Fenotiazina.

Fenotiazina a fost utilizat n terapeutic ca antihelmintic i antiseptic n afeciuni inflamatorii ale cilor urinare. Actualmente se mai utilizeaz n medicina veterinar ca antihelmintic sau pentru distrugerea larvelor de nari. In 1945 cercettori ai laboratoarelor firmei de medicamente Rhone Poulenc din fenotiazinei antihistaminice, colinolitice i alte proprieti farmacologice. Primul medicament sub numele de etizin. Dietil-analogul etizinei, denumit dimezin, cu proprieti Ncolinolitice antihistaminice mult mai puternice manifest 10-(2-dimetilaminopropil)-fenotiazina. HC1, denumit prometazin. S-a stabilit curnd c pe lng activitatea antihistaminic, prometazin manifest activitate sedativ, intensific aciunea narcoticelor, analgezicelor, anestezicelor locale, manifest efecte antiemetice i nsuiri adrenolitice. a fost utilizat n tratarea parkinsonismului. Cercetri ulterioare au artat c nsuiri dintre derivaii alchilaminoalchilici ai fenotiazinei utilizat ca antiParis au cu stabilit c prin substituirea hidrogenului de la atomul de azot din strurrura radicali alchilaminoalchilici se obin compui ce manifest importante nsuiri

histaminic a fost 10-(2-dimetilaminoetil)-fenotiazina. HC1 introdus n terapeutic

In dorina gsirii unor derivai cu o selectivitate mai mare de aciune asupra SNC cu fost cloropromazin, fiind i primul neuroleptic utilizat pe scar larg ncepnd cu anul 1954. Structura chimic a fenotiazinei a permis obinerea a numeroi derivai, muli dintre neuroleptice coronarodilatatoare. In funcie de natura substituientului de la atomul de azot, medicamentele neruoleptice fenotiazinice se clasific n: Derivai aminoalchilici; Derivai piperidilalchilici; Derivai piperazinilalchilici; Derivai homopiperazinilalchilici/ ei au devenind medicamente. Este interesant de remarcat c pe lng proprietile fost obinui derivai cu nsuiri antidepresante, antiemetice, antiaritmice, au clor 2fost sintetizai compui ai fenotiazinei substituii i la atomul de carbon din poziia 2 sau diveri radicali organici. Unul dintre cei mai activi derivai din aceast serie a cloro-10-(3-dirnetilaminopropil)-fenotiazina introdus n terapeutic sub numele de

Derivatii fenotiazinei.
Derivai aminoalchilici;

La baza structurii chimice a fenotiazinei st ciclul hexagonal coninnd doi heteroatomi, sulf i azot, denumit tiazin (I). Fenotiazina (II) poate fi considerat ca un dibenzoderivat al tiazinei:
:

Numerotarea poziiilor atomilor din structura fenotiazinei se poate face dup dou teme clasice: Beilstein (II) i Ring Index (III). Sinteza derivailor aminoalchilici ai fenotiazinei (V) se realizeaz n general : prin halogenat corespunztor (IV) n prezena amidurii de sodiu: reacionarea fenotiazinei (III) sau a fenotiazinei substituite n poziia 2 cu derivatul sis-

Utilizarea amidurii de sodiu n aceste reacii de condensare se explic prin bazicitatea extrem de sczut a fenotiazinei, datorit delocalizrii dubletului de electroni neparticipanti ai atomului de azot deplasat spre nucleele benzenice. Derivaii aminoalchilici ai fenotiazinei, formeaz sruri numai la azotul din catena lateral, nu i la azotul heterociclic deoarece bazicitatea acestuia este neglijabil. Sub form de sruri fenotiazinele aminoalchilice sunt pulberi cristaline, fotosensibile, colorndu-se la aer i lumin, de aceea se conserv ferit de aer i lumin. In funcie de natura anionului, solubilitatea n ap a srurilor este mai mic sau mai mare. Promazine (DCI) (VII
10-(3-Dimeilaminopropil)-fenotiazina

Se prepar prin eacionarea fenotiazinei (III) cu l-cloro-3dimetilaminopropanul (VI) n prezena amidurii de sodiu. Promazina baz (VII) obinut se prezint sub forma unui lichid uleios cu p.f. 203-210C/0,3 mmHg [89] care se transform n sare (VIII) prin tratare cu acid maleic:

Hidrogenmaleatul de promazin (VIII) este o pulbere cristalin alb, fr miros, solubi-

l n ap [58,73]. Neuroleptic cu spectru larg de aciune, mai puin intens dect derivatul clorurat n psihomotorie, demena senil, toxicomanii. Se administreaz per os 0,030-0,060 g de 1-2 ori/zi sau parenteral 0,0301,180 mai multe doze. Produse farmaceutice: Calraotal; Livranol; Neuropegil. Chlorpromazine (DCI) (XVI) 2-Cloro-10-(1 '-dimeiilamino-3'-propil)-fenotazlna g/zi, n coagitaia respunztor, clorpromazina. Utilizat n tratamentul de ntreinere al psihozelor,

Sintez: Prin tratarea anilinei (IX) cu acidul 2,4-diclorobenzoic (X) n prezena Cu i K2C03 HC1 transform n acidul (XII); acesta se decarboxileaz la metaclorofenilamina iod separarea izomerului (XV) se trateaz cu l-cloro-3-dimetilaminopropan (VI) n prezena amidurii de sodiu. Se obine cloipromazina baz (XVI) sub form de lichid uleios care se se obin se se N-fenil(XIII); doi obine sarea de potasiu a acidului 4-cloro-N-fenilantranilic (XI) care n prezena

prin nclzirea acesteia la o temperatur de 170-180C n prezen de sulf i izomeri: 2-clorofenotiazina (XIV) alturi de 4-clorofenotiazina (XV). Dup

transform n clorhidrat (XVII) sau alte sruri: maleat, embonat etc.

O variant a acestei metode const n adiia 2-clorofenotiazinei (XIV) la acnlomtnl (XVIII), reducerea compusului obinut (XIX) la amina (XX) urmat de un proces de metilare'la(XVI): Clorfaiclratal de clorpromazina este o pulbere microcristalin alb sau cu nuan anestezie slab glbuie cu p t 194-7C* fr miros cu gust foarte amar producnd pe limb

trectoare. Este solubil n ap (1:1), alcool (1:1,3), cloroform (1:2) i practic insolubil eter i benzen [73]. Soluia apoas are reacie slab acid. 142 solubil n ap la cald (1:20) [58]. Clorpromazina este primul derivat fenotiazinic cu proprieti neuroleptice utilizat scar larg n terapeutic nc din anul 1954 [21]. Se utilizeaz n mania acut, la bolnavii anxioi, n schizofrenie cu delir i halucinaii, analgezicelor i barbituricclor [38]. Produse farmaceutice: Amiiiazin; ClordeSazin, drageuri coninnd 25 mg hidrogenmaleat de clorpromazin; Clorpromazina HC1, fiole, 0,025 mg/rnl (Lab. Renaudin, Frana); Fenacti; Largacii; Plegornazin, fiole a 5 ml clorhidrat de clorpromazin, drageuri, soluie buvabil, supozitoare; Prozin, fiole, 2 ml, 2,5% (Luso Farmaco, Italia). Triflupromazine (DCI) (XXI) > 2-Trif!uorornetil-10-(1'-dimeti!amlnopropil)-fenotiazin la senili cu tulburri psihice. Se mai folosete ca antiemetic, n po enarea aciunii oe
o

Hidrogenmaleatul de clorpromazina este o substan cristalin cu p.t. 138C,

Sub form de clorhidrat este o pulbere alb cu p.t. 173-4C, solubil n ap (1:10), alcool, insolubil n eter [73]. Este antiemetic, tranchilizant i neuroleptic. Poteneaz aciune;, opiaceelor i ricelor fiind utilizat n potenarea narcozei i n preanestezie. Se administreaz per os sub form de drageuri (100-200 mg/zi), intrarectal sau parenteral. Produse farmaceutice: Psyquil; Siqui!; Vespin. Metapromazine (DCI) (XXII) 10-(3-Dimetilaminopropi!)-2-metoxifenotiazina hidrogen inaleat barbitu-

Sub form de maleat, cristale galbene cu p.t. i35-136C. Este solubil n ap, pH-ul soluii apoase 0,1 % este 5,2 [73,89]. unei

Neuroleptic cu aciune superioar clorpromazinei i mai bine suportat de organism. . Acepromazine (DCI) - 10-(3-Dimeti!aminopropil)-2-aceoxi-fenotiazina

Sub forma de maleat ,cristale galbene cu p.t. 135 -136 C .Este solubil in apa ,Ph-ul unei solutii apoase 0,1 % este 5,2 [ 73,89].Neurolepticile cu actiune superioara clorpromazinei si mai bine suportat de organism. Se administreaz n doze de 50-100 mg/zi per os. Produse farmaceutice: Acetazin; Atsetozin; Piegicil. Levomepromazine (DCI) (FRX) (XXIV) (-)-10-(3-Dim8tilamino-2-metilpropil)-2-metoxifenoltiazina

Sub form de hidrogen maleat (FR %) este o pulbere alb sau slab glbuie, fr miros, solubil n cloroform, foarte puin solubil n ap, alcool, practic insolubil n eter [58,88]. Se recomand n psihiatrie, n halucinaii, delir cronic, psihoze senile, n asociere cu analgezice se poate utiliza n preanestezie, n perioada postanestezic, n obstetric; prezint i proprieti antialergice, antihistiminice i antiemetice. Doza zilnic variaz ntre 50-100 mg pentru stri nevrotice i 150-250 mg pentru stri psihotice. Produse farmaceutice: *Levomepromazin, comprimate coninnd hidrogeninaleat de levomepromazin corespunztor la 2 mg i 25 mg baz; Nozinan; Neuroci!. Se prezint sub form de cristale cu p.t. 141-145C, sensibile la lumin, solubile n [89]. Se utilizeaz n tratamentul psihozelor n doze de pn la 500 mg/zi n ap etanol, 0,3 %, n metanol 4%, n cloroform 12,5 %, n DMF 100 %, foarte solubil benzen, practic insolubil n eter. pH-ul unei soluii apoase saturate este 5