UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „NICOLAE TESTEMIŢANU”

Facultatea de Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică

Aprobatla şedinţa catedrei

Proces verbal № _8_ din _28.01.2022_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar

V.Valica

Substanţe medicamentoase diuretice

Recomandare metodică la „Chimia farmaceutică, sem. VIII” pentru studenţii anului IV

Autori:
Vladimir VALICA, profesor universitar
Tatiana TREAPIȚÎNA, conferențiar universitar
Tatiana ȘTEFANEȚ, asistent universitar

CHIŞINĂU – 2022
 INTRODUCERE
Diureticele sunt substanțe care stimulează procesul de formare a urinei. Aceste
medicamente acționează la nivelul rinichiului. Substanţele medicamentoase din această grupă
sunt folosite cuscopul eliminării excesului de apă şi sare în cazul stărilor edematoase, prin
eliminarea unei urine abundente, bogate în sare. Mecanismele de acțiune ale diureticelor se
bazează pe influențarea schimburilor ionice de la nivelul membranei glomerulare şi tubulare.
Mecanismul de acţiune generală a diureticelor constă în favorizarea eliminării ionilor din
plasma sanguină (mai ales a sodiului şi clorului), provocând un fenomen de osmoză care
antrenează în urină apa plasmei sanguine.
Principalele indicaţii ale diureticelor sunt hipertensiunea arterială și edemele consecutive
unei insuficiente cardiace, unei boli renale sau a unei ciroze hepatice.

Scopul. De a însuşi modul de desfăşurare a analizei calităţii substanţelor

medicamentoase-diuretice în corelaţie cu structura lor chimică, proprietăţile
fizico-chimice, ce determină metodele de obţinere, prevederi către calitate,
condiţii de conservare şi întrebuinţare.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei se acordă o lucrare de laborator.

Metode, materiale și echipamentul necesar pentru realizarea seminarului

Medicamentele: Hidroclortiazidă, Indapamidă, Furosemidă, Torasemidă, Spironolactonă,
Eplerenonă, Triamteren, Acetazolamidă.
Materiale și echipament: reactivii, veselă, aparatura: spectrofotometru, balanţă analitică.

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

1. Caracteristica generală a substanţelor medicamentoase cu acţiunea diuretică. Clasificarea
diureticelor.
2. Obţinerea şi metodele de analiză a medicamentelor din rândul diureticelor:
 Diuretice tiazidice și substanțe înrudite: Hidroclortiazidă, Indapamidă;
 Diuretice de ansă: Furosemidă, Torasemidă;
 Diuretice antialdosteronice: Spironolactonă, Eplerenonă;
 Diuretice economisitoare de potasiu: Triamterenă;
 Diuretice inhibitori de anhidrază carbonică: Acetazolamidă.
3. Caracterizaţi relaţia structura-activitate în funcţie de natura substituenţilor în rândul
diureticelor.
4. Mecanismul de acţiune şi aplicarea în practica curativă a diureticelor.
5. Condiţii de păstrare a diureticelor.
6. Formele de livrare medicamentelor diuretice.

2
Tabelul 1. Preparatele medicamentoase din grupul preparatelor cardiovasculare – diuretice
Denumire, structură chimică Descriere
 Diuretice tiazidice şi substanţe înrudite
Hidroclortiazidă Pulbere cristalină albă sau aproape
Hydrochlorothiazidum albă.
Hydrochlorothiazide Foarte greu solubilă în apă, solubilă în
Diclotiazid acetonă, puțin solubilă în etanol
Hipotiazid (96%). Se dizolvă în soluții diluate de
hidroxizi alcalini.
Prezintă polimorfism.
Мr 297,70

6-Cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-
sulfonamid- 1,1-dioxid
Indapamidă Pulbere albă sau aproape albă.
Indapamidum Practic insolubilă în apă, solubilă în
Indapamide etanol (96%).
Mr 365,8

4-Cloro-N-[(2RS)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-
3-sulfamoilbenzamida
 Diuretice de ansă
Furosemidă Pulbere cristalină albă sau aproape
Furosemidum albă.
Furosemide Practic insolubilă în apă, solubilă în
acetonă, puțin solubilă în etanol
(96%), practic insolubilă în clorură de
metilen. Se dizolvă în hidroxizi
alcalini.
Acid 4-cloro-2-[[(furan-2-il)metil]amino]-5- Prezintă polimorfism.
sulfamoilbenzoic Мr 330,07

Torasemidă Pulbere albă sau aproape albă.

Torasemidum Practic insolubilă în apă, foarte puțin
Torasemide solubilă în etanol (96%), solubilă în
acetonă, puțin solubilă în etanol
(96%), practic insolubilă în clorură de
metilen. Se dizolvă în hidroxizi
alcalini și foarte puțin se dizolvă în
acizi.
Prezintă polimorfism.
Мr 348,4
1-(1-Metiletil)-3-[[4-[(3-metilfenil)amino]piridin-3-
il]sulfonil]uree.
 Antagonişti ai aldosteronului (antialdosteronice)

3
Spironolactonă Pulbere albă sau alb-gălbuie.
Spironolactonum Practic insolubilă în apă, solubilă în
Spironolactone etanol (96%).
Verospironum Prezintă polimorfism.
Мr 416,6

S-[(2′R)-3,5′-Dioxo-3′,4′-dihidro-5′H-spiro[androst-
4-ene-17,2′-furan]-7α-il] etanetioat.

Eplerenonă Pulbere cristalină albă sau aproape

Eplerenonum albă sau ușor galbenă.
Eplerenone Foarte puțin solubilă în apă, ușor
solubilă în clorură de metilen, foarte
puțin solubilă în etanol (96%).
Prezintă polimorfism.
Мr 414,5

9,11α-Epoxi-7α-(metoxicarbonil)-3-oxo-17α-pregn-
4-ene-21,17-carbolactonă
 Diuretice economisitoare de potasiu
Triamteren Pulbere cristalină galbenă.
Triamterenum Foarte greu solubil în apă și etanol
Triamterene (96%).
Mr 253.3

6-Fenilpteridin-2,4,7-triamină
 Diuretice-inhibitorii carboanhidrazei
Acetazolamidum Pulbere cristalină albă sau aproape
Acetazolamidă albă.
Acetazolamide (Eur. Ph. 8.0) Foarte greu solubilă în apă, ușor
solubilă în etanol (96%). Se dizolvă în
hidroxizi alcalini.
Prezintă polimorfism.
Mr 222.2

N-(5-Sulfamoil-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamide

4
 Proprietăţile fizico-chimice şi analiza calitativă
Proprietăţi fizico-chimice
După aspectul exterior substanţele medicamentoase din rândul diureticelor prezintă
pulberi cristaline, coloraţia căror este diferită – albe, uneori cu nuanţe gălbuie. Diferă
solubilitatea lor în apă şi solvenţi organici (Acetazolamida este uşor solubilă în apă, precum
Spironolactona în apă este practic insolubilă).
Hidroclortiazida, Torasemida, Furosemida, Spironolactona, Eplerenona, Acetazolamida
prezintă forme polimorfe.
Pentru analiza substanţelor medicamentoase diuretice sunt utilizate metodele fizico-
chimice (spectrofotometria, HPLC, CSS etc.) (tab. 2).

Tabelul 2. Condiţiile derterminărilor spectrofotometrice a substanţelor medicamentoase

diuretice
Lungimea de undă (λ), nm
Substanţă Solvent
max.
Hidroclortiazidă Hidroxid de sodiu 0,01 M 273, 323
Indapamidă Alcool 242
Furosemidă Hidroxid de sodiu 0,1 M 228, 270, 333
Acetazolamidă Hidroxid de sodiu 0,01 M 240, 292

Proprietăţile chimice și metodele de indentificare

Hidroclortiazidă face parte din grupul derivaţilor de benzotiadiazină, în special, 1,2,4-
benzotiadiazinei -1,1-dioxid:

benzo-1,3-diazina 1,2,4-benzotiadiazina 1,2,4- benzotiadiazina -1,1-dioxid

(benzopirimidina)

Aceşti compuşi posedă un efectul diuretic, însă acesta se evidenţiază mai pronunţat la
derivaţii 3,4-dihidrogenizaţi ai benzotiadiazinei cu formula generală:

Hidroclortiazidă se identifică cu ajutorul următoarelor reacţii:

 La tratarea cu acid sulfuric (conc.) apare o coloraţie purpurie: în rezultatul hidrolizei se
formează aldehida formică, care se identifică cu acid cromotropic; amestecul de reacţie se
colorează în violet;
 La tratarea cu clorură de cobalt în mediu alcalin se depune un precipitat de culoare albastru-
verzuie (gruparea sulfo);

5
 La topirea cu hidroxid de sodiu cristalin se degajă amoniacul (gruparea amidă), după răcirea
amestecului, acesta se dizolvă în apă şi se filtrează; în filtrat se determină ionii sulfaţi şi
cloruri;
 Gruparea aminică aromatică primară se identifică conform reacţiei de formare a
colorantului azoic, după hidroliză în mediu bazic (fierbere cu hidroxid de sodiu-soluţie):

Pentru identificarea furosemidei ne serveşte reacţia de formare a azocolorantului сu

diclorhidrat de naftiletilendiamină; substanţa prealabil se hidrolizează în mediu bazic (vezi
3.1.C):

La tratarea Spironolactonei cu acid sulfuric 50% apare o coloraţie oranj cu fluorescenţă

intensă galben-verzuie (ciclul steroic). Soluţia se încălzeşte cu precauţie, coloraţia devine rosu-
intensă, degajând hidrogenul sulfuros, ce colorează în negru hârtia îmbibată cu acetat de plumb
(prezenţa sulfului). Se adaugă 10 ml apă, apare o coloraţie galben-verzuie cu fluorescenţă, sau se
depune precipitat.
La încălzirea Acetazolamidei cu pulbere de zinc în prezența acidului clorhidric, hârtia de
plumb-acetat se colorează în maroniu-negru; iar la interacțiunea cu sulfatul de cupru în mediu
alcalin, se formează un precipitat albastru-verzui (gruparea sulfamidă) (Eur. Ph. 10.0).

Metode de dozare
Determinarea cantitativă a diureticelor se efectuează atât cu ajutorul metodelor chimice
(titrarea în mediu anhidru etc.), cât şi cele fizico-chimice (spectrofotometria UV, HPLC etc.)
(vezi – Lucrare practică de laborator).

Tabelul 3. Metodele de dozare (farmacopeice și neoficinale) a substanțelor

medicamentoase din rândul diureticelor
Metod de dozare (DAN)
Substanţă
Eur. Ph. 10.0 Metode neoficinale
Hidroclortiazid HPLC  Metoda de titrare anhidră; solvent –
ă dimetilsulfoxid;
6
  Metoda de titrare anhidră; solvent – piridină
anhigră;
 Cerimetrică.
Indapamidă HPLC ---
Furosemidă Metoda de titrare anhidră;
---
solvent –dimetilformamidă
Torasemid Metoda de titrare anhidră;
solvent – acid acetic ---
anhigru
Spironolactonă HPLC ---
Eplerenonă HPLC ---
Triamteren Metoda de titrare anhidră;
solvent – acid formic
anhidru și acid acetic
anhidru.
Acetazolamidă Metoda de titrare anhidră;
solvent-dimetilformamidă

Dozarea hidroclortiazidei conform Eur. Ph. 10.0 se efectuează prin metoda HPLC. Prezența
grupei sulfamidă îi oferă hidroclortiazidei proprietăți slab acide, care pot fi intensificate în
dimetilformamidă, se titrează cu hidroxid de potasiu în amestec benzen-n-propanol, indicator –
magnezon-1. Hidroclortiazida poate fi dozată și prin metoda cerimetrică, bazată pe oxidarea
hidroclortiazidei cu sulfatul de ceriu:

Excesul sulfatului de ceriu se determină iodometric:

Furosemida se determină prin metoda acido-bazică în mediu anhidru (solvent –

dimetilformamidă), se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M, punctul de echivalenţă fiind
determinat potenţiometric:

7
 Proprietăţile farmacologice a substanţelor medicamentoase diuretice
Diureticele se clasifică în  funcţie  de  efectele specifice, de structura chimică şi mecanismul  
de  acţiune a acestora.
Clasificarea după structura chimică:
1.   Tiazide şi compuşi asemănători 
2.   Diuretice de ansă – furosemidă 
3.   Diuretice antialdosteronice – spironolactonă
4.   Manitol – diuretic osmotic 
5.  Alte diuretice: 
 aminofilina - puţin folosită, creşte circulaţia renală; 
 mercuriale – active, nu mai sunt utilizate din cauza toxicităţii mari,
ineficiente pe cale orală; 
 inhibitorii carboanhidrazei  –  acetazolamidă.  
Clasificarea după mecanismul de acţiune:
 Inhibitorii carboanhidrazei;
 Antialdosteronice;
 Diuretice de ansă;
 Diuretice tiazidice şi înrudite (tiazid-like);
Clasificarea după intensitatea efectului diuretic:
 Diuretice cu eficacitate mare (diuretice de ansă);
 Diuretice cu eficacitate medie (tiazidice şi tiazid-like);
 Diuretice cu eficacitate slabă (inhibitorii carboanhidrazei, antialdosteronice).
Clasificarea în funcţie de durata acţiunii farmacologice:
 Durată de acţiune scurtă (diuretice de ansă 2-6 ore);
 Durată de acţiune medie (tiazide, antagoniştii funcţionali ai aldosteronului);
 Durată lungă de acţiune (tiazid-like, antagoniştii competitivi ai aldosteronului).

Mecanismul de acţiune
Diureticele acţioneaza la diferite niveluri ale nefronului (unitatea structurala si funcţionala
a rinichiului), prin mecanisme diferite, realizând eliminarea de sodiu și apa. Majoritatea
diureticelor elimină şi potasiu (cu excepţia unui grup de medicamente, care reţin potasiul) si
acţioneaza diferit asupra ionilor de calciu (unele îl elimină, altele nu) (figura 1):

8
 Figura 1. Mecanismele de reabsorbţie a cationolui Na+ la nivelul nefronului, mecanisme
asupra cărora acţionează diureticele saluretice

Diuretice tiazidice. Acţionează la nivelul ansei lui Henle împiedicând reabsorbţia

de Na  și Cl- cu o creștere consecutivă a eliminării urinare de K+. Diureticele tiazidice scad
+

reabsorbţia sodiului şi a clorului in prima jumătate a tubului contort distal şi in porţiunea

corticală ascendentă a ansei Henle, iar apa se elimină odată cu sarea nereabsorbită.
Diureticele tiazidice au un efect diuretic moderat, care se instalează lent şi persistă o
perioadă mai lungă de timp. Determină pierderi de sodiu şi potasiu in urină, dar nu şi de calciu.
Efectele medicamentului incep la 1-2 ore de la administrare şi se mentin 8-12 ore, uneori chiar
mai mult. Sunt, în general, mai uşor suportate, pentru că efectul lor se instalează lent. Tiazidele
se absorb bine din tubul digestiv. Se administrează ca tratament cronic al insuficienţei cardiace,
hipertensiunii arteriale, edemelor cardiace, renale sau hepatice.
Nu sunt efective in cazul bolnavilor cu insuficienţa renală, pot produce creşteri ale
glicemiei, agravând diabetul, sau uricemiei (afectând starea bolnavilor cu gută), determină
creştera colesterolului şi a trigliceridelor in sânge.
Diuretice tiazid-like. În ultimul timp, au apărut medicamente care nu au structura
tiazidică, dar au proprietăţi diuretice asemănătoare.
Sunt sulfonamide heterociclice, diferite structural de tiazide, însă acţionează în acelaşi
segment al nefronului ca şi tiazidele. Prezintă un efect diuretic moderat de lungă durată (peste 24 
de ore). Indapamida prezintă efect diuretic şi în condiţiile unui filtrat  glomerular  scăzut.  
Efectul  vasodilatator  este  mai intens  comparativ  cu  cel  al tiazidelor clasice. Sunt utiliza
te în special ca şi antihipertensive. Prezintă acelaşi profil al reacţiilor adverse ca şi tiazidele, însă
efectele metabolice sunt mai rar întâlnite.
Diuretice de ansă. Acţionează la nivelul segmentului ascendent al ansei lui Henle
inhibând reabsorbţia de Na+, K+, Cl-. Au un efect diuretic foarte intens crescând foarte mult
eliminarea de sare şi apă. Aceste diuretice sunt folosite cel mai frecvent ca tratament de urgenţă
în edem pulmonar acut şi criza hipertensivă (pe cale intravenosă) sau ca tratament
cronic în insuficienţa cardiacă, edeme.
Diureticele de ansă sunt diuretice cu efect intens, care se instaleaza rapid și este de scurtă
durată. Furosemidul, de exemplu, poate creste diureza de câteva ori. Efectul incepe la 20-60 de
minute după administrarea orală, este maxim la 2-3 ore și durează 4-6 ore. El este mai intens și
mai rapid în administrarea intravenoasă, fiind indicat în urgențe hipertensive. Acțiunea
medicamentului se menține și în cazul bolnavilor cu un grad de insuficiență renală, la care alte
diuretice nu au efect.
Furosemidul poate produce scăderi periculoase ale potasiului și calciului în sange și
surditate (uneori ireversibilă).
Diuretice antialdosteronice. Acţionează prin blocarea receptorilor
pentru aldosteron (Spironolactonă), sau ca antagonişti ai aldosteronului (Triamterenă) ca urmare,
9
scade reabsorbţia tubulară de Na+ şi scade eliminarea urinară de K+. Sunt indicate în stările
de hiperaldosteronism.
Diureticele antialdosteronice sunt diuretice slabe, care elimină sodiul prin urină şi reţin
potasiul. Efetele apar dupa 3-4 zile şi se menţin 2-3 zile. Cele mai folosite sunt spironolactona,
triamterena.
Diureticele sunt indicate în tratamentul edemelor (retenţia de apă în tesuţuri), fie că sunt
de cauza cardiacă, hepatică sau renală, cu excepţia edemelor din inflamaţii. De asemenea, prin
creşterea eliminării de apă și sodiu determină scăderea tensiunii arteriale, diureticele fiind printre
primele medicamente folosite în acest scop, în special în cazul vârstnicilor, ele mărind în acelaşi
timp eficienţa celorlalte tipuri de medicamente antihipertensive utilizate. Tot scăderea volemiei
uşureaza efortul inimii, rezultând de aici o altă indicaţie, în tratamentul insuficienţei cardiace.

Efectele adverse ale diureticelor

Diureticele având capacitatea de a determina creşterea debilui urinar, ca şi alte grupe de
preparate sunt însoţite de reacţii adverse. Cele mai des întâlnite sunt:
1. Hipopotasiemie;
2. Hipocalcemie, hipomagneziemie;
3. Hiperuricemie – diureticele de ansă pot provoca un atac de gută;
4. Ototoxicitate – apare mai frecvent la persoanele cu funcţie renală scăzută sau la cele
care administrează în paralel şi alte medicamente ototoxice (aminoglicozide), riscul de
ototoxicitate creşte paralel cu creşterea dozei;
5. Reacţii adverse – eozinofilie, nefrita interstiţială;
6. Deshidratare cu scăderea tensiunii arteriale.

Lucrare practică de laborator

Problema 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii
„Descriere” şi „Solubilitatea”. Rezultatele se prezintă sub formă de tabelă.
Adnotare: Solvenţii se utilizează conform prevederilor DAN.

Problema 2. De efectuat determinarea calităţii substanţelor medicamentoase

1. Hidroclortiazidă (Diclotiazid, Hipotiazid)

1.1. Identificare.
1.1.A. Spectroscopia UV - VIS (Eur. Ph. 10.0): Spectrul în ultraviolet al soluţiei
0,001% în hidroxid de sodiu 0,01 M prezintă două maxime la 273 nm şi 323 nm. Raportul
absorbanțelor determinate la 273 nm și la 323 nm trebuie să fie cuprins între 5,4 și 5,7;
1.1.B. Spectrul IR (Eur. Ph. 10.0) al hidroclortiazidei trebuie să corespundă cu spectrul
probei standard.
1.1.C. Cromatografie pe strat subţire (CSS) (Eur. Ph. 10.0).
1.1.D. Reacţia cu acid cromotropic (DAN). Circa 1 mg se încălzeşte cu precauţie cu 2
ml soluţie 0,05% sării de sodiu al acidului cromotropic, preparată în amestec răcit de 35 părţi de
apă şi 65 părţi acid sulfuric; apare o coloraţie violetă.
1.1.E. Reacţia pentru determinarea sulfului legat organic (DAN). 0,2 g hidroclortiazida
se amestecă cu 0,2 g hidroxid de sodiu şi se încălzeşte până la topire; se formează amoniac care
înalbăstreşte hârtia de turnesol roşie. După răcire, amestecul se dizolvă în 10 ml apă şi se
filtrează. La 3 ml de soluţie filtrată se adaugă 2 ml iod 0,02 M, se acidulează cu acid clorhidric
diluat, se încălzeşte până la decolorare şi se adaugă 0,15 ml clorură de bariu; se formează un
precipitat alb.

10
 1.1.F. Reacţia pentru determinarea clorului legat organic (FR X-a). 3 ml soluţia filtrată
(vezi 1.1.E.) se acidulează cu acid nitric şi se adaugă 0,15 ml nitrat de argint; se formează un
precipitat alb, cazeos, solubil în amoniac concentrat.
1.2. Dozare.
1.2.A. HPLC (Eur. Ph. 10.0).
1.2.B. Metoda de titrare anhidră (DAN). Circă 0,12 g hidroclortiazidă (masă exactă) se
dizolvă în 50 ml dimetilsulfoxid, se titrează cu hidroxid de tetrabutilammoniu 0,1 M în propan-2-
ol. Punctul de echivalenţă se determină potenţiometric. Paralel se efectuează proba martor.
1 ml soluţie 0,1 M tetrabutil hidroxid de amoniu corespunde la 0,01488 g C7H8С1N3O4S2.
1.2.C. Metoda de titrare anhidră ((DAN). Circă 0,1 g hidroclortiazidă (masă exactă) se
dizolvă în piridină anhidră, se adaugă azoviolet în benzen şi se titrează cu metoxid de sodiu 0,1
M până la coloraţie albastră.
1 ml metoxid de sodiu 0,1 M corespunde la 0,01488г C7H8С1N3O4S2.

2. Indapamidă
2.1. Identificare.
2.1.A. Spectrul IR (Eur. Ph. 10.0) al indapamidei trebuie să corespundă cu spectrul
probei standard în dispersie de comprimate cu bromură de potasiu.
2.1.B. Determinarea maximului de absorbţie (Eur. Ph. 10.0). Spectrul în ultraviolet al
soluţiei 0,001% în alcool prezintă un maxim la 242 nm.
2.1.C. Cromatografie pe strat subţire (CSS) (Eur. Ph. 10.0).
2.2. Dozare.
2.2.A. Cromatografie de lichide sub presiune (HPLC) (Eur. Ph. 10.0).

3. Furosemidă
3.1. Identificare.
3.1.A. Spectrul IR (Eur. Ph. 10.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
3.1.B. Determinarea spectrului de absorbţie (DAN). Se dizolvă 0,05 g Furosemidă în
hidroxid de sodiu 0,1 M şi se completează cu acelaşi solvent la 100 ml, într-un balon cotat. 1 ml
soluţie obținută se diluează hidroxid de sodiu 0,1 M la 100 ml, într-un balon cotat și se determină
absorbanța în intervalul 220 nm şi 350 nm (se prezintă trei maxime de absorbţie la 228 nm, la
270 nm şi la 333 nm).
3.1.C. Reacţia de formare a colorantului azoic (DAN). 25 mg Furosemidă se dizolvă în
10 ml de etanol (96%). 5 ml soluţie obținută se amestecă cu 10 ml apă. La 0,2 ml soluţie se
adaugă 10 ml acid clorhidric diluat şi se încălzeşte sub condensator timp de 15 minute. După
răcire se adaugă 18 ml hidroxid de sodiu, 1 ml nitrit de sodiu 0,5%. Se lasă în repaus pe 3
minute, se adaugă 2 ml acid sulfamic 25 g/l şi se amestecă. Se adaugă 1 ml diclorhidrat de
naftilentilendiamină-soluţie. Apare o culoare roşu- violetă.
3.2. Dozare.
3.2.A. Metoda de titrare anhidră (Eur. Ph. 10.0). 0,250 g Furosemidă se dizolvă în 20
ml dimetilformamidă. Se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M, punctul de echivalență este
determinat potențiometric.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 33,07 mg C12H11С1N2O5S (cel puţin 98,5% şi
cel mult 101,0%).
3.2.B. Metoda de titrare anhidră (DAN). 0,5 g Furosemidă (masă exactă) se dizolvă în
40 ml dimetilformamidă (în prealabil neutralizată după albastru de bromtimol-soluţie) se titrează
cu hidroxid de sodiu 0,1 M până la coloraţie albastră.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 0,03307 g C 12H11С1N2O5S, (cel puţin 98,5%
şi cel mult 101,0%).

4. Spironolactonă (Verospironum)
4.1. Identificare.
11
 4.1.A. Spectrul IR (Eur. Ph. 10.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
4.1.B. Cromatografie pe strat subţire (CSS) (Eur. Ph. 10.0).
4.1.C. Reacţia cu acid sulfuric (Eur. Ph. 10.0). La 0,010 g Spironolactonă se adaugă 5
ml acid sulfuric 50% şi se agită; apare o coloraţie oranjă cu fluorescenţă galben-verzuie intensă.
Soluţia se încălzeşte cu precauţie, coloraţia devine rosu-intensă, degajând hidrogenul sulfuros,
colorând hârtia îmbibată cu acetat de plumb în negru. Se adaugă 10 ml apă, apare coloraţie
galben-verzuie cu fluorescenţă, sau se depune precipitat.
4.2. Dozare.
4.2.A. Cromatografie de lichide sub presiune (HPLC) (Eur. Ph. 10.0).
4.2.B. Spectofotometria (F Rus. XII). 0,05 g preparat (masa exactă) se completează cu
metanol la 100 ml, într-un balon cotat. 1 ml soluţie obţinută se diluează cu metanol la 50 ml, într-
un balon cotat, şi se determină absorbanţa la 238 nm.
A 11 %cm
la 238 nm = 470.
Conţinutul C24H32O4S (spironolactonei) se determină după formulă:
A⋅5000
X=
A11 %cm⋅a⋅(100−W )
,
undе: А – absorbanţa soluţiei de analizat ;
а – masa probei, g;
W – pierderile prin uscare, %.

5. Torasemidă
5.1. Identificare.
5.1.A. Spectrul IR (Eur. Ph. 10.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
5.2. Dozare.
5.2.A. Metoda de titrare anhidră (Eur. Ph. 10.0). 0,003 g se dizolvă în 50 ml acid acetic
anhidru și se titrează cu acid percloric 0,1 M, punctul de echivalență este determinat
potențiometric.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 34,84 mg C16H20N4O3S.

6. Triamteren
6.1. Identificare.
6.1.A. Spectrul IR (Eur. Ph. 10.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
6.2. Dozare.
6.2.A. Metoda de titrare anhidră (Eur. Ph. 10.0). 0,150 g Triamteren se dizolvă în 5 ml
acid formic anhidru, se adaugă 100 ml acid acetic anhidru și se titrează cu acid percloric 0,1
M, punctul de echivalență este determinat potențiometric.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 25,33 mg C12H11N7.

7. Acetazolamidă
7.1. Identificare.
7.1.A. Determinarea maximului de absorbţie (Eur. Ph. 10.0). Spectrul în ultraviolet în
hidroxid de sodiu 0,01 M prezintă un maxim la 292 nm.
7.1.B. Spectrul IR (Eur. Ph. 10.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.

12
 7.1.C. Reacţia cu sulfat de cupru (Eur. Ph. 10.0). 25 mg Acetazolamidă se dizolvă în
amestec format din 0,1 ml hidroxid de sodiu-soluție și 5 ml apă. Se adaugă 0,1 ml sulfat de
cupru-soluție. Se formează un precipitat albastru-verzui.
7.2. Dozare.
7.2.A. Metoda de titrare anhidră (Eur. Ph. 10.0). 0,200 g Acetazolamidă se dizolvă în
25 ml dimetilformamidă și se titrează cu hidroxid de sodiu soluție alcoolică 0,1 M, punctul de
echivalență este determinat potențiometric.
1 ml hidroxid de sodiu alcoolică 0,1 M corespunde la 22,22 mg C4H6N4O3S.

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2 de prezentat în tabelul 4.

Tabelul 4. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2

Denumirea Identificarea substanţelor Determinarea cantitativă:
substanţelor medicamentoase - tehnica de metoda de lucru, chimismul
medicamentoase în lucru (condiţii, efectul analitic); reacţiilor pentru metode chimice
limba latină, română; chimismul reacţiilor (pentru de analiză sau principiile pentru
denumirea raţională; substanţe analizate) metode fizico-chimice; formula de
formula de structură; calcul pentru determinarea
descriere (pentru conţinutului substanţei active;
substanţe analizate) concluzia despre calitatea
substanţei analizate în baza
rezultatelor obţinute.

Control de totalizare
1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătire de sine stătătoare.
2. Controlul dărilor de seamă la lucrarea practică efectuată.

Întrebări pentru recapitulare

Daţi răspunsuri argumentate la următoarele întrebări:
1. Scrieţi denumirile latine, române şi chimice a substanţelor medicamentoase cu acţiune
diuretică.
2. Argumentaţi posibilitatea utilizării metodei de titrare anhidră pentru analiza substanţelor
medicamentoase diuretice.
3. Explicaţi proprietăţile acido-bazice a substanţelor medicamentoase diuretice şi importanţa
acestora pentru identificarea şi dozarea preparatelor.
4. Caracterizaţi relaţia structura-activitate în funcţie de natura substituenţilor în rândul
diureticelor.
5. Argumentaţi posibilitatea utilizării reacţiei de formare a azocolorantului pentru identificarea
diureticelor.
6. Explicaţi particularităţile determinării halogenului legat covalent în rândul diureticelor.
Enumeraţi metodele de trecere a halogenului legat covalent în stare ionică.
7. Scrieţi formulele de structură a substanţelor medicamentoase diuretice, pentru care sunt
pozitive reacţiile de determinare halogenului legat covalent şi a sulfului.
13
 8. Enumeraţi metodele de dozare utilizate în analiza substanţelor medicamentoase cu acţiune
diuretică (volumetrice, fizico-chimice etc.).
9. Principiile de bază a metodelor fizico-chimice de analiză: spectrofotometria, сromatografie
de lichide sub presiune (HPLC), сromatografie pe strat subţire (CSS).

Lucrul individual al studenţilor la tema

„Substanţe medicamentoase diuretice”
1.
Alcătuirea și formarea dării de saemă la sarcinile practice executate în cadrul lucrări de
laborator.
2.
Rezolvarea problemelor de situație:
2.1. Prin ce reacţii poate fi deosebită Hidroclortiazida de Furosemida?
2.2. Indicaţi grupele funcţionale în structura chimică a Torasemidei, propuneţi reacţiile
de identificare pentru ele.
2.3. Explicaţi, de ce la determinarea cantitativă a Acetazolamidei poate fi aplicată
metoda de titrare anhidră.
2.4. Explicaţi particularităţile dozarii Triamterenului prin metoda de titrare anhidră.
3.
Rezolvarea problemelor de calcul:
3.1.
Prezentaţi chimismul reacţiilor de detrminare cantitativă a Furosemidei (М r 330,07)
prin metoda acido-bazică în mediu anhidru, argumentaţi alegerea solventului.
Indicaţi ce indicator se foloseşte la titrare, indicaţi virajul culorii indicatorului în
punctul de echivalenţă.
Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul, conţinutul substanţei active, dacă
la titrare 0,4973 g s-au consumat 14,88 ml soluţie titrantă 0,1 M (K=1,01).
3.2.
Scrieţi chimismul reacţiei de dozare a Triamterenului (Mr 253.3) prin metoda acido-
bazică în mediu anhidru. Indicaţi metoda de dereminare a punctului de echivalenţă.
Calculați masa molară echivalentă a Triamterenului, titrul şi volumul teoretic
hidroxidului de sodiu 0,1 M (K=1,01), care se va consuma la titrare a 0,1463 g
Triamteren.
3.3.
Scrieţi chimismul reacţiei de dozare a Hidroclortiazidei (Mr 297,70) prin metoda
acido-bazică în mediu anhidru.
Calculați masa molară echivalentă a Hidroclortiazidei, titrul şi masa luată pentru
analiza, dacă la titrare s-a consumat 9,12 ml soluţie standard 0,1 M.

Bibliografie

1. Conspectul lecţiei.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. Farmacopea Europeană. Ediţia 7.0, 2010.
4. Farmacopea Europeană. Ediţia 8.0, 2013.
5. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
6. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, (F.E.-P.
«Tipografia centrală»), 2010. – 1296 p.
7. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с.
8. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.
14
9. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
640 с.

15