CAP.

1 ANALGEZICELE OPIOIDE

1.1 MORFINA ȘI SUBSTITUIENȚII SĂI

1.1.1 Generalități. Clasificare

Printre remediile pe care natura atotputernică a binevoit a le da omului pentru a-și

înlătura suferințele , nu există nici unul atât de universal și de eficient precum opiul , afirma
Sydenham , în anul 1680.
Analgezicele opiacee sunt medicamente care combat durerea și se constituie într-o
clasă al cărei cap de serie este opiul și morfina.
Opiul este latexul uscat , obținut prin
crestarea capsulelor imature de mac (Papaver
somniferum).
Chiar dacă proprietățile analgezice ale
opiului erau cunoscute de secole, poate chiar
milenii , abia în 1804 farmacistul german
Sertürner , atrage atenția asupra principului
activ extras din opiu, pe care îl denumește
morphium dupa Morfeu, zeul nopții și al
somnului,vorbind despre efectul analgezic al
morfinei.
Din acest punct începe cu adevărat
studiul alcaloizilor , de acești compuși azotați
leagându-și numele numeroși oameni de
știință: chimiștii și farmaciștii Pelletier și
Caventou, Woskressenski, Dumas,Robiquet, Laurent, Gerhardt, Lassaigne, Roussin, Tanret.
Mai târziu s-a dezvoltat o gamă largă de substanțe cu structură și proprietăți
asemănătoare morfinei , substanțe denumite analgezice opiacee sau opioide .
 Concluzia este că , analgezicele opioide sunt substanţe chimice derivate din opiu şi
utilizate în terapeutică , obţinute prin extracţie sau sinteză, având formulă chimică
asemănătoare.
Denumite și analgezice morfinomimetice sau euforizante , analgezicele opioide sunt
medicamente puternice cu acțiune analgezică intensă , însoțită adesea de calmarea anxietății,
sedare și euforie . Folosite în tratamentul durerii acute și cronice de origine canceroasă sau
necanceroasă , au indicaţii și în utilizarea lor ca medicamente anesteziante, antitusive,
antidiareice, antidoturi în caz de intoxicaţie cu heroină, însă înainte de toate, opioidele sunt
analgezice care acţionează asupra sistemului nervos central favorizând procese care
controlează inhibitor durerea.
Alături de indicațiile pentru tratament, analgezicele opioide sunt recomandate și în așa
numita analgezie preventivă (eng. preemptive analgesia), sub forma unei doze de opioid (de
ex. morfină) administrate preoperator pentru a diminua dozele necesare de analgezic
postoperator.
Obținut din macul alb , specia Papaverum somniferum și Papaver setigerum, prin
păstrare și în contact cu aerul , opiul se solidifică și capătă un aspect brun , de consistență
gumoasă și gust amar . Conține în proproție de 25% alcaloizi iar restul de 75% sunt rășini ,
gume,glucide, acizi organici , toate aceste ultime substanțe fiind inerte din punct de vedere
farmacologic.
Alcaloizii opiului sunt peste 20 și se împart în două categorii: alcaloizi fenantrenici și
alcaloizi benzilizochinolinici.
Alcaloizii fenantrenici se mai numesc de tip morfină și au proprietăți analgezice . În
grupa acestora se includ :
* Morfina - cel mai important alcaloid fenantrenic. Se găsește în procent de 5-15%,
în masa de opiu din care se extrage. În practica medicală se folosește un preparat standardizat
care conține 10% morfină;
* Codeina.Se găsește în proporție de 0,3-0,5%;
* Tebaina.Este prezentă în procent de 0,2-0,4%;
Alcaloizii benzilizochinolinici se mai numesc de tip papaverină și au în principal
efecte miorelaxante. Aici putem include :
* Papaverina, în proporție de 0,5-1%;
* Noscapina sau narcotina, în proporție de 5-6%.
 Termenul opiaceu, conform definițiilor internaționale, se referă la alcaloizii naturali
din opiu (ex. morfina, codeina), excluzaâd substanțele de semisinteză și de sinteză (pentru
care se recomandă a se utiliza termenul de opioid, ca și pentru compușii endogeni).
După proveniență, morfinomimeticele pot fi clasificate astfel : .

*  Substanțe naturale (alcaloizi din opiu) - morfina, codeina, tebaina. 

* Substanțe de semisinteză (derivați ai alcaloizilor din opiu) - dionina
(etilmorfina), heroina (diacetilmorfina, diamorfina), nalorfina,
hidromorfona,hidrocodona,buprenorfina.
* Substanțe de sinteză (succedante de morfina) - petidina (meperidina),
metadona (sintalgon), fentanil, pentazocina, propoxifen. .
În funcție de interacțiunea cu receptorii opioizi specifici, există:
*Antagoniști ai opioidelor
*agoniști totali puternici (μ si k): morfina, oximorfona, hidromorfona,
metadona, fentanil;
* agoniști totali medii și slabi (μ si k): petidina, codeina;
*agoniști parţiali (k) – antagoniști (μ): pentazocina, nalbufina, nalorfina;
* agoniști parţiali (μ) – antagoniști (k): buprenorfina;
*antagoniști (μ si k): naloxon, naltrexon;
*substanţe cu mecanism complex (opioid si monoaminergic): tramadol
Analgezice opioide (opioizi) este un termen ştiinţific care se referă la compuşii de
origine atât naturală, cât şi sintetică, care interacţionează cu receptorii specifici şi produc
efecte biologice caracteristice.
În sistemul de sănătate, circulaţia acestor substanţe este perfect legală, strict
controlată şi este destinată utilizării în scopuri medicale sau ştiinţifice – calmării durerii,
realizării anesteziei, ameliorării calităţii vieţii şi confortului pacienţilor cu cancer sau alte
maladii terminale – deci, prezintă un beneficiu net pentru individ şi societate. In acest context,
utilizarea termenilor de „drog”, „narcotic” sau „stupefiant” nu pare a fi corectă.
Utilizarea substanțelor de acest tip este limitată de potențialul lor crescut de a
produce dependență.
 1.1.2 Morfina. Farmacodinamie

Morfina este un alcaloid ce conține în structura sa un

nucleu de piperidină și unul de dihidrofuran , o grupă fenolică, o
grupă alcoolică secundară și o grupare aminică terțiară care-i
conferă proprietăți bazice.
Morfina se prezintă sub formă de cristale ortorombice metastabile, cu punct de topire
de 197 °C , sau rombice, sub formă stabile având punctual de topire 247-248°C, solubile în
piridina , greu solubile în alcool la rece, insolubile în apă, benzen ,eter, glicerin. Se utilizează
sub formă de săruri solubile în apă, care se obțin prin tratarea acesteia cu soluții acide,
concentrarea amestecului obținut și cristalizarea prin răcire. Principalele săruri cu utilizări
practice sunt : clorhidrat, bromhidrat, sulfat, acetat, lactat, oxalate mecanat si salicilat de
morfina.
Din opiu, separarea alcaloizilor se face prin extracție cu apă la 50°C. Extractul apoi se
tratează cu CaCl2 pentru transformarea alcaloizilor din forma de sulfat , care se găsesc în
natură, în forma de clorhidrat. Soluția obținută după îndepărtarea meconatului de calciu si
CaS4, se supune concentrării la vid până la o densitate de 1,17, după care prin răcire
cristalizează clorhidratul de morfină și codeine( sarea lui Gregory) care se separă și se
recristalizează fracționat. Din soluția apoasa concentrată , se separă alcaloizii izochinolici prin
precipitări successive de NH3,KOH,acid acetic , conform schemei din figura 1.
 În țară, morfina se obține la Vișeul de Sus , prin extracție din macul indigen utilizând
atât capsule cât și lujeri . Conținutul de morfina este cuprins între 0,2-0,4% . Extracția se face
în baterie extractare cu soluție de bisulfit de sodiu 2%. Extractul obținut se concentrează la
vid, iar rezidul se extrage din alcool . Soluția alcoolică se amestecă cu benzenul și se precepită
morfina cu amoniacul 20%.
Precipitatul de separă prin filtrare și se usucă în dulap uscător la 40-45°C .
Ca procedeu modern pentru separarea morfinei din extract se apelează la utilizarea
schimbătorilor de ioni . De pe schimbătorii de ioni, morfina este luată cu acid sulfuric 4-5%.
Soluția acidă se neutralizează cu amoniac până la un pH de 8,5 , când precipită morfina brută .
Concentrația morfinei în extractul de opiu este de 8-14%. Se prezintă ca o pulbere
granuloasă, albă, bej, maroniu sau roz. Poate fi întâlnită sub diferite forme farmaceutice
(comprimate, soluții injectabile, supozitoare). Este insolubilă în apă,în schimb sărurile precum
clorhidratul și sulfatul sunt foarte hidrosolubile.
Morfina se foloseşte ca atare şi sub forma de preparate de opiu.
Sulfatul de morfină se administrează în injecții subcutanate, câte 10 – 20 mg. o dată.
În urgență, de exemplu în edemul pulmonar acut, se pot injecta intravenos 4-8 mg.
Farmacopeea Română prevede ca doze maxime 20 mg pentru o dată şi 60 mg pentru o zi.
Calea orală este mai puțin utilizată.
Dintre preparatele de opiu, mai importante sunt :
* pulberea de opiu oficinală -
conține morfină 10%; se administrează oral,
doza maximă fiind de 150
mg pentru o dată şi 500 mg/zi;
* tinctura de opiu - conține
morfina 1% şi se administrează oral, doza
maximă permisă este de 1,5
9 o dată şi 5 g/zi (1 g cuprinde 56 picaturi).
* tinctura anticolerină sau
tinctura Davilla - conține morfină 0,17% şi oleuri
volatile 6%.
Morfina , este indicată ca analgezic, în toate afecțiunile însoțite de dureri intense, care
nu pot fi calmate prin medicația etiopatogenica (antispastice, vasodilatatoare, etc.), prin
anelgezice antiinflamatorii sau prin analgezice înrudite cu opioizii, dar care au acțiune mai
slabă şi potențial de dependență mic
(codeina, propoxifen).
Mecanismul de acțiune îl constituie fixarea pe receptorii endorfinici de la nivelul creierului,
a măduve spinării şi la nivelul tractului intestinal respectiv urogenital. Astfel crește
concentraţia ionilor de potasiu, un curent de ioni, de potasiu, se produce o hiperpolarizare şi
scade gradul de excitabilitate. Scade influxul de ioni de calciu şi scade activitatea sinaptică
(transmiterea impulsului) . În funcţie de tipurile de celule nevoase afectate se produce fie o
deprimare fie o stimulare de celule nevoase.
Acționează la nivelul mecanismelor fiziologice centrale, care controlează senzația şi
suferința dureroasă, mecanisme ce implică sistemele peptidelor opioide, cel serotoninergic şi
noradrenergic. Sunt accentuate influențele inhibitorii asupra mecanismelor neuronale ale
durerii.
Efectul analgezic este maxim la circa 1 oră de la injectarea subcutanată sau
intramusculară şi se menţine 4-6 ore; în cazul administrării orale, efectul este maxim la 1-2
ore, fără să atingă valoarea obţinută prin injecţie, şi durează 3-7 ore. Dozele aproximativ
echianalgezice la 2 ore de la administrare sunt de 10 mg pentru injecţia intramusculară şi 70
mg pentru calea orală.
Mecanismul analgeziei morfinei s-ar datora interacțiunii acesteia cu receptorii
specifici, numiți “receptori opioizi", care sunt receptori naturali ai unor substanțe endogene,
numite "morfin-like" sau opioizi. Endorfinele sunt peptide aparținând la trei grupe:
enkefaline, endorfine şi dinorfine. Toate provin din precursori cu molecula mare:
proopiomelanocortina, proenkefalina şi prodinofina.
Proenkefalinele conțin în moleculă , două pentapeptide: metenkefalina şi
leuenkefalina. Enkefalinele acționează, probabil, ca neurotransmițători, modulatori ai
transmisiei sinaptice sau neurohormoni. Peptidețe opioide reprezinta un mecanism fiziologic
de protecție față de durere. Ele deprimă transmiterea informației senzitive asociate durerii şi
emoțiilor, acționând probabil atât presinaptic cât şi postsinaptic. Consecutiv, diminuează
eliberarea şi este impiedicată acțiunea neurotransmițătorilor excitatori (în special substanța P),
implicați în transmiterea senzației dureroase. Existența diferitelor substanțe opioide a condus
la identificarea mai multor tipuri şi subtipuri de receptori specifici, care au fost numiţi
receptori opioizi:
 Se consideră existența a cel puţin 3 tipuri de receptori opioizi notaţi cu μ, k şi δ

Tip Funcții Afinitate față peptidele

Receptor opioide endogene
μ (mu) Analgezie supraspinală; sedare; euforie, dependenţă endorfine > enkefaline
fizică;deprimare respiratorie; inhibarea tranzitului > dinorfine
intestinal;modulare hormonală și a eliberării
neurotransmițătorilor
Κ Analgezie spinală, deprimare respiratorie slabă, disforie şi dinorfine > endorfine și
(kappa) halucinaţii enkefaline
Σ Favorizează efectele acţionării receptorilor a şi k astfel enkefaline > endorfine
(delta) încât în unele lucrări se vorbeşte de o cooperare μ-δ, și dinorfine
respectiv k-δ.

Cât priveşte analgezia, opioizii intervin în controlul descendent al intensităţii

informaţiei referitoare la durere transmise prin
intermediul sinapselor din măduva spinării către
creier.
La nivelul acestor sinapse medulare, creierul, prin
intermediul unor axoni descendenți ai unor neuroni
situați în principal în substanţa cenuşie din jurul
apeductului lui Silvius (substanţa cenuşie
periapeductală), controlează intensitatea informaţiei
referitoare la sensibilitatea dureroasă. Această
intensitate poate fi diminuată prin intermediul unor receptori opioizi de tip μ situaţi în
substanţa cenuşie periapeductală, realizându-se aşa-numita
analgezie supraspinală, sau prin intermediul unor
receptori opioizi de tip k situaţi la nivelul măduvei spinării,
realizându-se aşa numita analgezie spinală .
Receptor ii opioizi fac parte din categoria
receptorilor cuplaţi cu proteinele Gi, acţionarea lor
determinând inhibarea activităţii adenilatciclazei cu
scăderea consecutivă concentraţiei intracelulare de AMPc.
 Subunităţile βγ desprinse de subunitatea α a proteinei G în urma fixării opioizilor de
receptorii lor specifici, pot determina de asemenea deschiderea unor canale de potasiu sau
închiderea unor canale de calciu voltaj-dependente.
Prin clonare s-au descris mai multe subtipuri de receptori opioizi.
Pentru receptorii de tip μ au fost descrise 2 subtipuri notate μ1 şi μ2. Deşi unii autori
descriu posibilitatea existenţei de substanţe care să acţioneze selectiv asupra celor două
subtipuri de receptori μ, datele obţinute prin clonare arată că diferenţa de structură între cele
două subtipuri de receptori μ nu este situată în zona în care se află situsul receptor, ceea ce
exclude posibilitatea acţionării selective a subtipurilor de receptori μ.
Pentru receptorii de tip δ au fost descrise de asemenea două tipuri de receptori notaţi
δ1 şi δ2. Unele cercetări au arătat că receptorii δ2 sunt combinaţi, fie cu receptori μ fie cu
receptori k, şi mai sunt numiţi şi receptori complexaţi, notaţi δcx, pe când receptorii δ1 sunt
distincţi şi mai sunt numiţi receptori necomplexaţi, notaţi δncx. Este posibil ca tocmai această
complexare să fie responsabilă de aşa numita cooperare μ-δ respectiv k-δ.
Pentru receptorii de tip k au fost descrise foarte multe subtipuri şi sub-sub-tipuri. Se
vorbeşte despre subtipurile k1, k2 şi k3. Subtipurile k1 şi k2 pot fi de tip k1a şi k1b, respectiv
k2a şi k2b. Receptorii k2a pot fi de tip k2a1 şi k2a2 ş.a.m.d.
În funcţie de nivelul la care acţionează, opioizii produc următoarele tipuri de efecte:
*efecte la nivel central ;
*efecte la nivel periferic .
Morfina stimulează la nivelul măduvei reflexele spinale în mod evident.
La nivelul bulbului, acţiunile sunt atât stimulatorii (asupra centrului vomei – greţuri,
vărsături în 10% din cazuri, asupra centrului vagal – bradicardie, asupra nucleului nervului
oculomotor comun – mioză) cât şi inhibitorii (deprimă centrii respiratori şi ai tusei, mai ales la
sugari şi copii mici; la doze mari dă respiraţie de tip Cheyne-Stokes).
La nivel diencefalic morfina determină inhibarea centrului termoreglator (hipotermie),
inhibarea ACTH.
Cele mai importante efecte sunt însă la nivelul scoarţei cerebrale şi a talamusului unde
se manifestă acţiunea analgezică, anxiolitică, euforică şi hipnogenă. Administrarea morfinei
determină mai întâi o scurtă fază de excitaţie, urmată apoi de dispariţia durerii, scăderea
capacităţii de percepţie a lumii înconjurătoare, o stare de euforie la care se adaugă exaltarea
imaginaţiei şi dispariţia voinţei. După aceste fenomene urmează o stare de apatie şi oboseală
cu scăderea performanţelor memoriei, diminuarea atenţiei, somnolenţă şi scăderea capacităţii
fizice şi intelectuale.
Durerile cronice puternice din cancer, durerile traumatice şi cele postoperatorii, cele
din infarctul acut al miocardului, colicile ureterale constituie indicații prioritare ale acestor
analgezice.
Acțiunea analgezică a morfinei este intensă şi electivă.
Analgezia se manifestăm, prin înlăturarea caracterului de suferință a senzației
dureroase, care devine suportabila , durerea continuând să fie percepută de bolnav, însă
implicațiile emoționale, cu caracter de suferință - anxietate, panică, sindrom psiho-vegetativ ,
fiind diminuate. Durerea clinică , evident însoțită de suferință, este mai puternic influențată
decât cea provocată experimental; durerea prelungită, care are o componentă emoțională
majoră, răspunde mai bine decât cea de scurtă durată.
La omul normal, administrată în doze terapeutice, morfina produce liniştire, o
senzaţie de ameţeala şi uşoara confuzie, cu caracter plăcut sau neplăcut - disforie. În caz de
dureri şi anxietate, calmarea acestora este urmată de o stare de bine.