea problemelor de calcul:
3.1. Scrieţi chimismul reacţiei de determinare cantitativă a clorhidratului de papaverină
(Мr 375,86) prin metoda acido-bazică în mediu anhidru, argumentaţi alegerea
solventului.
Calculaţi volumul teoretic al soluţiei titrante 0,1 M ( К = 1,01) care se va
consuma la titrarea 0,2539 g substanţă. Conţinutul substanţei active 99,6%.
3.2. Scrieţi chimismul reacţiei de determinare cantitativă a fosfatului de metilmorfină
(fosfatului de codeină) (Мr 424,40) prin metoda alcalimetrică,argumentaţi alegerea
solventului.
Indicaţi metodele de determinare a punctului de echivalenţă. Calculaţi masa
echivalentului, titrul şi masa fosfatului de metilmorfină (fosfatului de codeină) ca la
titrare să se consume cel mult 15 ml 0,1 M soluţie titrantă (К = 1,01).

22
 3.3. Scrieţi formula de structură, denumirea latină, română şi chimică a clorhidratului de
trimeperidină (promedol).
Calculaţi conţinutul clorhidratului de trimeperidină (promedol) în soluţia
%
alcoolică, la λ= 255 nm;
A 1 cm –6,3; absorbanța 0,49. Calculaţii gradul de diluţie.
3.4. Scrieţi formula de structură, denumirea latină, română şi chimică a metilmorfinei
(codeină). Calculaţi diluţia necesară pentru determinarea conţinutului de
metilmorfină (codeină) în proba de analizat (soluţia alcoolică) dacă λ= 284 nm şi
A %1 cm –50,11, absorbanţa e circă 0,400. Masa probei luate pentru analiză – 0,4005 g.

3.5. Calculaţi proba de analizat a clorhidratului de tramadol necesară pentru identificarea

ionului de clor conform Ph. Eur. 8.0.

BIBLIOGRAFIE
1. Suport de curs.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. Farmacopeea Europeană. Ediţia 8.0,2013.
4. Farmacopeea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
5. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, 2010
“Tipografia centrală”. – 1296 p.
6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с.
7. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.
8. Фармацевтическая химия.Под ред.АрзамасцеваА.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. –
640 с.

23