UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „NICOLAE TESTEMIŢANU”

Facultatea de Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică

Aprobat
la şedinţa catedrei de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces verbal № _4_ din _27.10.2020_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
___________________ V.Valica

Substanţele medicamentoase, derivaţi ai imidazolului şi pirazolului

Recomandare metodică la „Chimia farmaceutică-III” pentru studenţii anului IV

Autori:
Vladimir VALICA, profesor universitar
Tatiana TREAPIȚÎNA, conferențiar universitar
Tatiana ȘTEFANEȚ, asistent universitar

CHIŞINĂU, 2020
 INTRODUCERE
În ultimii ani au fost obţinute multe substanţe medicamentoase, derivaţi ai imidazolului,
imidazolinei şi benzimidazolului cu acţiunea farmacologică diferită. Către derivaţii imidazolului
se referă atât compuşi naturali (alcaloiizi) precum şi preparate sintetice.
Derivaţii pirazolului sunt remedii de natura sintetică cu acţiune analgezică şi antipiretică.

Scopul: De a putea efectua analiza calităţii substanţelor medicamentoase, din grupa

derivaţilor ai imidazolului şi pirazolului pentru rezolvarea problemelor
profesionale în analiza calităţii lor.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei se acordă doi lucrare de laborator.
Planul lucrării de laborator
 Controlul şi corecţia însuşirii materialului după subiectele pentru pregătirea de sine
stătătoare.
 Lucrul practic al studenţilor.
 Recapitulare.

Metode, materiale și echipamentul necesar pentru realizarea seminarului

Medicamentele: Clorhidratul de bendazol (Dibazol), Domperidon, Clorhidrat de
ondansetron, Clorhidrat de nafazolină, Clorhidrat de pilocarpină,
Metamizol sodic, Fenilbutazona, Fenazona, Propifenazona.

Materiale și echipament: reactivii, veselă, aparatura: spectrofotometru, balanţă analitică.

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

1. Caracteristica generală ai imidazolului şi derivaţilor lui. Clasificarea.
2. Substanţele medicamentoase, derivaţi ai imidazolului: Clorhidrat de pilocarpină. Obţinerea şi
metode de analiză.
3. Substanţele medicamentoase, derivaţi ai imidazolinei: Clorhidrat de nafazolină (Naftizină).
Controlul calităţii.
4. Substanţele medicamentoase, derivaţi ai benzimidazolului: Clorhidrat de bendazol (Dibazol),
Domperidon. Obţinerea şi metode de analiză.
5. Corelaţia structura chimică - acţiune farmacologică a substanţelor medicamentoase, derivaţi
ai imidazolului.
6. Caracteristica generală a pirazolului şi derivaţilor lui.
7. Proprietăţile acido-bazice şi oxido-reducătoare a substanţelor medicamentoase derivaţi ai
pirazolului.
8. Metodele de obţinere a Fenazonei (Antipirina), Metamizolului sodic (Analgina),
Fenilbutazonei (Butadion).
9. Metodele de analiză a derivaţilor pirazolului (analiza calitativă şi cantitativă).
10. Condiţiile de păstrare şi proprietăţile farmacologice a derivaţilor imidazolului şi pirazolului.

2
 MATERIAL INFORMATIV
Derivaţii imidazolului
Imidazol – heterociclu pentagonal cu doi heteroatomi de azot în poziţiile – 1 și 3.

N N N

N N N
H H H
imidazol imidazolina benzimidazol

După structura chimică substanţele medicamentoase din grupa studiată se clasifică în

derivaţi de:
 imidazol – Clorhidrat de pilocarpină (tab. 1);
 imidazolină – Clorhidrat de nafazolină (Naftizină) (tab.2);
 benzimidazol – Clorhidrat de bendazol (Dibazol), Domperidon, Clorhidrat de
ondansetronă dihidrat (tab. 3).

Tabela 1. Substanţele medicamentoase, derivaţi de imidazol, imidazolină și benzimidazol

Descriere şi solubilitate
Denumirea latină, română şi chimică.
Formula de structură
Derivaţi de imidazol
Clorhydrat de pilocarpină Cristale incolore sau pulbere cristalină
Pilocarpini hydrochloridum albă fără miros, cu gust amar (toxic);
higroscopice.
H5C2 CH2 N CH3
* * . HCl Solubil în 0,3 ml apă, 3 ml alcool etilic,
O O N greu solubil în cloroform, practic
insolubil în eter.
clorhidrat de -etil--(1-metil-imidazolil-5-metil)-
-butirolactonă Мr 244,7

Derivaţi de imidazolină
Clorhidrat de nafazolină Naphthyzinum Pulbere microcristalină albă, fără miros,
Naphazolini hydrochloridum cu gust amar.
+
NH Uşor solubil în apă, solubil în alcool,
CH2 foarte greu solubil în cloroform și eter.
N
H
. Cl -
Мr 246,7

Clrohidrat de 2-(1-naftilmetil)-2-imidazolină

Derivaţi de benzimidazol

3
 Clorhidrat de bendazol (Dibazol) Pulbere cristalină albă cu nuanţă surie sau
Bendazolum gălbuie, cu gust amar. Higroscopică.
N Greu solubil în apă, uşor solubil în
CH2 . HCl etanol, foarte greu sau practic insolubil în
N
H alţi solvenţi organici.
clorhidrat de 2-benzilimidazol

Domperidon Motilium Pulbere albă sau aproape albă.

Domperidon Practic insolubil în apă, solubil în
O O dimetilformamidă, greu solubil în etanol
(96%) și în metanol.
HN N - CH2 - CH2 - CH2 - N N NH
Mr 425,9

Cl

5-clor-1-[1-[3-(2-oxo-1-benzimidazolinil)-propil]-
4-piperidil]-2-benzimidazolinon

Clorhidrat de ondansetronă dihidrat Pulbere albă sau aproape albă.

Ondansetron hydrochloride dihydrate Puțin solubil în apă, solubil în metanol,
Ondansetroni hydrochloridum dihydricum puțin solubil în etanol (96%) și în clorură
de metilen.
H 3C
N
H 3C
H
N
N
. HC l . 2 H O
2
O
a nd ena ntio me r

Mr 365,9

clorhidrat de (3RS)-9-metil-3-[(2-metil-1H-
imidazol-1-yl)metil]-
1,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4-one dihidrat

Proprietăţi fizico-chimice
Substanţele medicamentoase, derivaţi ai imidazolului reprezintă substanţe cristaline de
culoare albă sau albe cu puţină nuanţă. Substanţele au solubilitate diferită atât în apă, precum şi
în solvenţi organici diferiţi.
Toate substanţele au spectre de absorbţie IR şi UV caracteristice, iar pentru Clorhidratul
de pilocarpină se determină puterea rotatorie specifică.
Pentru determinarea identităţii derivaţilor de imidazol şi imidazolină se foloseşte
spectrofotometria în UV. Identificarea multor preparate se poate efectua şi după spectrul IR.

Proprietăţi chimice
Proprietăţile acido-bazice. Substanţele medicamentoase din grupa imidazolului
reprezintă în mare parte baze azotoase. Prezenţa grupei amine terţiare se confirmă prin reacţiile
cu reactivii comuni de precipitare.
Aceste preparate pot fi identificate după punctul de topire a picraţilor.
4
 Cu soluţia de iod Clorhidratului de bendazolul (Dibazol) formează compus complex –
precipitat de culoare roşie-argintie. Reacţia se efectuează în mediu acid, care ajută la ionizarea
preparatului.
N
CH2 . I . HI
2
N
H

Proprietăţi oxido-reducătoare. Reacţiile de oxidare sunt pe larg utilizate pentru

identificarea derivaţilor imidazolului. Aşa, identitatea Clorhidratului de bendazol (Dibazol) şi
Clorhidratului de pilocarpină se efectuează cu ajutorul soluţiei de vanadat de amoniu în acid
sulfuric concentrat, cu nitroprusiatul de sodiu în mediu bazic.
Identitatea Clorhidratului de pilocarpină se efectuează prin reacţia de formare a acizilor
percromici. Stratul de benzen se colorează în albastru-violet (în absenţa pilocarpinei produsul
colorat nu se extrage cu benzen).
Reacţiile specifice de determinarea identităţii. La interacţiunea soluţiei alcoolice a
Clorhidratului de bendazol (Dibazol) cu soluţia concentrată de amoniac şi cu soluţia de nitrat de
argint se formează precipitat alb – sarea de argint al bendazolului:

N AgNO3 N
CH2 + NH4NO3 + H2O
N NH4OH CH2
H N
Ag

sarea de argint al bendazolului

Prezenţa butirolactonei în pilocarpină poate fi determinată cu ajutorul reacţiei de formare

a acidului hidroxamic, care cu clorura de fier (III) formează sarea de culoare roşie-violetă.

H5C2 CH2 N CH3 NH2OH H5C2 R FeCl3 H5C2 R

-O - N C CH2 3+
O O N NaOH HO - N C CH2 HCl Fe

R OH OH OH OH
3

Metode de dozare
Pentru determinarea cantitativă substanţelor medicamentoase, derivaţi ai imidazolului, ca
bazelor azotoase, se utilizează metoda titrării acido-bazice în mediu anhidru (Clorhidrat de
pilocarpină, Clorhidrat de bendazol etc.) sau metoda alcalimetrică în mediu apos-organic după
acidul clorhidric:
H5C2 CH2 N CH3 H5C2 CH2 N CH3
. HCl + NaOH + NaCl + H2O
O O N O O N

Metoda argintometrică permite determinarea cantitativă a Clorhidratului de bendazol

(Dibazol) după ionul de clor.
Cu ajutorul metodelor fizico-chimice, determinarea cantitativă a substanţelor
medicamentoase derivaţi ai imidazolului poate fi efectuată spectrofotometric în UV,
fotocolorimetric, CGL etc.
Derivaţii pirazolului
Din derivaţii heterociclici pentagonali şi cu doi heteroatomi, un mare interes îl prezintă
substanţele medicamentoase derivaţi ai pirazolului:

5 N
N
H
 Majoritatea substanţelor medicamentoase sintetice derivaţi ai pirazolului pot fi divizate în
următoarele subgrupe:
1. Derivaţi ai pirazolului – Fenazon (Antipirină), Metamizol sodic (Analgină).
2. Derivaţi ai pirazolidindionei – Fenilbutazonă (Butadionă), Propifenazonă.
Pirazolul are caracter aromatic, de aceea sunt caracteristice la reacţiile de substituţie,
halogenare, nitrare etc.
Posedă proprietăţi de bază, dar formele lui reduse (pirazolină şi pirazolidină) posedă
proprietăţi bazice mai pronunţate:

4 3 [H] [H]
5 1 2N NH
NH
N N N
H H H
pirazol pirazolină pirazolidină

Hidrogenul de la azotul din poziţia 1 are caracter acid, de aceea heterociclu pirazolic
posedă proprietăți amfotere.
Pentru toate preparatele – derivaţi ai pirazolului, le este caracteristică prezenţa unuia şi
aceluiaşi substituent la azotul din poziţia 1 – radicalului fenil. Pentru preparatele, din grupul
pirazolului (I) le este caracteristică prezenţa unei grupe carbonile în poziţia 5. Pentru preparatele,
din grupul pirazolidinei (II), le este caracteristică prezenţa a două grupe carbonile în poziţiile 3 şi
5:
O

N N
O N O N

I II

Substituenţii la atomul de carbon din poziţia 4 posedă proprietăţile chimice şi

farmacologice specifice.

Tabela 2. Substanţele medicamentoase din grupul pirazolului

Denumirea latină, română şi chimică.
Descriere şi solubilitate
Formula de structură
Fenazonă Antipyrinum Pulbere cristalină albă sau aproape albă sau
Phenazone (Ph. Eur. 8.0) cristale incolore.
Phenazonum Foarte ușor solubilă în apă, în alcool (96%)
CH3 și în clorură de metilen.
N CH3 P.top. 109-1130С
O N
C6H5 Мr 188,2
1-fenil-2,3-dimetilpirazolon-5

Metamizol sodiс Analginum Pulbere cristalină albă sau alb-gălbuie, fără

Metamizolum natricum miros, cu gust slab amar.
H3C Soluţia apoasă se colorează în galben prin
N CH3
H2C păstrare.
N CH3
. H2O
NaO3S O N
6
C6H5
 Foarte ușor solubil în apă, puțin solubil în
alcool etilic 95% , practic insolubil în eter şi
cloroform.
1-fenil–2,3-dimetil-4-metilaminopirazolon-5- Мr 351,36
N-metansulfat sodic

Fenilbutazonă Butadionum Pulbere cristalină albă sau alb-gălbuie, fără

Phenylbutazonum miros, la început fără gust, apoi cu gust slab
amar.
O
H9C4 Foarte greu solubilă în apă; se dizolvă în 1,8
N C6H5 ml cloroform, 15 ml eter, 25 ml alcool.
O N
Мr 308,38
C6H5

T. top. 104-1070С
1,2-fenil-4-butilpirazolidin-dion-3,5

Propifenazonă Pulbere cristalină albă sau ușor gălbuie.

Propyphenazone (Ph. Eur. 8.0) Greu solubilă în apă, ușor solubil în etanol
Propyphenazonum (96%) și în clorură de metilen.
Мr 230,3
O
N CH3
N
H3C CH3
CH3
1,5- Dimetil-
4-(1-metiletil)-2-fenil-1,2-dihidro-3Hpirazol-3-
one

Proprietăţi fizico-chimice
Proprietăţile chimice
Proprietăţile acido-bazice. Preparatele din grupa pirazolului, care au în moleculă doi
atomi de azot, au proprietăţi bazice. Asupra proprietăţilor acido-bazice influenţează şi natura
substituentului (în special la carbonul din poziţia 4).
Metamizolulul este o sare sodică a acidului sulfuric, posedă o reacţie de mediu neutră în
soluţiile apoase.
Fenazona formează o sare internă a aminei quaternare - fenolbetaină (betain). Prin
aceasta se explică solubilitatea fenazonei în apă:
CH3 CH3
+
+ N CH3 N CH3
O N O N
C6H5 C6H5

Fenilbutazona posedă proprietăţi acide din cauza hidrogenului mobil a carbonului din
poziţia 4 (C4), are loc tautomeria ceto-enolică cu grupa carbonilă din poziţia 3, de aceea este
solubilă în baze cu formarea sarurilor:

7
 H O H9C4 OH H9C4 ONa
H9C4 NaOH
N CH N C6H5 N C6H5
O N 6 5
O N O N
C6H5 C6H5 C6H5

Proprietăţile acido-bazice condiţionează formarea compuşilor complecşi coloraţi,

insolubili – cu sărurile metalelor grele în soluţiile diluate de baze: cu CuSO 4 – precipitat de
culoare albastru – deschis, cu AgNO3 – alb, cu FeCl3 – brun:

H9C4 ONa H9C4 O-

CuSO4 2+
+ Na2SO4
2 N C6H5 N C6H5 Cu
O O N
N
C6H5 C6H5
2

Proprietăţile bazice ale fenilbutazonei sunt slab pronunţate (ele sunt slăbite de cei doi
radicali fenil), de aceea fenilbutazona reacţionează doar cu acidul sulfuric concentrat.
Proprietăţile bazice ale preparatelor din grupa pirazolului, ca şi altor baze azotoase
condiţionează formarea compuşilor complecşi coloraţi şi insolubili cu reactivii generali de
precipitare.
Proprietăţile oxido-reducătoare. O proprietate caracteristică penru derivaţii pirazolului
este capacitatea de a se oxida (grupa fenilhidrazinică şi difenilhidrazinică), care de asemenea
depinde de caracterul substituentului la C4.
Produşii de oxidare, structura cărora este destul de variată, sunt coloraţi în diferite culori
în dependenţă de caracterul oxidantului şi condiţiile de efectuare a reacţiilor.
Cel mai uşor se oxidează Metamizolul sodic (Analgina) atât în prezenţa oxidanţilor
puternici (KMnO4, KIO3 etc.), precum şi cei slabi (FeCl3, NaNO2, AgNO3).
La adăugarea cloraminei sau clorurii de fier (III) la soluţia slab-acidă de Metamizol sodic
(Analgină), se observă colorarea în albastru, care dispare treptat; la adăugarea soluţiei de nitrat
de argint – precipitat alb, care se întunecă; la adăugarea iodatului de potasiu în mediu de acid
clorhidric, soluţia se colorează în culoarea zmeurie. La adăugarea surplusului de iodat de potasiu
culoarea se intensifică, iar apoi se observă precipitatul cafeniu de iod:

H3C H3C
N CH3 HCl N CH3 O
H2C H + NaCl + H2SO3 + HC
N CH3 H2O N CH3 H
NaO3S O N O N
H2O SO2
C6H5 C6H5

5 SO2 + 2 KIO3 4 SO3 + I2 + K2SO4

Fenilbutazonă (butadion) se oxidează doar în condiţii aspre. Reacţia se bazează pe

formarea hidrazobenzolului, care se oxidează până la derivaţii coloraţi ai azobenzolului
(coloraţie roşie-vişinie) la tratarea cu nitrit de sodiu cristalin în prezenţa acidului sulfuric
concentrat.
H9C4 H2SO4 NH N N
O HN NaNO2
N
O N
H2SO4

hidrazobenzen azobenzen

8
 Alte proprietăţi chimice
Fenazonă (antipirină) în soluţiile apoase nu se oxidează, dar cu soluţiile de iod şi nitrit de
sodiu formează produşi de substituţie, iar cu clorura de fier (III) – o sare complexă:
I CH3 I2 CH3 ON CH3
NaNO2
N N N
O N CH3 O N CH3 H2SO4 O N CH3
C6H5 C6H5 C6H5
iodopirină nitrozoantipirină
(incoloră) (verde-smaraldie)

CH3 FeCl3 CH3

+ +
N 3+ N 3 Cl
O N CH3 Fe O N CH3
C6H5 C6H5
3

feripirină (roşie)

La interacţiunea nitrozoantipirinei cu 1-naftilamina se formează colorant azoic de culoare

roşie: NH2 N N CH3
O2N CH3 N
+ O N CH3
N
O N CH3 C6H5
C6H5

Nitrozoantipirina poate interacţiona cu 1-naftol:

OH
O2N CH3 O N CH3
+ N
N O N CH3
O N CH3
C6H5 C6H5

Coloraţia produsului obţinut (colorant indofenolic) depinde de pH-ul mediului: în mediu

acid – roşie, în mediu bazic – albastră.
Spre deosebire de alte preparate din grupa pirazolului, Metamizolul sodic (Analgina) se
descompune la încălzire cu acid clorhidric, din cauza prezenţei în moleculă restului de metilen
sulfonat de sodiu, ce rezultă la degajă dioxid de sulf şi formaldehidei (vezi mai sus).
Din cauza capacităţii de a degaja formaldehida la descompunerea hidrolitică, pentu
Metamizolul sodic este pozitivă reacţia de formare a colorantului aurinic.

Determinarea cantitativă
Acest grup de compuşi nu posedă o metodă comună de dozare. La baza metodelor de
dozare stau reacţii de substituţie, reducere sau proprietăţi acide.
Dozarea iodometrică indirectă a fenazonei (antipirină) este bazată pe recţia de substituţie
cu iod ai atomului de hidrogen mobil din poziţia 4. Cloroformul se adaugă pentru solubilitatea
iodopirinei, care este capabilă se absoarba iodul din soluţie. Pentru a evita reversibilitatea reacţiei
acidul iodhidric format se neutralizează cu acetat de sodiu. Excesul de iod se retitrează cu
tiosulfatul de sodiu:
CH3 I CH3
N + I2 + HI
O N N
CH3 O N CH3
C6H5 C6H5

HI + CH3COONa
9 + CH3COOH
NaI

I2 + 2 Na2S2O3 2 NaI + Na2S4O6

 Metamizolul sodic se dozează iodometric (oxidare cu soluţie de iod de 0,1 mol/l) în
mediu slab acid apă-alcool:

H3C H3C +
N CH3 N CH3 - O
H2C H I + NaHSO4 + HI + HC
+ I2 + 2 H2O H N CH3 H
N CH3 N
NaO3S O N O
C6H5 C6H5

În punctul de echivalenţă soluţia titrată se colorează în galben (culoarea iodului).

Metodele de analiză cantitativă a fenilbutazonei se bazează pe proprietăţile acide
(alcalimetria) şi reacţiilor de substituţie (metoda iodoclorimetrică).
Determinarea alcalimetrică se efectuează în mediu de acetonă, care dizolvă fenilbutazona
şi preîntâmpină hidroliza sării de sodiu obţinute:

H9C4 OH H9C4 ONa

NaOH
N C6H5 N C6H5
O N O N
C6H5 C6H5

La determinarea iodclorimetrică fenilbutazonei substanța, se dizolvă la încălzire în soluţie

de hidroxid de sodiu 0,1 mol/l, se neutralizează cu acid clorhidric 0,1 mol/l şi în mediu
hidrogencarbonatului de sodiu se titrează cu monoclorură de iod 0,1 mol/l (indicator-amidon):
H I
O O
H9C4 + ICl H9C4 + HCl
N CH N CH
O N 6 5
O N 6 5

C6H5 C6H5

ICl + KI I2 + KCl

Proprietăţile farmacologice
Clorhidrat de bendazol (Dibazol). Vasodilatator, spasmolitic, imunostimulator moderat.
Relaxează nemijlocit musculatura netedă a vaselor sanguine şi organelor interne (se referă la
spasmoliticele cu acţiune miotropă). Facilitează transmiterea impulsului sinaptic în măduva
spinării. Are efect hipotensiv moderat, de durată scurtă. Se recomandă combinarea cu alte
preparate hipotensive în cazul tratamentului hipertensiunii arteriale. Dilată vasele sanguine
cerebrale (pentru o durată scurtă de timp), deaceea este indicat în formele de hipertensiune
arterială, determinată de hipoxie cronică cerebrală din cauza dereglărilor circulatorii locale
(scleroza arteriilor cerebrale). Este efectiv în paralizia periferică a nervului facial şi în caz de
consecinţe ale poliomielitei.
Proprietăţi farmacocinetice. În sânge are loc biotransformarea dibazolului în doi produşi
de conjugare: 1 - metil - benzilbenzimidazol şi 1 - carboetoxi - 2 - benzilbenzimidazol. Excreţia
preparatului are loc preponderent cu urina.
Clorhidrat de nafazolină este o amină simpatomimetică derivat de imidazolină. Este un
simpatomimetic indirect al cărui mecanism de acţiune este creşterea disponibilului de
catecolamine endogene în fanta sinaptică, prin favorizarea eliberării acestora din depozite.
Acesta acționează asupra receptorilor alfa în arteriolele conjunctivei, unde produce constricția,
ducând la scăderea congestiei.
10
 Clorhidratul de nafazolină se utilizează exclusiv ca decongestiv al mucoasei nazale sau
conjunctivale cand se admnistrează in aplicaţii locale. Administrarea nafazolinei la nivelul
ochiului are efect vasoconstrictor rapid şi de durată, reducând edemul şi congestia oculară.
Clorhidrat de pilocarpină acţionează colinergic şi determină mioza prin contracţia activă
a sfincterului pupilar, spasmul muşchilor ciliari şi vasodilataţie. Mioza şi desfăşurarea irisului
măreşte suprafaţa de resorbţie, deschide spaţiile fontane din unghiurile camerelor ochiului,
facilitează astfel mobilizarea fluidelor oculare şi scade tensiunea intraoculară. Astfel, la nivel
ocular pilocarpina provoacă falsa miopie şi scade presiunea intraoculară, aceste efecte fiind de
lungă durată (aproximativ 24 ore), deoarece pilocarpina nu este hidrolizată de colinesteraze. In
glaucomul cronic scade rezistenţa la scurgere şi tensiunea oculara fără a o normaliza perfect. De
asemenea, încetineşte alterarea funcţiei vizuale, dar ca regula generală, nu opreşte evoluţia
afecţiunii; poate în unele cazuri intârzia momentul intervenţiei. In glaucomul congestiv,
pilocarpina reuşeşte câteodata să pună capăt unei crize hipertensive. Ea nu previne reapariţia
hipertensiunii decât dacă este utilizată fără întrerupere.

Lucrare practică de laborator

Problema 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii „Descriere”
şi „Solubilitatea”.
Rezultatele se prezintă sub formă de tabelă.
Adnotare: Solvenţii se utilizează conform prevederilor DAN.

Problema 2. De efectuat reacţiile cu reactivii comuni de precipitare conform metodei:

la 1 ml soluţie substanţă (1:100), se adaugă 1-2 picături soluţie acid clorhidric şi 1-2 picături
reagent corespunzător. Rezultatele se prezintă sub formă de tabelă:

Reagentul
Denumirea
substanţei Reactiv Reactiv Soluţie acid
Reactiv Lugol Soluţie tanină
Dragendorff Mayer picric

Problema 3. De efectuat determinarea calităţii substanţelor medicamentoase.

1. Clorhidrat de pilocarpină
1.1. Identificare:
1.1.A. Determinarea puterii rotatorii specifice (Ph. Eur. 8.0). + 89 la + 930 (raportat la
substanța uscată).
0,250 g se dizolvă în apă fără dioxid de carbon și se diluează la 50 ml cu același solvent.
1.1.B. Spectrul IR (Ph. Eur. 8.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
1.1.C. CSS (Ph. Eur. 8.0).
1.1.D. Reacţia pentru ionul de clor (Ph. Eur. 8.0). Dă reacția (a) pentru cloruri (2.3.1).
1.1.E. 0,01 g preparat se dizolvă în 5 ml apă, se adaugă 1 picătură acid sulfuric diluat,
1ml peroxid de hidrogen-soluţie, 1 picătură soluţie bicromat de potasiu şi 1ml cloroform.
Amestecul se agită energic; stratul de cloroform se colorează în albastru-violet.
1.2. Dozare:
1.2.A. Titrare potențiometrică (Ph. Eur. 8.0). 0,200 g se dizolvă în 50 ml alcool (96%)
și se adaugă 5 ml acid clorhidric 0,01 M. Se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M, determinând
punctul final potențiometric. Se citește volumul adăugat între cele 2 puncte ale inflexiune.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 24.47 mg C11H17ClN2O2

11
 1.2.B. Titrare în mediu anhidru. Circa 0,2 g preparat (masă exactă) se dizolvă în
amestec format din 10 ml acid acetic glacial şi 5 ml soluţie acetat de mercur la încălzire uşoară.
Se răceşte, se adaugă 2 picături cristalin violet şi se titrează cu acid percloric 0,1 mol/l până la
coloraţie verde.
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
1 ml acid percloric 0,1 mol/l corespunde la 0,02447 g С 11Н16N2О2 . HCl, care conține cel
puţin 98,5%, raportat la substanţa uscată.
1.2.C. Metoda argentometrică. Circa 0,15 g (masă exactă) preparat se dizolvă în 20 ml
apă, se adaugă 2-3 picături albastru violet şi acid acetic diluat până la formarea coloraţiei galben-
verde şi se titrează cu nitrat de argint 0,1 mol/l până la coloraţia violetă a precipitatului.
1 ml soluţie nitrat de argint 0,1 mol/l corespunde la 0,02447 g clorhidrat de pilocarpină.
1.2.D. Metoda alcalimetrică. Circa 0,1 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 10 ml apă,
se adaugă 30 ml alcool neutralizat după fenolftaleină şi 10 ml apă şi se titrează cu hidroxid de
sodiu 0,1 mol/l până la coloraţie roză.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,02447 g Clorhidrat de pilocarpină.

2. Clorhidrat de bendazol (Dibazol)

2.1. Identificare:
2.1.A. 0,02 g preparat se dizolvă în 5 ml apă, se adaugă 3 picături acid sulfuric diluat, 2-
3 picături soluţie iod 0,1 mol/l şi se agită; se formează un precipitat roşu-argentiu.
2.1.B. 0,02 g preparat se dizolvă în 3 ml apă, se adaugă 1 ml soluţie amoniacală şi
precipitatul format se filtrează. Filtratul, acidulat cu 2,5 ml acid azotic diluat, dă reacţie
caracteristică pentru cloruri.
2.1.C. La 0,01 g preparat se adaugă 3 picături soluţie alcoolică nitrat de cobalt; se
formează coloraţie albastră.
2.1.D. La 0,01 g preparat în capsula de porţelan se adaugă un cristal (0,002-0,003 g)
vanadat de amoniu şi 3-5 picături acid sulfuric concentrat, se amestecă; la încălzire uşoară la baia
de apă apare o coloraţie roşu-violetă.
2.2. Dozare:
2.2.A. Titrare în mediu anhidru. Circa 0,15 g preparat (masă exactă), prealabil uscat la
70-800С până la masă constantă, se dizolvă în 10 ml acid acetic anhidru, se adaugă 5 ml soluţie
acetat de mercur şi se titrează cu acid percloric 0,1 mol/l până la culoarea albastră-verde
(indicator – cristalin violet).
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
1 ml acid percloric 0,1 mol/l corespunde la 0,02447 g С 14Н12N2·HCl, care în preparat
trebuie să fie cel puţin 99,0%.
2.2.B. Determinarea argentometrică. Circa 0,15 g (masă exactă) preparat se dizolvă în
20 ml apă, se adaugă 2-3 picături albastru violet şi acid acetic diluat până la formarea coloraţiei
galben-verde şi se titrează cu nitrat de argint 0,1 mol/l până la coloraţia violetă a precipitatului.
1 ml nitrat de argint 0,1 mol/l corespunde la 0,02448 g Clorhidrat de bendazol.
2.2.C. Metoda alcalimetrică. Circa 0,1 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 10 ml
alcool neutralizat după fenolftaleină sau cloroform neutru şi se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1
mol/l la o agitare energică până la coloraţie roză a stratului superior (indicator – fenolftaleina).
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,02445 g Clorhidrat de bendazol.

3. Clorhidrat de nafazolină (Naftizină)

3.1. Identificare:
3.1.A. Spectrul IR (Ph. Eur. 8.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
3.1.B. Reacţia pentru ionul de clor (Ph. Eur. 8.0). Dă reacția (a) pentru cloruri (2.3.1).
3.1.C. Spectrul în ultraviolet și vizibil (Ph. Eur. 8.0). 20,0 mg se dizolvă în acid
clorhidric 0,01 M și se diluează până la 250 ml acelazi solvent, într-un balon cotat. 25,0 ml
12
din soluţia obţinută se diluează cu acid clorhidric 0,01 M la 100 ml. Se examinează spectrul
între 230 nm și 350 nm, soluția prezintă 4 maxime de absorbție, la 270 nm, 280 nm, 287 nm și
291 nm. Raporturile absorbantelor măsurate la maxime la 270 nm, 287 nm și 291 nm față de cea
măsurată la maxim la 280 nm sunt 0,82 - 0,86, 0,67 - 0,70 și 0,65 - 0,69, respectiv.
3.1.D. 0,03 g preparat se dizolvă în 3 ml apă. Se adaugă 5 ml soluţie acid picric; se
formează un precipitat galben, care se separă, se spală de 3 ori cu câte 10 ml apă şi se usucă la
1050С. Temperatura de topire precipitatului obţinut - 190-1920С.
3.1.E. 0,005-0,01 g preparat se dizolvă în 10-12 picături apă, se adaugă 5 picături soluţie
0,25% reinecat de amoniu; se formează un precipitat roz-liliachiu.
3.1.F. La 0,01 g preparat se adaugă 1-2 picături acid sulfuric concentrat; se obţine o
coloraţie galbenă.
3.2. Dozare:
3.2.A. Titrare potențiometrică (Ph. Eur. 8.0). 0,200 g se dizolvă în într-un amestec
format din 5 ml acid clorhidric 0.01 M și 50 ml alcool (96%). Se efectuează titrarea
potențiometrică (2.2.20), folosind hidroxid de sodiu 0,1 M. Se citește volumul adăugat între cele
2 puncte ale inflexiunii.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 24.47 mg C14H15ClN2.
3.2.A. Titrare în mediu anhidru. Circa 0,3 g (masă exactă) preparat se dizolvă în
amestec, compus din 10 ml metanol şi 20 ml dioxan. Se adaugă 10 ml soluţie acetat de mercur
(II) în aldehida acetică, amestec compus din 0,1 ml albastru de metilen, 0,15 ml metiloranj în
metanol şi se titrează cu acid percloric 0,1 mol/l până la coloraţie violetă.
1 ml acid percloric 0,1 mol/l corespunde la 0,02467 g С 14Н24N2 . HCl, care în preparat
trebuie să fie cel puţin 99,0% şi cel mult 101%.

4. Domperidonă
4.1. Identificare:
4.1.A. Determinarea punctului de topire (Ph. Eur. 8.0). 244oC la 248oC.
4.1.B. Spectrul IR (Ph. Eur. 8.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
4.1.C. CSS (Ph. Eur. 8.0).
4.1.D. Reacţia pentru grupa carbamidă substituită (Ph. Eur. 8.0). Dă reacția
barbituricelor nesubstituite la azot.
Se dizolvă circa 5 mg de substanță examinată în 3 ml metanol R, se adaugă 0,1 ml
soluție care conține azotat de cobalt 100 g/l R și clorură de calciu 100 g/l R. Se amestecă și se
adaugă, la agitare, 0,1 ml hidroxid de sodiu soluție diluată. Se formează o culoare și un precipitat
violet-albastru.
4.2. Dozare:
4.2.A. Titrare în mediu anhidru (Ph. Eur. 8.0). Se dizolvă 0,300 g în 50 ml amestec
format dintr-un 1 volum acid acetic anhidru și 7 volume de metiletilcetonă. Se titrează cu acid
percloric 0,1 M până la virajul culorii de la galben-portocaliu la verde folosind 0,2 ml de
naftolbenzeină-soluția în calitate de indicator.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 42,59 mg de C22H24ClN.

5. Clorhidrat de ondansetron dihidrat

5.1. Identificare:
5.1.A. Spectrul IR (Ph. Eur. 8.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
5.1.B. Reacţia pentru ionul de clor (Ph. Eur. 8.0). Dă reacția (a) pentru cloruri
(2.3.1).
5.2. Dozare:
5.2.A. HPLC (Ph. Eur. 8.0).

5. Metamizol sodiс monohidrat (Analgină)

13
 6.1. Identificare:
6.1.A. Spectrul IR (Ph. Eur. 8.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
6.1.B. Reacţia de oxidare cu peroxid de hidrogen (Ph. Eur. 8.0). Se dizolvă 50 mg
substanță în 1 ml peroxid de hidrogen conc. (perhidrol). Se produce o culoare albastră care se
estompează rapid și devine roșu intens în câteva minute.
6.1.C. Reacţia de oxidare (Ph. Eur. 8.0). Se plasează 0,10 g sustanță într-o eprubetă, se
adaugă câteva margele de sticlă și se dizolvă în 1,5 ml apă. Se adaugă 1,5 ml acid clorhidric
diluați și se plasează o hârtie de filtru umectată cu soluție de 20 mg de iodat de potasiu în 2 ml
amidon-soluție la capătul deschis al eprubetei. Se încălzește ușor, se elimină vaporii ai
dioxidului de sulf colorând hârtia de filtru în albastru. După încălzire ușoară timp de 1 min, se
ia un pahar în care se introduce o picătură soluție de acid cromotropic 10 g/l, sare de sodiu în
acidul sulfuric și plasată în deschidere a tubului. În 10 minute, se dezvoltă o culoare albastru-
violet în picătura reactivului.
6.1.D. Reacţia de oxidare cu iodat de potasiu. 0,1 din preparat se umectaeză cu 2
picături de apă, se adaugă 5 ml alcool 95% și 0,5 ml acid clorhidric diluat. După dizolvarea
medicamentului, se adăugă 5 ml iodat de potasiu 0,1 mol/l; soluția devine purpurie; la
adăugarea suplimentară a reactivului, culoarea se intensifică și se eliberează un precipitat de
culoare brună.
6.1.E. Reacţia cu acid clorhidric. La încălzirea preparatului cu acid clorhidric diluat se
percepe un miros înţepător de anhidridă sulfuroasă, iar apoi de formaldehidă.
6.1.F. Reacţia de formare a colorantului aurinic. În creuzeta de porţelan se încălzeşte
0,01-0,02 g de metamizol sodic cu un cristal de salicilat de sodiu şi 2-3 picături de acid sulfuric
concentrat; se formează o culoare roşie.
6.2. Dozare:
6.2.A. Metoda iodometrică (Ph. Eur. 8.0). 0,200 se dizolvă g în 10 ml de acid clorhidric
0,01 M răcit anterior în apă cu gheață și se titrează imediat, cu picătură, cu iod 0,05 M. Înainte de
fiecare adăugare ai iodului 0,05 M se dizolvă precipitatul apărut, prin rotire. La sfârșitul titrării,
se adaugă 2 ml amidon-soluție și se titrează până ce culoarea albastră a soluției persistă cel puțin
2 minute. Temperatura soluției în timpul titrării nu trebuiesă depășească 10°C.
1 ml iodul 0,1 M corespunde la 16,67 mg de C13H16N3NaO4S.
6.2.B. Metoda iodometrică (FR X). 0,2 g de preparat (masa exactă) se întroduce în balon
uscat, se adaugă 20 ml alcool, 5 ml acid clorhidric 0,01 mol/l, se amestecă până la dizolvare şi se
titrează cu iod 0,1 mol/l până la colorarea soluţiei în galben, culoare ce se menţină 30 sec.
1 ml iod 0,1 mol/l corespunde 0,01667 g C 13H16N3NaO4S∙H2O, care conține trebuie să fie
cel puţin 99% și cel mult 101%, raportat la substanţa uscată.

7. Fenazonă (Antipirină)
7.1. Identificare:
7.1.A. Determinarea punctul de topire (Ph. Eur. 8.0). 109oC. la 113oC.
7.1.B. Spectrul IR (Ph. Eur. 8.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
7.1.C. Reacţia de oxidare cu nitrit de sodiu (Ph. Eur. 8.0). La 1 ml de soluție S se
adaugă 4 ml apă, 0,25 ml acid sulfuric diluat și 1 ml nitrit de sodiu, se dezvoltă o culoare verde.
(Soluție S. 2,5 g substanță se dizolvă în apă fără dioxid de carbon și se diluează la 50 ml cu
același solvent).
7.1.D. Reacţia cu clorură de fier (III) (Ph. Eur. 8.0). La 1 ml de soluție S se adaugă 4
ml apă și 0,5 ml clorură de fier (III). Se dezvoltă o culoare roșie care dispare la adăugarea
acidului sulfuric diluat.
7.2. Dozare:
7.2.A. Metoda iodometrică (Ph. Eur. 8.0). 0,150 se dizolvă g în 20 ml apă. Se adaugă 2
g sodiu acetat și 25,0 ml iodul 0,05 M. Se lasă să stea protejat de lumină timp de 30 minute. Se
adaugă 25 ml de metilen clorură și se agită până când precipitatul se dizolvă. Se titrează cu
14
tiosulfat de sodiu 0,1 M, folosind 1 ml soluție de amidon, adăugat spre sfârșitul titrării, ca
indicator. În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
1 ml iodul 0,05 M corespunde la 0,009411g C11H12N2O.
7.2.B. Metoda iodometrică. 0,25 g substanţă (masa exactă) se dizolvă în 25 ml apă într-
un flacon cu dop rodat 250 ml, se adaugă 5 g acetat de sodiu, 50 ml iod 0,1 mol/l şi 0,2 ml acid
acetic diluat. Soluţia se agită intens şi se lasă la întuneric timp de 20 min. Se adaugă 65 ml
alcool, se agită până la dizolvare completă a precipitatului şi se titrează cu tiosulfat de sodiu 0,1
mol/l până la colorație galben-deschis. Se adaugă 2 ml amidon-soluție și se continuă titrarea,
agitând energic, până la decolorare.
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
1 ml iodul 0,1 mol/l corespunde la 0,009411g C 11H12N2O, care trebuie să fie cel puţin
99,0% și cel mult 101% raportat la substanţa uscată.

8. Fenilbutazonă (Butadionă)
8.1. Identificare:
8.1.A. Determinarea punctul de topire (Ph. Eur. 8.0). 104oC- la 107oC.
8.1.B. CSS (Ph. Eur. 8.0).
8.1.C. Spectrul IR (Ph. Eur. 8.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
8.1.D. Reacţia de oxidare (Ph. Eur. 8.0). La 0,1 g substanță se adăugă 1 ml acid acetic
glacial și 2 ml acid clorhidric și amestecul format se încălzește la reflux condensator timp 30
min. Se răcește, se adaugă 10 ml apă și se filtrează. La filtrat se adaugă 3 ml nitrit de sodiu 7 g/l.
Se produce o culoare galbenă. La 1 ml de soluție obținută se adăugă soluție formată din 10 mg β-
naftol în 5 ml carbonat de sodiu-soluție. Se formează un precipitat roșu maroniu până la roșu
violet.
8.1.E. Reacția de oxidare (FR X). La 20 mg fenilbutazonă se adaugă acid acetic 300 g/l,
2 ml aci clorhidric și se încălzește pe baia de apă; amestecul să răcește, se adaugă 5 ml apă și se
filtrează. La soluția filtrată se adaugă 0,05 ml nitrit de sodiu-soluție; apare o colorație galbenă.
La 1 ml din aceasta soluție se adaugă 2 ml hidroxid de sodiu 100 g/l și 0,05 ml 2-naftol-soluție;
se formează un precipitat roșu-brun.
8.1.F. Reacţia cu sulfat de cupru. Pentru obţinerea sării de sodiu, 0,5 g de
fenilbutazona se agită timp de 2 min. cu 1,5 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l şi se filtrează, o parte
din fenilbutazonă se dizolvă. Soluţia de hidroxid de sodiu se ia într-o cantitate mai mică, decât
trebuie pentru dizolvarea fenilbutazonei, cu scopul de a exclude posibilitatea formării
hidroxidului de cupru. La filtrat se adaugă sulfat de cupru-soluţie, se formează precipitat de
culoare surie, care trece în albastru – pal.
8.2. Dozare:
8.2.A. Metoda de neutralizare (alcalimetrică) (Ph. Eur. 8.0). 0,250 g substanță se
dizolvă în 25 ml acetonă și se adaugă 0,5 ml soluție albastră de bromtimol. Se titrează cu
hidroxid de sodiu 0,1 M până se obține o culoare albastră care persistă 15 s. În paralel, se
efectuează determinarea cu o probă-martor.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 30.84 mg C19H20N2O2
8.2.B. Metoda alcalimetrică (FS X). Circa 0,5 g substanţă (masa exactă) se dizolvă în
30 ml acetonă, prealabil neutralizată după fenolftaleină (10 picături), şi se titrează cu hidroxid
de sodiu 0,1 mol/l până la colorarea soluţiei în roz, culoare ce se menţină 30 sec.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,03084 g C 19H20N2O2, care conține cel
puţin 99,0% și cel mult 101% raportat la substanța uscată.

9. Propifenazonă
9.1. Identificare:
9.1.A. Determinarea punctului de topire (Ph. Eur. 8.0). 102oC. la 106oC.
9.1.B. Spectrul IR (Ph. Eur. 8.0) trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
15
 9.1.C. CSS (Ph. Eur. 8.0).
9.1.D. Reacţia cu clorură de fier (III) (Ph. Eur. 8.0). La 1 ml de soluție S se adaugă 0,1
ml clorură de fier (III). Apare o culoare roșu-maroniu care devine galben la adăugarea a 1
ml acid clorhidric diluat.
Soluție S. 2 g substanță se dizolvă într-un amestec format din volume egale de apă fără
dioxid de carbon R și etanol (96%) și se diluează la 50 ml cu același amestec de solvenți.
9.2. Dozare:
9.2.A. Titrare potențiometrică (Ph. Eur. 8.0). 0,200 g substanță de analizat se dizolvă
în 10 ml de acid acetic anhidru și se adaugă 75 ml clorură de etilenă. Se titrează cu acid percloric
0,1 M, determinând punctul final potențiometric.
1 ml acid percloric 0,1 M corespunde la 23,03 mg C14H18N2O.

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2 de prezentat în table 3.

Tabelul 3. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2

Denumirea Identificarea substanţelor Determinarea cantitativă: medoda
substanţelor medicamentoase- tehnica de de lucru, chimismul reacţiilor pentru
medicamentoase în lucru (condiţii, efectul analitic); metode chimice de analiză sau
limba latină, română; chimismul reacţiilor (pentru principiile pentru metode fizico-
denumirea raţională; substanţe analizate) chimice; formula de calcul pentru
formula de structură; determinarea conţinutului substanţei
descriere (pentru active; concluzia despre calitatea
substanţe analizate) substanţei analizate în baza
rezultatelor obţinute.

Control de totalizare
1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătire de sine stătătoare.
2. Controlul dărilor de seamă la lucrarea practică efectuată.
Întrebări pentru recapitulare
Daţi răspunsuri argumentate la următoarele întrebări:
1. Scrieţi denumirea chimică, latină şi română a substanţelor medicamentoase, derivaţi de
imidazol.
2. Caracterizaţi proprietăţile fizico-chimice a substanţelor medicamentoase, derivaţi de
imidazol.
3. Clasificarea substanţelor medicamentoase, derivaţi de imidazol. Corelaţia dintre structură
chimică şi acţiunea farmacologică.
4. Argumentaţi utilizarea reacţiei de formare a hidroxamaţilor de fier pentru determinarea
identităţii pilocarpinei. Chimismul reacţiei.
5. Care reacţii chimice stau la baza determinării argintometrice a Clorhidratului de bendazol
(Dibazol) după sarea de argint şi ionul de clor.
6. Argumentaţi importanţa efectuării reacţiei de formare a sării de argint de Clorhidrat de
bendazol (Dibazol) în mediu de amoniac.
7. Enumeraţi metodele de determinare cantitativă, care se folosesc la analiza derivaţilor ai
imidazolului. Indicaţi principiile de bază ale acestor metode.

16
8. Scrieţi formulele de structură, denumirile latine, române şi raţionale a substanţelor
medicamentoase, derivaţi ai pirazolului.
9. Caracterizaţi proprietăţile fizico-chimice a substanţelor medicamentoase, derivaţi ai
pirazolului.
10. Clasificarea substanţelor medicamentoase, derivaţi ai pirazolului. Relaţia structura-activitate.
11. Arătaţi pentru care din substanţelу medicamentoase, derivaţi ai pirazolului sunt posibile
reacţii de oxidare. Scrieţi chimismul reacţiilor.
12. Metodele utilizate pentru dozarea substanţelor medicamentoase, derivaţi ai pirazolului.
Postulate principale acestor metode.

Lucrul individual al studenților la tema

«Substanţele medicamentoase, derivaţi ai imidazolului şi pirazolului»

1. Alcătuirea și formarea dării de seamă la sarcinile practice executate în cadrul lucrării de

laborator.
2. Rezolvarea problemelor de situație:
2.1. Numiţi postulatele principale ale spectrofotometriei în UV. Numiți preparatele din
tema studiată, a căror determinare cantitativă se realizează prin această metodă.
2.2. Argumentaţi posibilitatea utilizării reacţiei de formare a compusului aurinic pentru
identificarea metamizolului de sodiu. Scrieţi chimismul reacţiilor.
2.3. Scrieţi chimismul determinării cantitative a Propifenazonului prin metoda titrării în
mediu anhidru. Explicaţi esenţa metodei.
3. Rezolvarea problemelor de calcul:
3.1. Calculaţi volumul teoretic al soluției standard necesar pentru dozarea Clorhidratului
de pilocarpină conform metodei Ph. Eur. 8.0.
3.2. Calculaţi volumul teoretic al soluției standard necesar pentru dozarea Fenilbutazonei
conform metodei Ph. Eur. 8.0.
3.3. Calculaţi volumul teoretic al soluției standard necesar pentru dozarea Propifenazonei
conform metodei Ph. Eur. 8.0.

Bibliografie
1. Suport de Curs la Chimie Farmaceutică-III.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. European Pharmacopoeia 7.0th Edition, 2010. – 3310 p. (varianta electronică).
4. European Pharmacopoeia. Ediţia a 8,0. 2014.
5. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
6. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, (F.E.-P.
«Tipografia centrală»), 2010. – 1296 p.
7. Națieganu, E., Dumitrescu, D., Strecoza, C. Chimie farmaceutică. – București: Editura
Medicală, vol. 1, 2009. – 663 p.
8. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.

17
18