UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „NICOLAE TESTEMIŢANU”

Facultatea de Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică

Aprobat la şedinţa catedrei

Proces verbal № _2_ din _xx.09.2020_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor
universitar

V.Valica

Substanţe medicamentoase din grupul derivaţilor

ciclopentanperhidrofenantrenei: hormoni sexuali – mascilini (androgeni) și
preparate anabolizante

Recomandare metodică la „Chimia farmaceutică-III” pentru studenţii anului IV

Autori:
Vladimir VALICA, profesor universitar
Tatiana TREAPIȚÎNA, conferențiar universitar
Tatiana ȘTEFANEȚ, asistent universitar

CHIŞINĂU – 2020
 INTRODUCERE
Această temă include medicamente din grupul ciclopentanperhidrofenantrenei: hormoni
androgeni și substanțe medicamentoase anabolice.
Începând studierea temei, studenţii se familiarizează cu unele particularităţi de analiză a
medicamentelor studiate (determinarea a diferitor indici fizico-chimici, analiza grupelor
funcţionale specifice, metode fizico-chimice de analiză şi altele).
Importanţa studierii acestei teme se determină prin aceea, că le dă posibilitatea:
- de a elucida relaţia structură chimică - acţiune farmacologică în grupul compuşilor
studiaţi;
- de a aprecia calitatea substanţelor medicamentoase după constante fizico-chimice
(puterea rotatorie specifică, coeficientul de absorbţie etc.)
- de a determina impurităţile medicamentelor prin aplicarea cromatografiei pe strat
subţire;
- de a studia stereoizomeria substanţelor studiate;
- de a pronostica posibilitatea schimbării calităţii medicamentoase sub influenţa
diverşilor factori al mediului ambiant şi de a propune condiţii optime de conservare în
condiţiile farmaceutice.
Astfel, studierea legităţilor generale şi particularităţile specifice a medicamentelor din
grupul ciclopentanperhidrofenantrenei permite ridicarea nivelului profesional al viitorilor
farmacişti în vederea aprecierii calităţii medicamentelor.

Scopul. De a putea efectua analiza calitativă a substanţelor medicamentoase din

grupul medicamentelor derivaţi ai ciclopentanperhidrofenantrenei:
hormoni androgeni și substanțe medicamentoase anabolice în dependenţă
de structura chimică, care determină obţinerea substanţei, prevederile
faţă de calitate, condiţii de păstrare şi administrare.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei se acordă o lucrare de laborator.

Planul lucrării de laborator

- Pregătirea teoretică pentru îndeplinirea scopurilor determinare.
- Lucrul practic al studenţilor.
- Totalizare recapitulativă.

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

1. Caracteristica generală ale hormonilor. Clasificarea.
2. Caracteristica generală a compuşilor din grupul derivaţilor
ciclopentanperhidrofenantrenei: hormoni sexuali – mascilini (androgeni) și preparate
anabolizante.
3. Substanţele medicamentoase: Propionat de testosteron, Metiltestosteron, Metandienonă
(Metandrostenolon), Decanoat de nandrolon (Retabolil).
4. Obţinerea substanţelor medicamentoase din şirul hormoni sexuali – mascilini (androgeni)
și preparate anabolizante.
5. Metodele de analiză medicamentelor din şirul hormoni sexuali – mascilini (androgeni) și
preparate anabolizante.
6. Relaţii structura-activitate din şirul hormoni sexuali – mascilini (androgeni) și preparate
2
 anabolizante.
7. Condiţii de păstrare.

Material informativ
La baza moleculei steroizilor stă scheletul ciclopentanperhidrofenantrenului, care constă
din 3 inele ciclohexan condensate ABC şi inelul ciclopentanic D.
12 17
11 13
16
1 C D
10 9
2 14 15
8
A B
3
5 7
4 6

În clasa compuşilor naturali-steroizi intră un număr mare de substanţe din câteva grupe.

Hormonii androgeni şi anabolici sunt derivaţi ai androsteronului.

CH3 H

H
CH3 H

H H

Pentru hormonii androgeni este caracteristic prezenţa grupei ceto- în poziţia 3 a ciclului
steroic şi a grupei OH în poziţia 17, a legăturii duble în poziţia 4 – 5. În calitate de preparat
medicamentos se foloseşte propionatul de testosteronă şi analogul de semisinteză –
metiltestosterona.

Tabelul 1.
Preparatele din grupul ciclopentanoperhidrofenantrenei: androgeni, anabolice
Denumirea română, latină şi chimică.
Descrierea, solubilitatea
Formula de structură
Propionat de testosteron Pulbere albă cristalină, fără miros, fără
Testosteroni propionas gust, foarte uşor solubil în cloroform,
CH3 O uşor – în acetonă, alcool, dioxan şi
H
O - C - C2H5 eter, practic insolubil în apă.
CH3
Punctul de topire este 118-123ºC.
H H [ α ]20D =+83 - +900 (sol. alcoolică
O
2%)
Mr =344,5
3-oxoandrost-4-en-17β-il propanoate
Metiltestosteron Pulbere albă cristalină puţin
Methyltestosteronum CH3 CH3 higroscopică, foarte uşor solubil în
cloroform, uşor – în acetonă, alcool,
OH
CH3 H dioxan şi eter, practic insolubil în apă
şi uleiuri grase.
H H Punctul de topire 162-168 ºC
[ α ]20D = +79- +850
O
Mr =302,5
3
 17β-hidroxi-17-metilandrost-4-en-3-one
Metandienon (Metandrostenolon) Pulbere albă ori cu nuanţă gălbuie de
Methandienon (Methandrostenolonum) formă cristalină, foarte puţin solubilă
CH3 CH3 în apă, uşor solubilă în alcool şi
cloroform, puţin solubil în eter.
OH
H Punctul de topire este 162-170ºC
[ α ]20D = 0 - + 50
H H
Mr =300,44
O

Decanoat de nandrolon (Retabolil) Pulbere cristalină albă ori cu nuanţă

Nandroloni decanoas (Retabolilum) gălbuie, practic insolubilă în apă,
CH3
solubilă în alcool, puţin solubilă în
O - C - (CH2)8 - CH3
CH3 cloroform şi eter.
O [ α ]20D = +35,0 - + 40,00 (sol.
O alcoolică 1%)
Mr =428,7

decanoat de 3-oxoestr-4-en-17β-il

Proprietăţile fizico-chimice
Tabelul 2.
Condiţiile separării cromatografice a preparatelor androgene şi anabolice
Reactivii şi metoda de
Preparatul Sorbentul Sistemul de developare
revelare
Propionat de Silicagel,Silufol Cloroform – acetonă Soluţie 2% acid percloric în
testosteronă UV 254” (9 : 1) metanol
“Silufol UV Cloroform – metanol Lumină UV ( = 254 nm)
Metiltestosteron
254” (95 : 5)
Silicagel,“Silufo Hexan – acetonă soluţie 10% acid
Metandrostenolon l UV 254” (7 : 3) fosformolibdenic în
acetonă.
Silicagel Heptan – acetonă Lumină UV ( = 254 nm)
Retabolil (3 : 1) sau sol. acid sulfuric conc.
în metanol

Determinarea preparatelor androgene şi anabolice după absorbţia lor în regiunea UV a

spectrului.
Prezenţa în molecula substanţelor a grupei ceto- în poziţia 3 a ciclului steroic
condiţionează absorbţia selectivă a luminii în regiunea UV a spectrului.

Tabelul 3.
Condiţiile determinărilor spectrofotometrice a preparatelor androgene şi anabolice
Preparatul Solventul max.,nm Extincţia specifică
Alcool absolut 241 465
Propionat de
Cloroform 243 480
testosteronă
Hexan 231 507

4
 Etanol 240 520 – 550
Metiltestosteronă Metanol 241 556
Etanol 245 500 – 532
Metandrostenolon
Metanol 245 510
În raport cu sol.
Retabolil Cloroform+metanol 580
standard

Proprietăţi chimice
Reacţia comună de identificare este interacţiunea cu acidul sulfuric concentrat, care,
totodată, permite şi deosebirea substanţelor între ele (tabelul 2).
Tabelul 2.
Reacţiile androgenilor şi anabolicelor cu acidul sulfuric concentrat
La adăugarea acidului sulfuric La adăugarea apei
Preparatul concentrat
Culoarea Fluorescența în UV Culoarea Fluorescența în UV
Propionat de Galben-pal Verzuie Galben- Verde
testosteron verzuie
Metiltestosteron Galben Verde Galben-oranj Lipsește
Metandrostenolon Roșu Lipsește Opalescență Lipsește
roșie

Pentru analiza androgenilor sunt utilizate reacţiile pentru grupa ceto- din poziţia 3 a
ciclului steroic:
CH3 CH3
OH NH OH
CH3 2
- H2O hidrohinolinã HO - N
oxim
O NO2 C6H5 - NH - NH2 (finilhidrazinã)
metiltestosteron

- H2O
NO2
NH NH2 H5C6 - HN - N
fenilhidrazon

O2N HN - N

NO2 2,4-dinitrofenilhidrozon

Pentru propionatul de testosteron este caracteristică reacţia cu izoniazida (formarea

izonicitinoilhidrazonei de culoare galbenă), care stă la baza dozării preparatului în soluţii
uleioase prin metoda fotocolorimetrică:
CH3
O - C - C2H5
CH3
O + N CO - NH - NH2

O
propionat de testosteron
5
N CO - NH - N

izonicotinoilhidrozon (galben)
 O reacţie specifică pentru propionatul de testosteron este hidroliza grupei esterice şi
formarea hidroxamaţilor de fer:

3 C2H5–NH –OH + FeCl3  [C2H5 – NH – O]3Fe3+ + 3 HCl

Datorită prezenţei grupei oxi- în poziţia 17, metiltestosterona formează esteri, care se
identifică după p.t.
CH3 CH3 CH3 CH3 O

OH O - C-CH3
CH3 H (CH3CO)2O CH3 H
+ CH COOH
3

H H H H
O O

CH3 O CH3

O - C - C2H5 OH
CH3 H
CH3 NH2OH, NaOH
+ + C2H5 - C - NH - OH

O O
O

Pentru dozare sunt utilizate metodele fizico-chimice – spectrofotometria,

fotocolorimetria, polarimetria, metodele cromatografice.

Relații structură-activitate în șirul hormonilor androgeni

Testosteronul este un hormon anabolizant care stimulează metabolismul. Ameliorează
apetitul, favorizează retenţia calciului şi azotului în organism, stimulează organele
hematopoietice şi spermatogeneza, măreşte greutatea corpului. În perioada creşterii şi maturizării
sexuale, testosteronul controlează formarea caracterelor sexuale masculine secundare: creşterea
corpului, distribuţia lipidelor, modificarea timbrului vocii, şi deasemenea, particularităţile
caracterului. Deoarece se distruge rapid în tractul digestiv, se aministrează doar parenteral.
Analogii săi sintetici, testosteronul propionat şi metiltestosteronul, se disting printr-o stabilitate
mai mare. Testosteronul propionat în doze mari inhibă spermatogeneza şi funcţia hormonală a
testiculelor, stimulează libidoul şi activitatea sexuală. Metiltestosteronul, se administrează oral şi
sublingval, activitatea sa este mai slabă decât a testosteronului de 3-4 ori.
Indicaţiile hormonilor androgeni: androgenii se indică în cazul hipofuncţiei glandelor
sexuale masculine (eunucoidism), în dereglarea capacităţii de fecundarea, climateriul masculin şi
impotenţă. Exercită efect curativ în stadiile precoce ale hipertensiunii arteriale, în formele
neurotice ale angorului pectoral, anemii. În practica ginecologică în calitate de remediicare
inhibă funcţia hipofizei, sunt indicaţi în climateriul patologic. Pentru întreruperea lactaţiei se
prescrie metiltestosteron. În cancerul mamelonului, tumorilor maligne avansate ale glandelor
mamare şi ovarelor. Mecanismul acţiunii antineoplazice ale androgenilor se explică prin
antagonismul concurent al lor cu estrogenii şi prin deprimarea eliminării gonadotropinelor
hipofizare, care stimulează biosinteza estrogenilor în ovare. Dozele mari de androgeni generează
la bărbaţi inhibiţia spermatogenezei şi atrofia testiculelor, iar la femei – dereglarea ovulaţiei,
ciclului menstrual, fenomenele masculinizării.
Contraindicaţia administrării lor o prezintă cancerul prostatei.
Relații structură-activitate în șirul substanțelor medicamentoase anabolice. De rând cu
activitatea androgenă specifică hormonii androgeni au proprietatea de a stimula procesele de
sinteză a proteinelor. Această activitate a fost numită anabolică, iar prepapatele – anabolice. Au
6
fost obţinute un şir de substanţe cu proprietăţi anabolice sporite şi efect androgen minimal.
Aceste substanţe pot fi precăutate ca derivaţi de testosteron (metilandrostendiol şi
metandrostenolon), precum şi derivaţi de nortestosteron (retabolil). Asemănarea structurii
moleculare condiţionează proprietăţile fizice şi chimice comune.

Reducerea radicalului metilic din poziția C-10 duce

la scăderea acțiunii androgene.

Introducerea dublei legături în poziția C1-C2,

precum și introducerea în poziția 17-α a grupărilor
alchile micșorează brusc activitatea androgenă și
măresc activitatea anabolică.

Esterificarea 17-α – hidroxigrupei cu acizi organici

duce la mărirea activității anabolice și a duratei de
acțiune.

Anablolizantele favorizează retenţia azotului, sulfului şi fosforului în organism în cantităţi

optimale pentru sinteza proteinelor, stimulează formarea corpilor imuni. Intensificând fixarea
calciului în ţesutul osos, preparatele anabolizante intensifică vindecarea fracturilor.
Indicaţiile anabolizantelor steroidiene: Stări distrofice şi astenice, cahexie, convalescenţă
trenantă, după traume grave, intervenţii chirurgicale, boli infecţioase, osteoporoză şi maladii
cardiovasculare (angor pectoral, insuficienţă cardiacă). În tratamentul eficient cu anabolizante
steroidiene se ameliorează apetitul şi starea generală a organismului, creşte masa corporală, se
accelerează calcificarea oaselor.
Efecte adverse: O complicaţie severă a terapiei cu anabolizante steroidiene este sporirea
volumului de lichid extracelular, ceia ce prezintă pericol pentru bolnavii cu HTA şi maladii
cardiace, hepatice. La femei sunt posibile dereglări ale ciclului menstrual și fenomene de
virilism. Preparatele manifestă o acţiune hepatotoxică. În cazul administrării fară prescripţie
medicală pot surveni dereglări de micţiune, colită cronică, diaree.
Contraindicaţii: Cancerul prostatei, prostatită acută şi cronică, afecţiuni hepatice, renale,
sarcină, lactaţie.

Lucrare practică de laborator

Sarcina 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii „Descriere”
şi „Solubilitatea”.
Adnotare. Solvenţii se întrebuinţează conform prevederilor DAN.
Sarcina 2. De efectuat determinarea cantitativă a preparatelor.
1. Propionat de testosteronă
1.1. Identificare:
1.1.A. Spectrul IR al propionatului de testosteronă trebuie să corespundă cu spectrul
7
probei standard (Eur. Ph. 8.0).
1.1.B. 0,05 g de substanţă se dizolvă în 1 ml soluţie alcalină de hidroxilamină, se agită şi
se lasă pentru 5 min. Apoi se adaugă 2 ml acid clorhidric diluat şi 0,5 ml soluţie clorură de fier
(III) 10% în soluţie 0,1 mol/l acid clorhidric; apare o coloraţie roşie - cărămizie.
1.1.C. La 10 mg substanţă se adaugă 0,25 ml apă şi se încălzeşte pe baia de apă; se
percepe un miros caracteristic de acid propionic. Se adaugă 0,25 ml alcool şi se încălzeşte di nou
pe baia de apă; se percepe un miros caracteristic de propionat de etil.
1.2. Dozare:
1.2.A. HPLC (Eur. Ph. 8.0).

2. Metiltestosteron
2.1. Identificare:
2.1.A. Spectrul IR al metiltestosteronei trebuie să corespundă cu spectrul probei standard
(Eur. Ph. 8.0).
2.1.B. Determinarea punctul de topire (Eur. Ph. 8.0).
2.1.C. Cromatografia în strat subţire (CSS) (Eur. Ph. 8.0).
2.1.D. La 0,1 g de substanţă se adaugă 1 ml anhidridă acetică, 2 pic. de piridină anhidră
şi se fierbe o oră. La soluţia răcită se adaugă 20 ml apă rece. Precipitatul obţinut se filtrează şi se
spală cu apă până la reacţie neutră. Precipitatul spălat se dizolvă în alcool, se adaugă câteva
bucăţele de cărbune activat şi se fierbe 1 min., apoi se filtrează. Din filtrat se precipită cristale
aciforme, care se spală cu alcool, se usucă. Punctul de topire a acetatului de metiltestosteron este
173 – 1760C.
2.2. Dozare:
2.2.A. Metoda spectrofometria (Eur. Ph. 8.0). 50 mg preparat (masă exactă) se dizolvă
în 20 ml alcool și se diluează la 50,0 ml cu același solvent, într-un balon cotat. 10,0 ml soluție
obținută se aduce până la 100,0 ml cu alcool (96%) R, într-un balon cotat. 10,0 ml soluție
obținută se aduce până la 100,0 ml cu alcool (96%) R, într-un balon cotat.Se măsoară absorbanta
(2.2.25) la 241 nm.
Calculați conținutul de C20H30O2, luând absorbanța specifică – 540.
2.2.A. Determinarea cantitativă a metiltestosteronului în comprimate. Aproximativ
0,05 g pulbere de comprimate, se trec într-un balon cotat de 25 ml, se adaugă 10-15 ml alcool
etilic, se agită bine timp de 5-6 minute, apoi se aduce la cotă, se agită şi se filtrează. 5 ml filtrat
se trec într-un balon cotat de 25 ml, se aduce la cotă cu acelaşi solvent, se agită şi se determină
absorbanţa la λ= 241nm. Conţinutul de metiltestosteron într-un comprimat se calculează după
formula:
A⋅b
X=
535⋅a ,
unde: A - absorbanţa;
535 - absorbanța specifică;
a - masa preparatului în grame;
b - masa medie a comprimatei în grame.

3. Metandienon (Metandrostenolonă)
3.1. Identificare:
3.1.A. 0.05 g substanţă se dizolvă în 9 ml alcool metilic şi se adaugă 1 ml soluţie 2,4, -
dinitrofenilhidrazină. La frecarea pereţilor epruvetei cu o baghetă de sticlă cade un precipitat
oranj – roşu.

8
 4. Decanoat de nandrolon (Retabolil)
4.1. Identificare:
4.1.A. Determinarea punctul de topire 34oC -38oC (Eur. Ph. 8.0).
4.1.B. Spectrul IR al decanoat de nandrolonă a trebuie să corespundă cu spectrul probei
standard (Eur. Ph. 8.0).
4.2. Dozare:
4.2.A. Metoda spectrofometria (Eur. Ph. 8.0). Se dizolvă 10,0 mg în alcool anhidru R și se
diluează la 100,0 ml cu același solvent. Diluați 5,0 mL din această soluție până la 50,0 ml cu
etanol anhidru R. Măsurați absorbanța (2.2.25) la absorbția maximă la 240 nm.
Calculați conținutul de C28H44O3 , absorbanța specifică - 407.

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-3 de prezentat în tabel:

Denumirea Identificarea substanţelor Determinarea cantitativă: medoda

substanţelor medicamentoase- tehnica de de lucru, chimismul reacţiilor pentru
medicamentoase în lucru (condiţii, efectul metode chimice de analiză sau
limba latină, română; analitic); chimismul reacţiilor principiile pentru metode fizico-
denumirea raţională; (pentru substanţe analizate) chimice; formula de calcul pentru
formula de structură; determinarea conţinutului substanţei
descriere (pentru active; concluzia despre calitatea
substanţe analizate) substanţei analizate în baza
rezultatelor obţinute.

Control de totalizare
1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătire de sine stătătoare.
2. Controlul dărilor de seamă la lucrarea practică efectuată.

Întrebări de recapitulare
Dați răspunsuri argumentate la următoarele întrebări:
1. Scrieţi denumirea latină, română, chimică şi formula de structură a substanţelor
medicamentoase din grupul ciclopentanperhidrofenantrenei: hormoni androgeni și substanțe
medicamentoase anabolice.
2. Indicaţi metodele de obţinere a substanţelor medicamentoase, din grupul hormoni androgeni
și substanțe medicamentoase anabolice.
3. Hormonii androgeni ca substanţe medicamentoase: Proprionatul de testosteronă,
Metiltestosterona. Relaţia structură-activitate biologică.
4. Preparate anabolici: Metandienonă (metandrostenolon), Decanoat de nandrolon (Retabolil).
Relaţia structură-activitate biologică.
5. Indicaţi reacţiile de determinare a identităţii a Proprionatul de testosteronă, Metiltestosterona,
Metandienonă (metandrostenolon) și Decanoat de nandrolon (Retabolil) după grupele
funcţionale.
6. Cerinţele faţă de calitate şi metodele de analiză din grupul ciclopentanperhidrofenantrenei:
hormoni androgeni și substanțe medicamentoase anabolice.

9
7. Indicaţi metodele posibile de determinare cantitativă din grupul
ciclopentanperhidrofenantrenei: hormoni androgeni și substanțe medicamentoase anabolice.
8. Indicați reactivul care stă la baza reacției chimice utilizate la determinarea cantitativă a
propionatului de testosteron prin metoda fotocolorimetrică. Scrieţi chimismul reacţiilor.
9. Indicați ce stă la baza metodei spectrofotometrice de analiză.
10. Indicați caracteristicile unui spectru de absorbţie UV-VIS.
11. Indicați parametrii unui spectru de absorbţie IR.

Lucrul individual al studenților la tema

«Substanţe medicamentoase din grupul derivaţilor ciclopentanperhidrofenantrenei:
hormoni sexuali – mascilini (androgeni) și preparate anabolizante»
1. Alcătuirea și formarea dării de seamă la sarcinile practice executate în cadrul în
cadrul lucrări de laborator.
2. Rezolvarea problemelor de situație:
2.1. Caracterizați comparativ cerințele farmacopeilor ((Ph. Eur.-7.0, Ph. Eur.-
8.0, FR X etc.) referitor la calitatea medicamentelor din grupul
ciclopentanperhidrofenantrenei: hormoni androgeni și substanțe
medicamentoase anabolice (identificarea, parametrii de calitate, dozarea).

Bibliografie
1. Suport de curs.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. Farmacopea Europeană. Ediţia 7.0, 2010.
4. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
5. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, 2010. – 1296 p.
6. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.
7. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
640 с.
8. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под ред.
Арзамасцева А.П. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

10