12/6/20

Derivații
piridinei

Derivații piridinei
n Derivaţii piridinmetanolului:
n *Clorhidratul de piridoxină (Vit. gr. B6), 8.0+ 1636
n Derivații acidului piridin-3-carboxilic:
n Acid nicotinic, 8.0+ 1358
n Nicotinamidă (Vit. B3), 8.0+ 1353
n *Nicetamid (Cordiamin). 8.0-
n *Nifedipina, 8.0+ 1358
n *Amlodipina, 8.0+ 89

n Cinarizină 8.0+ 430

Derivații piridinei

1
 12/6/20

Heterociclii

Derivații piridinei

Derivații piridinei
CH3
CH3

N CH3 N N
α-picolina β- picolina γ- picolina

[O] [O] [O]

O
C
O OH
O 5
4
3 C 5
4

6 1 2
OH 3
C 6 1 2
N OH N N

acidul acidul piridin-β-carboxilic acidul piridin-γ-carboxili

picolinic ori ori
acid nicotinic acid izonicotinic

2
 12/6/20

Clasificarea derivaţilor piridinei

O
n Derivaţii acidului piridin-3-carboxilic
(acidului nicotinic): 5
4
3 C
6 1 2 OH
O N
C
OH
n Derivaţii acidului piridin-4-carboxilic 5
4
3

(acidului izonicotinic): 6 1 2

N
HO 3 4 5

2 1 6

H3C N CH3
n Derivaţii oximetilpiridinei:
4
5 3

6 1 2
n Derivaţii 1,4-dihidropiridinei: H3C N CH3
H
N
H
n Derivaţii piperidinei:

Acidum nicotinicum
Acid nicotinic

O
C
OH
N
Acidul piridin-3–carboxilic

Obţinere:
Ødin β-picolină;
• din chinolina:

[O] t0 O
COOH C
- CO2 OH
COOH
N N N

Acidum nicotinic
Identificare
Reacţia cu 2,4-dinitroclorbenzen
Cl +
0 N KOH
NO2 t -
+ Cl
NaOH NO2 C2H5OH
N
C2H5OH
NO2
NO2

clorura 2,4-dinitrofenilpiridiniu

+
H
N HO N
-
OH
NO2 NO2

NO2 NO2

hidroxidul forma carbinola

2,4-dinitrofenilpiridiniu

3
 12/6/20

Acidum nicotinic
Identificare
Reacţia cu 2,4-dinitroclorbenzen

O HO
C C
H N H N

NO2 NO2

NO2 NO2
derivaţi ai aldehidei glutaсonice de culoare galbena,
roş-portocaliu ori bruna

NH2
H O NO2 HO
2
+ C C C C
H O O
O H H H
NO2

2,4-dinitroanilina forma tautomeră a aldehidei

glutaconice

10

Identificare:
n ; Reacţia cu Na2CO3
n O
C t 0 ; Na2CO3
OH + CO2
N N
n Reacţia cu Cu SO4

O O
C C
4 OH + O Cu SO4 + 2 NH4NCS
CuSO4
N N 4

O
C
O Cu (NCS)2 + (NH4)2SO4
N 4

11

Acid nicotinic

n Spectrul IR-;

12

4
 12/6/20

Acid nicotinic

n Identificare
n Spectrul în UV- al soluției 0,002% prezintă un
maxim la 262 nm și un minim la 237 nm;

13

Dozare:
n Metoda de neutralizare:
O O
C C
OH + NaOH ONa + H2O
N N
n Metoda iodometrică după precipitarea nicotinatului de
cupru: O O
C C
OH + NaOH ONa + H2O
N N

O O
C C - Cu 2 +
2 ONa + CuSO4 O + Na2SO4
N N 2

2 CuSO4 + 4 KI Cu2I2 + I2 + 2 K2SO4

I2 + 2 Na2S2O3 2 NaI + Na2S4O6

14

Biotransformarea

15

5
 12/6/20

16

Proprietăţi farmacodinamice

n Acidul nicotinic (vitamina PP) este un remediu

anti-pelagră specific; joacă un rol important în
activitatea vitală a organismului şi reprezintă
un grup prostetic al enzimelor, care participă
la procesele de oxido-reducere.
n Ameliorează metabolismul glucidic, azotat.
n În doze înalte provoacă efect
hipolipidemiant, reducând nivelul de lipide şi
fracţii aterogene ale lipoproteinelor
plasmatice.
n De asemenea, manifestă efect vasodilatator
de scurtă durată.
17

Particularităţi farmacologice

n Acidul nicotinic sau niacina este o vitamină

hidrosolubilă din complexul B (vitamina PP).
n Intră în componenţa coenzimelor NAD
(nicotinamid-adenin-dinucleotid) şi NADP
(nicotinamid-adenin-dinucleotid fosfat),
n Participă la metabolismul lipidelor,
aminoacizilor, purinelor, glicogenoliză şi
respiraţia tisulară.
n Scade nivelul LDL (Low-density
Lipoproteins), colesterolului şi trigliceridelor în
sânge care sunt un factor de risc al bolii
coronariene,
n
18

6
 12/6/20

Particularităţi farmacologice
n Descreşte esterificarea hepatică a
trigliceridelor.
n Reduce concentraţia fibrinogenului
plasmatic şi creşte nivelul activatorului
tisular al plasminogenului.
n Dilată vasele periferice.
n Necesarul este de 16 mg/zi pentru
bărbaţi şi 14 mg/zi pentru femei.
Insuficienţa cronică de acid nicotinic
conduce la pelagră.

19

Proprietăţi farmacocinetice

n La administrare parenterală se
distribuie uniform în organe şi ţesuturi.
n Se inactivează preponderent prin
metilare, mai puţin – prin conjugare.
n Produsele metabolizării se elimină pe
cale urinară.

20

INDICAŢII TERAPEUTICE

n Profilaxia şi tratamentul pelagrei (avitaminoza

PP),
n Profilaxia şi tratamentul maladiilor tractului
gastrintestinal (gastrite, enterocolite, colite),
n Profilaxia şi tratamentul maladiilor hepatice,
aterosclerozei, spasmului vaselor sanguine ale
membrelor superioare şi inferioare, renale,
cerebrale;
n Tratamentul ictusului ischemic (în componenţa
terapiei combinate);
n Tratamentul rănilor şi ulcerelor cu evoluţie
trenantă.
21

7
 12/6/20

Indicaţii

n Profilaxia şi tratamentul pelagrei;

n bolile hepatice (hepatitele acute şi cronice,
cirozele),
n gastro-intestinale (gastrite, enterocolite,
colite),
n spasmele vasculare, ateroscleroza.
n Ictusul ischemic (adjuvant).
n Ulcerele şi rănile trenante.

22

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE

n Se administrează parenteral: intravenos lent,

intramuscular şi subcutanat.
n În pelagră se administrează intramuscular 1
ml soluţie 1% (10 mg) de 2-3 ori pe zi, timp
de 10-15 zile.
n Pentru alte indicaţii se administrează câte 1
ml soluţie 1% (10 mg) de 1-2 ori pe zi, timp
de 10-15 zile.

23

REACŢII ADVERSE

n Tulburări ale sistemului nervos: vertij.

n Tulburări vasculare: hiperemia feţei şi porţiunii
superioare a trunchiului, însoţită de parestezie şi
senzaţie şi arsură, bufeuri, preponderent în regiunea
capului, la administrare rapidă – hipotensiune arterială
marcată.
n Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat: urticarie.
n Tulburări hepatobiliare: la administarea îndelungată a
dozelor mari – distrofie hepatică, acţiune hepatotoxică.
n Investigaţii diagnostice: la administarea îndelungată a
dozelor mari – hiperuricemie, scăderea toleranţei la
glucoză.
24

8
 12/6/20

CONTRAINDICAŢII
n Hipersensibilitate individuală la acid nicotinic;
n Ulcer gastric şi duodenal în faza de acutizare;
n Ciroză hepatică;
n Diabet zaharat;
n Glaucom;
n Gută;
n Hiperuricemie;
n Sarcina şi perioada de alăptare (în doze mari);
n Copii cu vârsta sub 3 ani.
n Administrarea intravenoasă este contraindicată
pacienţilor cu forme severe de hipertensiune
arterială, ateroscleroză marcată.
25

26

VITAMINA PP sau pelagro-preventiv

n Este raspandita in lumea vegetala si animala:

drojdie-de-bere, ciuperci, fasole, linte, grau,
orez, citrice, struguri, etc, ca si in lapte, carne,
ficat, creier, rinichi, peste etc.

27

9
 12/6/20

Vitamina PP, niacina sau acidul

nicotinic
Activ dermato-cosmetic de mare valoare, cu efecte
deosebite in ingrijirea pielii si multiple utilizari: contra
acneei, contra rozaceei, contra petelor pigmentare,
si mai ales cu rol dovedit antiaging.

n In organismul uman niacinamida este o componenta

esentiala a coenzimelor NAD (nicotinamide adenine
dinucleotide) si NADP (nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate), factori deosebit de
importanti in producerea de energie, in reactiile
oxidative, in protectia antioxidanta, in metabolismul si
refacerea ADN-ului, precum si in evenimentele de
semnalizare celulara si in metabolismul folatilor.

28

Nicоtinamida
Nicоtinamidum
O Pulbere microcristalină albă cu
miros
C slab, gust amar. Uşor solubilă în
NH2 apă.
N Мr= 122,1

Amida acidului nicotinic

Obţinerea:

O O O
C C t0 C
OH + NH3 ONH4 NH2
- H2O
N N N

29

Identificare:

1. Reacţia cu 2,4-dinitroclorbenzen obțnem derivaţi ai

aldehidei glutaсonice de culoare galbena,
roş-portocaliu ori bruna

2. Reacţia cu ionii de cupru şi tiocianură;

O
C t 0 ; Na2CO3
NH2 + CO2 + NH3
n 3.
N N

O O
C C
n 4. NH2 + NaOH ONa + NH3
N N

30

10
 12/6/20

Identificare:
n UV spectru - Nicotinamida

31

Identificare:
n FTIR spectru - Nicotinamida

32

Dozare:
n Metoda Kjeldahl;
n Metoda titraţii în mediu anhidru:
O O
C C
NH2 + CH3COOH NH2 + CH3COOH
+
N N
H
+ -
HClO4 + CH3COOH CH3COOH2 + ClO4

CH3COOH2 + CH3COO-
+
2 CH3COOH

O O
C - C -
NH2 + ClO4 NH2 ClO4
+
+
N N
H H

33

11
 12/6/20

n Niacinamida este forma fiziologic activa a vitaminei B3 (denumita si vitamina PP, niacina sau acidul
nicotinic).
n
Activ dermato-cosmetic de mare valoare, cu efecte deosebite in ingrijirea pielii si multiple utilizari: contra
acneei, contra rozaceei, contra petelor pigmentare, si mai ales cu rol dovedit antiaging.
n
In organismul uman niacinamida este o componenta esentiala a coenzimelor NAD (nicotinamide adenine
dinucleotide) si NADP (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), factori deosebit de importanti in
producerea de energie, in reactiile oxidative, in protectia antioxidanta, in metabolismul si refacerea ADN-
ului, precum si in evenimentele de semnalizare celulara si in metabolismul folatilor.
n
Istoric
n
Povestea descoperirii vitaminei B3 denumita si vitamina “PP”este direct legata de epidemia de pelagra de
la inceputul sec. XX din statele sudice ale SUA. Pelagra era o boala nutritionala datorata unei alimentatii
foarte sarace si limitative, ce genera multiple leziuni la nivelul pielii si era caracterizata prin 3 D: dermatita,
dementa, diaree. De altfel, denumirea “PP” provine de la “pellagra preventive” adica factorul care poate
preveni pelagra. In timp s-a descoperit ca vitamina B3 poate atat sa previna cat si sa trateze pelagra, ceea
ce a dus, din fericire, la eradicarea acestei boli.

34

n Utilizări actuale ale nicotinamidei

n Ca şi niacina, nicotinamida este folosită în profilaxia şi tratarea
deficitului de vitamina B3, a cărui formă severă conduce la instalarea
pelagrei.
n Totuşi, în momentul de faţă, domeniul în care se încearcă exploatarea
la maximum a efectelor NAM este cel dermatologic. O gamă foarte
largă de preparate topice cu nicotinamidă (creme, geluri, loţiuni,
serumuri, măşti faciale etc.), dar şi de preparate orale, tratează diverse
afecţiuni ale pielii cu mai mult sau mai puţin succes.
n Deşi este încă nevoie de studii mai aprofundate, există date privind
anumite beneficii ale nicotinamidei din acest punct de vedere: efect
antiinflamator, îmbunătăţirea funcției de barieră a pielii ori ameliorarea
unor dezechilibre precum excesul de sebum, roşeaţa,
hiperpigmentarea sau apariţia ridurilor. Datorită acestor proprietăţi, se
încearcă utilizarea sa în tratamentul acneei, rozaceei, dermatitei
atopice, keratozei actinice, afecţiunilor buloase şi în terapiile anti-aging.

35

Nicotinamida
n

36

12
 12/6/20

Nicethamidum (Diaethylamidum acidi nicotinici)

Nicetamid (Dietilamida acidului nicotinic)
O
C C2H5 Lichid uleios incolor sau gălbui cu
N miros slab specific
N C2H5

Obţinere:
C2H5
HN O
O POCl3 O C2H5 KOH
C C C C2H5 . HCl
OH Cl N
N C2H5
N N
O
C C2H5
N
N C2H5

37

Identificare:
n Reacţia cu 2,4-dinitroclorbenzen;

n Descompunere cu NaOH:
O O
C2H5
C C2H5 C HN
N + NaOH ONa + C2H5
N C2H5
N

n Reacţia cu ionii de cupru şi tiocianură;

38

Dozare: Metoda Kjeldahl;

39

13
 12/6/20

Nicetamida

n Este un derivat al vitaminei PP, fiind un puternic excitant al

centrului respirator bulbar, mai ales cind acesta este
deprimat.
n Nicetamida este prezentată sub forma de o solutie apoasa
injecila 25o/0.
n Este folosita mai ales in tratamentul colapsului vascular,
in intoxicatia cu morfina, in bolile acute ale aparatului
respirator, ca si in tulburarile respiratorii din cursul bolilor
infectioase.

40

Derivaţii oximetilpiridinei

41

Pyridoxini hydrochloridum
Clorhidrаt de piridoxină
CH2OH
HO CH2OH . HCl
H3C N

Clorhidratul 2-metil-3-hidroxi-4,5-di-(hidroximetil)-piridinei

42

14
 12/6/20

Identificare:
n Spectrul IR-;
n Spectrul în UV-;
n Cl- ionul;
n Cu FeCl3;

43

Dozare:
n Titrare in mediu anhidru (solvenți protogeni);
n Metoda de neutralizare (NaOH); indicator –
bromtimol albastru;

44

45

15
 12/6/20

Funcțiile vitaminei B6
n Piridoxina ajută la echilibrarea nivelelor
de sodiu și potasiu din organism, cât și la producerea
globulelor roșii din sânge.
n Este legată de imunitatea față de cancer și ajută la
combaterea formării homocisteinelor.
n piridoxina contribuie la normalizarea schimbărilor
hormonale la femei și la sistemul imunitar.
n Carența de piridoxină poate cauza anemie, boli ale
nervilor, crize, infarcturi, probleme dermatologice și
dureri în zona gurii.

46

Derivaţii 1,4-dihidropiridinei

4
5 3

6 1 2

H3C N CH3 H3C N CH3

H

2,6-dimetilpiridina 1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridina

O C 4 C O
HO
5 3
OH
6 1 2

H3C N CH3
H

Acidul 1,4-dihidro-2,6-dimetilpiridina-3,5-dicarboxilic

47

Derivaţii 1,4-dihidropiridinei

2
NO2 (Cl)

O C 4 C O
H3C O
5 3
O R1
6 2
1

H3C N CH2 - R2
H

Formula generală a derivaţilor 1,4-dihidropiridinei

48

16
 12/6/20

Derivaţii 1,4-dihidropiridinei

49

Nifedipinum
Nifedipină
Adalat,
2 Procardia
1
NO2

O C 4 C O
H3C - O
5 3
O - CH3
6 1 2

H3C N CH3
H

Esterul dimetilic al acidului 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-

3,5-piridincarboxilic

50

Nifedipină

Solubilitate la 20 ° C (g / L): acetonă 250,

Nifedipina prezintă cristale sau clorură de metilen 160, cloroform 140,
pulbere galbenă inodoră. Fără gust. acetat de etil 50, metanol 26, etanol 17
Pharmacokinetic data
Formula Bioavailability 45-56%
C17 H18 N2 O6
Molar mass Protein binding 92-98%
346.339 g·mol−1
Metabolism Gastrointestinal, Liver
Melting point Elimination half-life 2 hours
173 °C (343 °F)
Excretion Kidneys: >50%, Biliary:
SMILES[show]
5-15%

51

17
 12/6/20

Nifedipina.
Identificare:
Spectroscopia IR

52

Nifedipina.
Identificare:
n UV Spectroscopia
n UV max (methanol): 340, 235 nm (E 5010,
21590);
n (0.1N HCl): 338, 238 nm (E 5740, 20600);
n (0.1N NaOH): 340, 238 (E 5740, 20510)

53

Nifedipină
n Istorie
n Nifedipina (inițial BAY a1040) a fost dezvoltată de
compania farmaceutică germană Bayer, majoritatea
studiilor inițiale fiind efectuate la începutul anilor
1970. Utilizarea nifedipinei și a antagoniștilor asociați
canalelor de calciu a fost mult redusă ca răspuns la
studiile din 1995, conform căreia mortalitatea a
crescut la pacienții cu boală coronariană care au luat
nifedipină. Acest studiu a fost o meta-analiză și a
demonstrat rău în principal în formele cu acțiune
scurtă de nifedipină (care ar putea provoca fluctuații
mari ale tensiunii arteriale) și în doze mari de 80 mg
pe zi și mai mult.

54

18
 12/6/20

Nifedipină
n Mecanismul de acțiune
n Nifedipina este un blocant al canalelor de
calciu. Deși nifedipina și alte dihidropiridine
sunt de obicei considerate ca fiind specifice
canalului de calciu de tip L, ele posedă, de
asemenea, activitate nespecifică față de alte
canale de calciu dependente de tensiune. În
plus, s-a constatat că nifedipina acționează
ca un antagonist al receptorului
mineralocorticoid sau ca un
antimineralocorticoid.

55

Nifedipina
n Nifedipina, (Adalat), este un medicament utilizat pentru
tratarea anginei, a tensiunii arteriale crescute, a
fenomenului Raynaud și a travaliului prematur.
n Este unul dintre tratamentele de alegere pentru angina
prinzmetală.
n Poate fi utilizat pentru tratarea tensiunii arteriale severe
în timpul sarcinii. Utilizarea acestuia în travaliul
prematur poate permite mai mult timp pentru steroizi
pentru a îmbunătăți funcția pulmonară a bebelușului și
a oferi timp pentru transferul mamei la o unitate
medicală bine calificată înainte de naștere.
n Este un blocant al canalelor de calciu de tip
dihidropiridină. Nifedipina se administrează pe cale
orală și vine în formulări cu eliberare rapidă și lentă.
56

Nifedipină

57

19
 12/6/20

Аmlodipinum
Аmlodipină

SO3H

Cl
.
O C 4 C O
H3C - O
5 3
O - C2H5
6 1 2

H3C N CH2 - O - CH2 - CH2 - NH2

H

Benzensulfonatul esterului 3-etilic-5-metilic a acidului (±)-2-[(aminoetoxi)-metil ]

-4-(orto-clorfenil)-1,4-dihidro-6-metil-piridin-3,5-carboxilic

58

Amlodipina

Description Cristale sau Pulbere cristalină

Masă molară: 408,879 g/mol
Formulă brută: C20H25ClN2O5 Melting Point. 199-201

Solubility lightly soluble in water. In water,

75.3 mg/L at 25 °C

59

Identificare:
n UV-spectrul al soluției nifedipină 0,0025% în metanol
prezintă un maxim la 235 nm;
n Formarea azocolorantuui după reducere:
Zn NaNO2

NO2 HCl NH2 HCl

CH CH

NH - CH2 - CH2 - NH2

NH - CH2 - CH2 - NH2

N N
N
+

N . HCl
CH CH

60

20
 12/6/20

Identificare:
n Reacția cu DMFA și sol. alcoolică KOH (grupa nitro)

KOH
-
NO2 +
O
N
CH C OK

Colorație roșie

Dozare:
Specrtrofotometric.

61

Amlodipina
n Denumiri comerciale: Norvasc Amlodipinul sau
amlodipina (cu denumirea comercială Norvasc)
este un medicament folosit în tratamentul
hipertensiunii arteriale și a bolii arteriale coronariene
(cardiopatiei ischemice).[7] Face parte din categoria
blocantelor selective ale canalelor de calciu, fiind un
tip de dihidropiridină.[8] Amlodipina se administrează
oral, iar efectul ei durează cel puțin o zi (în jur de 30
de ore).
n Printre cele mai comune reacții adverse ale
amlodipinei se numără: formarea edemelor, senzație
de oboseală, dureri abdominale și greață.

62

Amlodipina
n Amlodipina este o dihidropiridină sintetică și un
blocant al canalelor de calciu cu proprietăți
antihipertensive și antianginale.
n Amlodipina inhibă afluxul de ioni de calciu
extracelulari în celulele musculare netede vasculare
miocardice și periferice, prevenind astfel contracția
vasculară și miocardică. Acest lucru are ca rezultat o
dilatare a arterelor coronare și sistemice principale,
scăderea contractilității miocardice, creșterea fluxului
sanguin și livrarea oxigenului în țesutul miocardic și
scăderea rezistenței periferice totale. Acest agent
poate modula, de asemenea, activitatea de rezistență
la mai multe medicamente (MDR) prin inhibarea
pompei de eflux de glicoproteină.
63

21
 12/6/20

Amlodipina

n Besilatul de amlodipină este un blocant al canalelor de

calciu de a doua generație care este utilizat în terapia
hipertensiunii și a anginei pectorale. Amlodipina a fost
legată de o rată scăzută de creștere a enzimelor serice în
timpul terapiei și de cazuri rare de leziuni hepatice acute
aparente clinic. Amlodipina este un derivat de dialchil 1,4-
dihidropiridin-3,5-dicarboxilat complet substituit, care este
utilizat pentru tratamentul hipertensiunii, anginei cronice
stabile și a anginei vasospastice confirmate sau
suspectate. Are rol de agent antihipertensiv, de blocant al
canalelor de calciu și de agent vasodilatator. Este o
dihidropiridină, un membru al monoclorobenzenilor, un
ester etilic, un ester metilic și un compus amino primar.

64

Acțiune terapeutică:
• blocanți ale canalelor de calciu;
• sunt utilizați pentru tratamentul hipertensiunii arteriale
uşoare până la moderate ;
• pentru prevenirea crizelor de angină
pectorală stabilă.

65

66

22