Efectele morfinei asupra organismului uman

Analgezicele sunt medicamente care inhib percepia durerii, spre deosebire de

anstezice,care determin blocarea transmiterii ,cel mai adesea periferice,a senzaiilor sau a
sensibilitii dureroase.Exist analgezice care se folosesc n scop anestezic dar exist i
situaia invers.
Analgezicele se mpart n dou mari clase:
I.Analgezice opioide (narcotice)
II.Analgezice neopioide (nenarcotice)
Analgezicele opioide sunt analgezice puternice.Ele se extrag din opiu i n administrare
ndelungat determin fenomene de toleran i dependen.
Analgezicele neopioide (antipiretice) sunt mult mai slabe,scad temperatura corporal anormal
crescut.Asupra t normale eficacitatea este sczut.
Nu produc toleran i dependen iar cele mai multe au i efect antiinflamator.
ANALGEZICELE OPIOIDE
Se mai numesc analgezice narcotice i se extrag din opiu.Opiul este o mas lichid de aspect
alb-lptos i consisten vscoas.Se obine prin incizia capsulei verzi a unor specii de
mac.Este vorba de macul alb,speciile Papaverum somniferum i Papaver setigerum.Prin
pstrare i n contact cu aerul se solidific i capt un aspect brun,de consisten gumoas i
gust amar.Opiul conine n proproie de 25% alcaloizi iar restul de 75% sunt
rini,gume,glucide,acizi organici.Toate aceste ultime substane sunt inerte
farmacologic.Alcaloizii sunt n numr de peste 20 i se mpart n dou categorii: alcaloizi
fenantrenici i alcaloizi benzilizochinolinici.
Alcaloizii fenantrenici se mai numesc de tip morfin i au proprieti analgezice.Dintre
acetia fac parte:
- Morfina.Este cel mai important alcaloid fenantrenic.Morfina se afl n procent de 515%,dup categoria de opiu din care se extrage.n practica medical se folosete un
preparat standardizat care conine 10% morfin;
- Codeina.Se gsete n proporie de 0,3-0,5%;
- Tebaina.Este prezent n procent de 0,2-0,4%;
Alcaloizii benzilizochinolinici se mai numest de tip papaverin i au n principal efecte
miorelaxante.Dintre acetia amintim:
- papaverina,n proporie de 0,5-1%;
- noscapina sau narcotina,n proporie de 5-6%.
Morfina a fost izolat din opiu pentru prima oar de ctre un farmacist german pe nume
Friedrich Sertrner,n anul 1806.Numele morfinei provine de la zeul Morpheus din mitologia
greac,considerat zeul viselor.
Analgezicele opide se clasific n 4 clase principale:
I.Alcaloizi naturali
II.Derivai de semisintez
III.Derivai de sintez
IV.Antagoniti ai opioidelor
I.Alcaloizi naturali.

1.MORFINA
- Ca atare este insolubil n ap,n schimb srurile precum clorhidratul i sulfatul sunt
foarte hidrosolubile;
- Se absoarbe bine pe cale oral ns se metabolizeaz intens la prima trecere prin
ficat.Rezult o biodisponibilitate (Bd) oral redus;
- Se leag de albumina plasmatic 30-33%. Se distribuie n ntreg
organismul.Nu se acumuleaz mai mult n SNC ns acesta este mai sensibil la aciunea
morfinei.
Metabolizarea morfinei
- Prin conjugare cu acidul glucuronic rezult 2 glucuronizi.Cel din poziia 3 este inactiv
iar cel din poziia 6 are o aciune mai puternic dect morfina;
- Prin metilare se transform n codein sau metilmorfina;
- Prin N-demetilare d natere la normorfin;
- Prin dimerizare i oxidare se transform n pseudomorfin.
Efectele farmacologice ale morfinei
Efectele farmacologice ale morfinei pot fi grupate n dou categorii: efecte centrale i efecte
periferice.
I.Efectele centrale ale morfinei
- Efectul analgezic apare la 15 min. dup injecia sc i dureaz cca 4-6 ore.Acest efect are o
component obiectiv,dovedit prin cretrea pragului dureros al animalului aflat pe o plac
nclzit i una subiectiv,la om,prin faptul c durerea este perceput
mai estompat .De asemenea,diminu teama i frica de durere.Efectul analgezic este
puternic,morfina fiind indicat n dureri acute i cronice,somatice i viscerale;
- Euforia,care este o stare de bun dispoziie.La unele persoane ,n special femei,morfina
produce disforie,adic o stare neplcut;
- Efect sedativo-hipnotic,care poate merge pn la somn profund;
Efectul miotic sau mioza n ac de gmlie.se produce prin aciunea morfinei la nivelul
nucleului Edinger-Westphal.Morfina crete tonusul constrictorului pupilei.Pupilele
punctiforme reprezint un semn important n cazul intoxicaiei cu morfin sau alte opioide
alturi de com i deprimarea respiratorie.n toate celelate cazuri de intoxicaii cu deprimante
ale SNC,deprimarea respiraiei i coma sunt nsoite de dilatarea pupilei sau midriaz;
Are o aciune antitusiv,prin deprimarea centrului tusei i prin
inhibiia aferenelor vagale;
- Morfina are i un efect vomitiv,prin aciune asupra triggerului vomei;
- Deprim puternic respiraia,proporional cu doza;
Toate acestea sunt efectele acute ale morfinei asupra SNC.
n administrri repetate morfina produce toleren i dependen. Tolerana se definete ca
fiind necesitatea de a crete doza de morfin pentru obinerea efectului iniial.Se refer mai
ales la efectul euforizant i cel analgezic.Tolerana conduce la dependen,care poate fi de
dou feluri:psihic i fizic.Dependena psihic se dezvolt n special n legtur cu
euforia.Toxicomanul caut s-i procure morfina prin orice mijloace,inclusiv prin comiterea
de acte antisociale. Dependena fizic este mult mai grav iar dac se ntrerupe brusc
administrarea morfinei apare sindromul de abstinen sau sindromul de sevraj.Sindromul de
abstinen se caracterizeaz printr-o stare de agitaie intens,dureri musculare i

articulare,tremurturi,anorexie,midriaz,hipertensiune,transpiraii abundente,lcrimare i
salivaie.Sindromul de abstinen la morfin nu este foarte grav i nu conduce niciodat la
moarte.Acest sindrom poate fi declanat la morfinomani prin administrarea de antagoniti ai
morfinei.
- Efectele endocrine ale morfinei.Prin aciune asupra hipotalamusului morfina inhib
eliberarea de gonadotropin-releasing hormone (GnRH) i corticotropin-releasing
hormone (CRH).Consecutiv scad valorile plasmatice ale hormonului luteinizant
(LH),foliculostimulant (FSH),ACTH i -endorfinei.ACTH i -endorfina sunt
eliberate mpreun din hipofiz.Prin scderea hormonilor tropi hipofizari scade i
testosteronul i cortizolul plasmatic. Morfina stimuleaz secreia de prolactin.
Dei unele opioide cresc secreia de STH,morfina i -endorfina au efecte minime asupra
valorilor plasmatice ale STH.Agonitii inhib eliberarea ADH i produc diurez pe cnd
agonitii au efect antidiuretic la om.
Asupra animalelor,morfina n doze crescute produce convulsii.Aceste convulsii pot prezenta
diverse aspecte,n funcie de medicament.Medicamentele morfin-like au aciune excitatoare
asupra unor grupe neuronale cum ar fi neuronii piramidali din hipocamp.Aciunea excitatoare
se datoreaz probabil inhibiiei eliberrii GABA la nivelul interneuronilor.Naloxonul este
foarte eficace n combaterea convulsiilor produse de unele opioide precum morfina,metadona
i propoxifenul i mai puin n cazul altora precum meperidina.Medicamentele
anticonvulsivante nu sunt eficace ntotdeauna asupra convulsiilor induse de opioide.
II.Efectele periferice ale morfinei
- La nivelul stomacului,morfina i ali agoniti- scad secreia acidului clorhidric,de
regul.Uneori se produce stimularea acesteia.Activarea receptorilor opioizi de la
nivelul celulelor parietale conduce la creterea secreiei,prin mecanism indirect.Crete
secreia pancreatic de somatostatin i scade eliberarea de acetilcolin.n doze
mici,morfina scade motilitatea gastric,ntrzie golirea stomacului i favorizeaz
refluxul gastro-esofagian.Tonusul poriunii antrale i a duodenului (prima parte) este
crescut.Consecutiv,tubajul duodenal poate fi dificil.
- La nivel intestinal scade secreiile biliar,pancreatic i intestinal i ntrzie procesul
de digestie a alimentelor.Morfina inhib micrile peristaltice i contract
sfincterele.Prin toate aceste aciuni morfina determin constipaie iar intestinul capt
un aspect segmentat.
- Morfina crete tonusul cilor biliare i contract sfincterul lui Oddi.Dac se
administreaz 10 mg de sulfat de morfin se produce contracia sfincterului Oddi iar
presiunea n cile biliare crete de 10 ori n decurs de 15 min.Efectul dureaz 2
ore.Crete presiunea lichidian n vezicula biliar,cu apariia unei jene epigastrice sau
chiar a unei colici biliare.
- Prin spasmul sfincterului Oddi se explic i creterile valorilor plasmatice ale
amilazelor i a lipazei pancreatice dup administrarea de morfin.Toate opioidele
produc spasm pe cile biliare iar atropina amelioreaz numai parial acest efect.n
schimb,antagonitii opioidelor previn sau nltur acest spasm.Presiunea crescut din
cile biliare poate fi sczut i prin administrarea de nitroglicerin sublingual (0,6-1,2
mg).

Morfina crete tonusul ureterului i a sfincterului vezical iar asupra uterului are un
efect relaxant.
- Morfina produce nroirea feei,a gtului i a poriunii superioare a toracelui.Efectele
se datoreaz,n parte,eliberrii de histamin.Histamina este responsabil i pentru
urticaria observat la locul injeiei.Acest efect nu este datorat receptorilor opioizi i nu
este antagonizat de naloxon.Se observ n cazul morfinei i a meperidinei dar nu i n
cazul oximorfonului,a metadonei sau a fentanilului.Pruritul poate fi un efect advers de
luat n considerare,mai ales n administrare rahidian sau dup injectarea sistemic.
Opioidele au efecte complexe asupra sistemului imunitar.Se observ totui predominana
efectului imunosupresiv ,o susceptibilitate crescut la infecii i o favorizare a diseminrii
tumorale;
Mecanismul de aciune.Sediul aciunii opioidelor.Efectul analgezic.
Efectul analgezic al morfinei i a celorlalte opioide se explic prin dou aciuni:
- Prima este la nivelul mduvei spinrii i const n antagonizarea transmiterii durerii
prin substana P .Aceasta este o undecapeptid alctuit din 11 aa i care se secret la
nivelul ganglionilor spinali.De aici ea ajunge la nivelul substanei gelatinoase din
coarnele posterioare;
- A doua este la nivelul unor aa numite ci analgezice care fac legtura ntre creier i
mduva spinrii.Opioidele faciliteaz transmiterea prin aceste ci descendente;
Morfina i celelalte opioide i exercit efectul analgezic prin aciune asupra unor receptori
opioizi,distribuii pe larg la nivelul SNC.Aceti receptori sunt de mai multe tipuri astfel: , i
;
Receptorii sunt de dou subtipuri: 1 i 2 .Sunt responsabili pentru:
- analgezie supraspinal i spinal;
- euforia i sedarea;
- deprimarea respiratorie (o parte);
- ncetinirea tranzitului intestinal i constipaie;
- modularea secreiei hormonale i a eliberrii NT;
Receptorii sunt responsabili pentru:
- analgezia spinal i supraspinal;
- efecte psihotomimetice;
- ntrzierea tranzitului GI;
Morfina acioneaz agonist pe receptorii , i ,cu afinitate crescut pe receptorii ;
Liganzii endogeni ai opioidelor
1.Enkefalinele.Sunt dou pentapeptide,Leu-enkefalina i Met-enkefalina.provin din hifroliza
Proenkefalinei A.
2.Dinorfinele.Deriv din prodinorfina sau Proenkefalina B.Dinorfinele sunt urmtoarele:
dinorfina A,dinorfina B i - i -neoendorfina.
3.Endorfinele.Precursorul acestora este un compus cu greutate molecular mai mare i
anume proopiomelanocortina (POMC).Acesta conine n structur secvene de MetEnkefalin,-endorfin i cteva peptide neopioide cum ar fi ACTH,-lipotropina i
hormonul melanocitostimulator (MSH).

Leu- i Met-Enkefalina au o afinitate uor mai crescut pentru receptorii (delta) dect pentru
receptorii (miu).
Foarte recent,endomorfina-1 i endomorfina-2 s-au dovedit a avea multe din proprietile
peptidelor opioide cum ar fi analgezia i afinitatea crescut pentru receptorii .
Efectul analgezic al opioidelor poate fi rezumat astfel:
- Opioidele stimuleaz neuronii substanei cenuii periapeductale (PAG-din
mezencefal) i din nucleul reticular paragigantocelular (NRPG-nucleu al substanei
reticulate din trunchi).Aceti neuroni se proiecteaz la nivelul nucleilor rafeului
median (NRM) din poriunea superioar i ventro-medial a trunchiului.De la nivelul
NRM pleac neuroni care conin enkefaline i serotonin spre substana gelatinoas
din coarnele dorsale ale MS unde exercit un efect inhibitor;
- De la nivelul locus ceruleus pleac neuroni noradrenergici care exercit de asemenea
un control inhibitor asupra coarnelor dorsale;
- Opioidele acioneaz i direct,asupra cornului dorsal i a aferenelor neuronale
periferice nociceptive;
Inhibiia descendent este mediat de enkefaline,serotonin,adenozin i noradrenalin;
Opioidele determin analgezie,n parte,prin activarea acestor ci descendente i,parial,prin
antagonizarea transmisiei prin coarnele dorsale;
La acestea se adaug o aciune inhibitoare asupra terminaiilor nervoase senzitive periferice;
Structural,toi receptorii opioizi aparin familiei de receptori n serpentin.Au 7 segmente
transmembranare.Receptorii , i sunt cuplai cu proteienele G.Activarea lor determin
inhibiia AC i scderea AMPc,activarea canalelor de K+ i inhibiia canalelor de Ca2+ -voltaj
dependente.Aceste aciuni conduc la hiperpolarizare neuronal i la scderea intrrii Ca2+ n
interiorul neuronilor.Astfel s-ar putea explica inhibiia eliberrii unor NT i transmiterea
durerii prin diverse ci neuronale de ctre opioide.Este posibil i participarea mesagerilor
secunzi ai cascadei fosfatidilinozitolului,respectiv,IP3 i DAG;
Efectele adverse ale morfinei
Multe din acestea sunt consecina aciunilor farmacologice,prezentate mai sus.Astfel de efecte
adverse sunt: sedarea,deprimarea respiraiei,constipaia,greaa i voma,euforia,eritemul
cutanat i pruritul,tolerana i dependena.
Contraindicaii
- Strile comatoase;
- Traumatismele cranio-cerebrale .Datorit vasodilataiei cerebrale este favorizat edemul
cerebral;
- Insuficiena cardiac dreapt;
- Copii sub 3 ani;
Indicaii terapeutice
- Tumori maligne n faze terminale,pentru combaterea durerilor foarte intense;
- Fracturi costale,mai ales n cazul politraumatismului;
- Arsuri;
- Traumatisme majore;
- Dureri postoperatorii;
- n preanestezie;

Ca anestezic general iv,numai n prezena aparatului de respiraie artificial;

n edemul pulmonar acut,unde scade presarcina,scade tahipneea i polipneea,diminu
anxietatea i frica de moarte prezente la aceti pacieni.
Administrarea cronic a morfinei chiar i n scopuri medicale este urmat de dezvoltarea
toleranei i a dependenei. Tolerana la opiacee apare repede pentru efectul analgezic,
euforizant sau hipnotic. De asemenea, administrarea repetat crete doza letal de la 30 mg
intravenos i 120 mg oral pentru adultul non-tolerant, la peste 2 g morfin administrat
intravenos n 3 ore. Cteva zile de pauz poate face ca dozele suportate anterior s devin
mortale.
Dependena de morfin este de tip complet adic dependen psihic, fizic (manifestat
prin sindrom de abstinen) i psihotoxicitate.
Dependena psihic const n necesitatea de a folosi opiacee pentru efectul euforizant cu
realizarea nepsrii fa de agresiune i durere. Dup administrri repetate apare concomitent
tolerana i dependena fizic. Tolerana face ca doza s creasc progresiv pentru a obine
efectul dorit. n acelai timp crete i doza letal, bolnavul ajungnd s suporte doze mari de
morfin administrate la intervale scurte de timp.
Dependena fizic se manifest prin sindromul de abstinen, atunci cnd se oprete brusc
administrarea morfinei sau la administrarea unui antagonist al receptorilor opioizi. n cazul
morfinei, fenomenul de abstinen apare la 12 ore de la ultima doz i se dezvolt progresiv n
urmtoarele 2 3 zile. Acesta se manifest prin anxietate, agitaie, insomnie, dureri
musculare, vrsturi, crete tensiunea arterial sau sudoraie. Sindromul de abstinen are
dou faze. Prima faz sau faza acut dureaz 7 10 zile, timp n care pacientul este ostil,
agitat, anxios, chiar agresiv. n aceast faz poate aprea colapsul i decesul. Cea de-a doua
faz apare dup 26 30 de sptmni i se caracterizeaz prin hipotensiune arterial i
scderea numrului de bti a inimii.
Nou-nscutul poate prezenta sindromul de abstinen (strnut, cscat, tremor, diaree,
vrsturi sau febr) dac mama a consumat n timpul sarcinii morfin.
Tratamentul dependenei de morfin este dificil de efectuat. Pentru a evita fenomenul de
abstinen, morfina este nlocuit cu metadona, care provoac un sindrom de abstinen mult
mai uor comparativ cu morfina. O alt substan folosit n tratamentul adiciei este
clonidina, care poate opri multe dintre simptomele din sindromul de abstinen, simultan
administrndu-se antidotul intoxicaiei cu morfin naloxon, pentru revenirea sensibilitii
fa de opiacee.

Bibliografie