I.2.2.

TOXICOLOGIA ALTOR NEUROLEPTICE

Există reprezentanți ai acestei clase de medicamente care se utilizează pe scară

largă în terapie şi care prezintă implicaţii toxicologice prin intoxicaţiile acute,
subacute şi efectele adverse pe care le produc.

I.2.2.1. NEUROLEPTICE BUTIROFENONE

Reprezentanţi: haloperidol, benzperidol, trifluoperidol, droperidol.
Profil farmacologic:
efecte asemănătoare cu fenotiazinele piperazinice;
acţiune neuroleptică dezinhibitorie incisivă, polivalentă; efect antipsihotic
antihalucinator şi antimaniacal foarte intens iar antiautistic moderat;
tulburări extrapiramidale foarte intense;
efecte vegetative simpatolitice foarte slabe;
efect sedativ slab;
reactivarea crizelor epileptice.
Indicaţii: psihoze (schizofrenie, manie) cu agresivitate şi stări halucinatorii; delir
acut.
 DROPERIDOL
Prezintă latenţă şi durată scurtă de acţiune (2 -3 minute şi respectiv 30
minute, la administrare i.v.);
Indicaţii: urgenţe psihiatrice; neuroleptanalgezie.
Structurile chimice ale unor neuroleptice butirofenone şi
difenilbutilpiperidine sunt prezentate în figura I.5.

Fig. I.5. Structurile chimice ale unor neuroleptice butirofenone şi difenilbutilpiperidine

 I.2.2.2. NEUROLEPTICE ATIPICE CU DIVERSE STRUCTURI CHIMICE

Reprezentanţi:
dibenzodiazepine: clozapin,
benzodiazepine: olanzapin;
dibenzoxazepine: loxapin;
dibenzotiazepine: clotiapin.
efectele vegetative anticolinergice foarte slabe.
tulburări extrapiramidale moderate;
efect sedativ foarte slab.

NEUROLEPTICE BENZAMIDE
Reprezentanţi: sulpirid, tiaprid, amisulprid

Profil farmacologic:
-antagonist selectiv D2 şi D4 (cu predominanţă D2);
-neuroleptic dezinhibitor incisiv foarte puternic, cu efect antipsihotic antihalucinator
moderat, fără efect antimaniacal, dar cu efect antiautistic foarte intens;
-antidepresiv.
Avantaj: sindrom extrapiramidal moderat; efecte vegetativolitice şi sedative foarte
slabe.
Fig. I.6. Structurile chimice ale unor neuroleptice benzamide
 I.2.2.3 NEUROLEPTICE DIBENZAZEP1NE
Reprezentanţi:
dibenzodiazepine: clozapin,
benzodiazepine: olanzapin;
dibenzoxazepine: loxapin;
dibenzotiazepine: clotiapin.
Profil farmacologic:
neuroleptice atipice (blocanţi neselectivi ai receptorilor dopaminergici Db D2 şi
D4, fiind blocanţi şi ai receptorilor serotoninergici 5-HT2A, precum şi ai celor
muscarinici, adrenergici alfa-2 şi beta precum şi histaminergici Hi); clozapin are
afinitate înaltă pentru receptorii 5-HT2a şi D4; la olanzapin blocajul este
predominant 5-HT2a;
efecte antipsihotice, adrenolitice şi anticolinergice;
avantaj: risc minim de tulburări motorii neurologice;
RA specifice grupei chimice sunt relativ frecvente şi unele grave; de ex.: supresia
măduvei hematoformatoare şi agranulocitoză reversibilă, dar posibil fatală,
provocată de clozapin, cu o frecvenţă de 1-2% (impune monitorizarea
leucogramei); de aceea, clozapin este antipsihotic de rezervă pentru cazuri
refractare;
antipsihotice polivalente (active atât pe simptomele pozitive "floride" cât şi pe cele
negative), cu eficacitate antipsihotică mai ales pe simptomele negative ale
schizofreniei.
Fig. 1.7. Neuroleptice atipice cu diverse structuri chimice
 I.2.2.4. NEUROLEPTICE BENZIZOXAZOLI.
ANTAGONIŞTI PREDOMINANT 5-HT2

Tip: risperidon (cap de serie)

Profil farmacologic:
- încadrare la neurolepticele atipice, deoarece afinitatea pentru receptorii
dopaminergici Di
este nulă, pentru D2 este mai redusă şi este mai ridicată pentru receptorii
serotoninergici 5-HT2;
mecanism antagonist, predominant pe receptorii serotoninergici 5-HT2 ;
eficacitate predominantă asupra simptomelor negative (deficitare) al psihozelor
(pierderea iniţiativei, indiferenţă afectivă, apatie, limbaj sărac, vorbire lentă, izolare,
încetinirea activităţii psihomotorii cu akinezie).
 RISPERIDON
Farmacocinetică:
absorbţie bună, per os;
metabolitul hidroxilat (9- hidroxirisperidon) este activ;
Tl/2 total (risperidon şi 9- hidroxirisperidon) este peste mediu (Tl/2 aprox. 19,5
Acțiunea toxică:
neuroleptic atipic (cu afinitate mai redusă pentru receptorii D2, comparativ cu
receptorii 5-HT2 );
antagonist predominant 5-HT2 (raportul blocajului 5- HT2 / D - 25:1);
- neuroleptic polivalent, având eficacitate asupra simptomelor pozitive şi negative
ale schizofreniei, cu predominanţă pe simptomele negative (manifestări autistice);
efect sedativ, slab;
potentă foarte mare (în manifestări psihotice acute, potentă mai mare de cea 50-
100 ori, faţă de clorpromazină şi de 1- 5 ori, faţă de haloperidol).
Avantajul, faţă de neurolepticele tipice antagonişti predominant dopaminergici,
este absenţa practic a tulburărilor motorii extrapiramidale (relativ rar, diskinezie
tardivă sau sindrom malign la supradozare).
RA secundare, specifice, sunt: efecte de stimulare SNC (insomnie, agitaţie),
disfuncţii la nivelul centrului hipotalamic al saţietăţii (creştere ponderală), tulburări
de natură vasculară (cefalee, rinită) şi tulburări de vedere.
CI: deprimarea SNC indusă prin consumul de etanol sau medicamente deprimante
SNC.
 I.2.3. ALCALOIZI DIN RAUWOLFIA
I.2.3.1. REZERPINA

N O

O
O
N O
H

O O

Rezerpina, principalul alcaloid extras din speciile de Rauwolfia, îndeosebi din

Rauwolfia serpentina, prezintă implicaţii toxicologice prin accidentele prin
supradozaj, prin sinucideri (incidenţă redusă), precum şi prin efectele adverse
produse.
Din punct de vedere chimic este esterul trimetoxibenzoic al rezerpatulul de metil.
Este condiţionata sub formă de comprimate (Hiposerpil) cu 0,25 mg şi fiole
(Raunervil) cu 2,5 mg/ml substanţă activă.
Rezerpina ee prezintă sub formă de pulbere cristalină cu gust amar, insolubilă în
apă şi eter, puţin solubilă în etanol, foarte solubilă în cloroform.
Farmacocinetica. Se absoarbe rapid şi difuzează în ţesuturi (în special
SNC), nivelul sanguin scăzând la scurt timp după absorbţie. Se
biotransformă pe cale hidrolitică şi prin O-demetilare principalii metaboliţi
fiind acidul trimetoxibenzoic, rezerpatului de metil, acidul rezerpic şi alţi
metaboliţi O-demetilaţi. Se elimină rapid prin urină sub formă
netransformată şi metaboliţi,

Toxicodinamie. Acţiunea toxică se caracterizează prin deprimarea

S.NC. cu efect hipotermizant şi hipotensiv (prin mecanism central şi
periferic). Potenţează acţiunea hipnoticelor şi narcoticelor.
Doza letală la adult este de ordinul decigramelor (se citează un caz letal
cu 280 mg rezerpina).
Simptomatologia intoxicaţiei acute se caracterizează prin greţuri, vărsături,
hiperemia feţei, edemul mucoaselor natale, creşterea secreţiei gastrice, diaree,
bradicardie, hipotensiune (cu riscul producerii colapsului cardiovascular), mioză,
hipotermie, convulsii şi comă,

Efectele adverse se manifestă prin tulburări digestive (prin mecanism

parasimpatomimetic), hipersecreţie gastrică, diaree, ulceraţii gastrointestinale,
reactivarea ulcerului gastric tulburări cardiovasculare: bradicardie şi hipotensiune,
tulburări neuropsihice (somnolenţă, anxietate, depresie psihică cu tentative de
sinucidere, convulsii) şi erupţii cutanate.

Tratamentul se face prin epurare gastrică, diureză osmotică şi corectarea

hipotensiunii.

Analiză toxicologică. Se izolează cu cloroform sau amestec de cloroform şi

metanol din mediu alcalin. Se identifică prin fluorescenta dată după solubilizare în
acid sulfuric, prin reacţia cu vanilină sau r. Vitali. Se separă cromatografic (pe hîrtie
sau strat subţire), revelarea efectuîndu-se cu iodo-platinat de potasiu,
permanganat de potasiu sau verde de bromcrezol. Se. dozează spectofotometric
în U.V.
 I.2.3.2. BUTIROFENONE

Haloperidolul.

F
Cl
HO

Derivaţii p-fluorbutirofenonei prezintă implicaţii toxicologice prin intoxicaţiile acute

(cu incidenţă redusă) şi efectele adverse produse. În ţara noastră se utilizează
Haloperidolul, γ [4'-hidroxi, 4' p-clorfenil)piperidino]-p-fluorbutirofenona, condiţionat
sub formă de soluţii (2 mg/ml) şi fiole (5 mg/ml). Este aproape insolubil în apă,
solubil în etanol şi cloroform.
Farmacocinetică. Se absoarbe rapid. Se biotransformă pe cale oxidativă cu
formare de acid γ-(p-fluorbenzoil)-propionic, care se transformă în acid p-
fluorfenilacetic, acesta conjugîndu-se cu glicocolul. Eliminarea este lentă (se
acumulează in ficat).
Acţiunea toxică este mai intensă decît a fenotiazinelor. Produce hiperermie.
Potenţează acţiunea bărbituricelor, narcoticelor, benzodiazepinelor, etanolului. Doza
de 50 mg este considerată toxică pentru adult. Femeile sunt mai sensibile.
Simptomatologia intoxicaţiei acute este asemănătoare cu a clorpromazinei.
Elementele caracteristice sunt sindromul extrapiramidal, spasmele muşchilor
capului şi gîtului (similare cu cele din tetanos), transpiraţii profunde și hipertermie.
Efectele adverse se manifestă prin somnolenţă (uneori insomnii), tulburări de
comportament, dureri musculare, sindrom parkinsonian, hipotensiune, hipersecreţie
sebacee. Mai rar se produc hipertermii care determină deshidratări intense şi
uneori exitus.

Tratamentul simptomatic se face prin administrarea de antiparkinsoniene şi

asistenţă respiratorie.

Analiză toxicologică. Izolarea se realizează cu eter sau cloroform din mediu

alcalin. Se identifică prin C.S.S, revelarea efectuîndu-se cu iodoplatinat de potasiu
(spot albastru). Se dozează spectrofotometric în U.V. şi gazcromatografie
 I.3 TRANCHILIZANTE ANXIOLITICE

Tranchilizantele influenţează predominant unele procese psihice şi fac parte din

clasa mare a medicamentelor psihotrope, grupa psiholeptice.
Clasificarea tranchilizantelor
a) Funcţie de mecanismul de acţiune:
Stimulant al transmisiei inhibitoare GABA, prin mecanism agonist pe situsuri
activatoare ale complexului receptor postsinaptic efector GABA-A
(benzodiazepine);
Inhibitor al transmisiei serotoninergice, prin mecanism agonist pe autoreceptorii
serotoninergici 5-HT IA presinaptici (azaspirodecandione tip buspirona);
- Simpatolitic central: beta-adrenolitic (propranolol); agonist presinaptic alfa-2
(clonidina).
b) Funcţie de structura chimică:
propandioli dicarbamaţi (meprobamat, carizoprodol);
difenilmetani (hidroxizina, benactizina, azaciclonol);
dibenzooctadiene (benzoctamina);
- benzodiazepine (diazepam, medazepam, bromazepam, flurazepam,
clordiazepoxid, clorazepat, clobazam, triflubazam; oxazepam., lorazepam;
alprazolam, triazolam; oxazolam; tofizopam)
- azaspirodecandione (buspirona);
 I.3.1. DERIVAŢII DIFENILMETANICI

Dintre derivaţii difenilmetanulul implicaţiile toxicologice cele mai mari le au

Hidroxizina şi Benactizina.

Cl

H H2 H2 H2
C N NH C C O C CH2OH * 2 Cl

HIDROXIZINA

O
H2 H2 C2H5
C C O C C N * Cl
C2H5
OH H

BENACTIZINA
Hidroxizina este diclorhidrat de l-(4'-clorbenzihidril)-4-(2”-hidroxi-etoxi-etil)-
piperazină, iar Benactizina clorhidrat de difenil-hidroxi-acetil-dietil-amino-etanol.
Hidroxizina este condiţionată sub formă de comprimate (0,025 g) şi fiole de 2 ml
(soluţie 5%).
Sunt substanţe cristaline cu gust amar solubile în apă.

Farmacocinetica. Se absorb uşor. Se biotransformă rapid prin p-hidroxilare

urmată de conjugare. Hidroxizina se biotransformă şi prin oxidarea funcţiei
alcoolice la aldehidă, iar Benactizina şi prin reacţie de hidroliză.
Se elimină rapid pe cale renală.

Acţiunea toxică se manifestă prin deprimarea S.N.C. (cu deprimarea centrilor

respiratori şi producerea insuficienţei respiratorii) şi prin acţiune M-colinolitică
(cu efecte cardiovasculare şi digestive). Potenţează acţiunea deprimantă a
barbituricelor opiaceelor, alcoolului etilic. Fenotiazinele şi I.M.A.O. măresc
efectele Hidroxizinei. Toxicitatea Hidroxizinei este inferioară fenotiazinelor, iar
cea a Benactizinei este asemănătoare.

Doza letală la adult pentru Hidroxizină este aproximată la 2 - 4 g.

Simptomatologie. Debutul intoxicaţiei acute se manifestă pe plan clinic prin stare
febrilă, somnolenţă, hipotonie, tulburări digestive şi uscăciunea gurii. În evoluţie se
instalează starea comatoasă cu deprimare respiratorie, hipotensiune şi uneori
convulsii.
Cele mai importante efecte adverse sunt: tulburările neuropsihice manifestate prin
cefalee, somnolenţă diurnă, astenie şi creşterea frecvenţei crizelor la epileptici în
tratamentele cu Hidroxizină. Tulburările digestive sunt traduse prin scăderea
secretiei salivare. Hidroxizina determină greţuri, vărsături, diaree (prin mecanism
iritativ) iar Benactizina întârzierea tranzitului (prin mecanism iritativ). În cazul
Benactizinei scăderea secreţiei salivare determină dificultate în deglutiţie şi uneori
în articularea cuvintelor. Tulburările cardiovasculare se manifestă prin hipotensiune
şi tahicardie.În tratamentele cu Hidroxizină prin asociere cu anticoagulante din
seria diccumarolului există pericolul apariţiei fenomenelor hemoragice (se vor
efectua determinări ale protrombinemiei).
Avîndu-se în vedere acţiunea de potenţare a efectelor în asociere cu medicamente
deprimante ale S.N.C. se vor reduce dozele (derivaţi barbiturici, fenotiazine și
opiacee etc.) în aceste tipuri de asocieri. De asemenea se vor reduce dozele în
asociere cu I.M.A.O.
Întreruperea bruscă a tratamentelor cu Hidroxizină poate determina apariţia unor
manifestări ale sindromului de abstinenţă. Referitor la farmacodependenţa faţă de
Hidroxizină părerile clinicienilor sunt contradictorii.
Tratamentul epurator se referă la aplicarea spălaturilor gastrice şi epurare
renală prin diureză osmotică neutră Tratamentul simptomatic pune accent pe
asistenţa funcţiei respiratorii şi a celei cardiocirculatorii.

Analiza toxicologică Izolarea din medii biologice se face cu solvenţi organici

din mediu alcalin (se preferă heptanul pentru Hidroxizină şi cloroformul pentru
Benactizină). Pentru identificare Benactizina după hidroliză în mediu alcalin dă
reacţia iodoformului. Hidroxizina prin încălzire (pe baie de apă) cu H2SO4 dă o
coloraţie albastră.. Ambele precipită cu reactivii generali de precipitare al
alcaloizilor. Se separă prin C.S.S., revelarea efectuându-se cu iodoplatinat de
potasiu. Determinarea cantitatitativă a Hidoxiziunei se face spectofotometric în
U.V. (compusul obţinut prin oxidare cu KMnO4, în mediu alcalin prezintă o
absorbţie maximă la 250 nm.
 I.3.2. PROPANDIOLI DICARBAMAŢI
Dintre numeroşii carbamaţi utilizaţi în terapeutică implicaţile toxicologice cele
mai mari în ţara noastrăle are Meprobamatul.

O CH3 O

H2N C O C CH2 O C NH2

H2
H2C C CH3

MEPROBAMAT
Se prezintă sub forma unei pulberi microcristaline, aproape fără miros, cu gust
amar puţin solubilă în apă, solubili în solvenţi organici.

Farmacocietică. Se absoarbe bine la nivelul mucoasei intestinale. Nivelul

sanguin se menţine ridicat, iar raportul plasmă/hematii este apropiat de 1.
Meprobamatul şi carbamaţii în general nu sunt biotransformaţi la nivelul funcţiei
carbamatice aceasta fiind stabilă. Biotransformarea are loc prin β-hidroxilarea
radicalului propil, metabolitul format eliminându-se liber sau sub formă de
glucurono-conjugat. La iepuri s-au pus în evidenţă şi metaboliţi cu grupări ceto şi
carboxilică (la nivelul propilului).
În administrarea îndelungată meprobamatul este stimulent al propriului metabolism
(produce toleranţă). Biotransformaraa meprobamatului este stimulată, de
consumul îndelungat al unor medicamente (derivaţi barbiturici, colorpromazină,
fenilbutazonă etc.) şi de băuturi alcoolice, ceea ce conduce la scăderea timpului
de 1/2 (cu consecinţe asupra biobisponibilităţii).
Se elimină renal sub formă netransformată (10%) şi metaboliţii mai ales ca
glucuronoconjugat. Se elimină și prin laptele matern. Traversează barierea
placentară.
Acțiunea toxică se caracterizează prin deprimarea SNC şi exagerarea acţiunii
miorelaxante. Meprobamatul este un toxic cardiovascular, producând
hipotensiune arterială. În cazuri grave se instalează insuficienţă circulatorie acută
determinată de hipovolemie (în special relativă) şi scăderea eficacităţii
funcţionale a miocardului. Insuficienţa respiratorie se produce prin deprimarea
centrilor respiratori şi paralizia musculaturii respiratorie. în intoxicaţia cronică
creşte toleranţa şi se produce obişnuinţă. Meprobamatul potenţează acţiunea
hipnoticelor şi a etanolului.
Doza letală pentru adult este 10—15 g iar doza minimă letală 6 g.

Simptomalologie. Primele semne clinice ale intoxicaţiei acute sunt somnolenţa,

cu stare ebrioasă, hipotonie musculară şi diminuarea reflexelor osteotendinoase.
În evoluţie se instalează coma (durează 18—40 ore), care este calmă (foarte rar
agitată) şi hipotonică. Se produce deprimarea respiraţiei (rareori edem
pulmonar), midriază (mai rar mioză) şi uneori hipotermie.
Complicaţia majoră este dată de tulburările circulatorii, prin instalarea colapsului
şi a insuficienţei circulatorii acute asociată cu tahicardie, cianoză şi oligurie.
Efectele adverse se manifestă prin tulburări neuropsihice (somnolenţă diurnă,
ameţeli, tremor, schimbarea tonalităţii psihice), tulburări digestive (greţuri,
vărsături, diaree), tulburări morfofuncţionale hepatice, deprimarea
hematopoiezei, manifestări cutanate de natură alergică, uneori tulburări
cardiovasculare. Meprobamatul produce farmacodependenţă, cu creşterea
toleranţei, semnalîndu-se şi apariţia sindromului de abstinenţă. Se admite că
are efecte teratogene.
Tratament. Se aplică spălătură gastrică urmată de administrarea unui purgativ
salin şi epurare renală prin diureză osmotică neutră, iar în cazuri grave, epurare
extrarenală. Terapia simptomatică se referă la tratamentul comei, insuficienţei
circulatorii acute şi al insuficienţei respiratorii. Sunt contraindicate
superhidratarea (pericol de edem pulmonar), administrarea de medicamente
deprimante ale SNC şi spălătură gastrică fără intubaţie la comatoşi.
Analiză toxicologică. Meprobamatul, avînd o polaritate slabă, se izolează uşor
cu solvenţi organici (diclormetan, cloroform, eter etilic) în orice condiţii de pH.
Metaboliţii se izolează cu acetat de etil din mediu acid (glucuronoconjugatul se
hidrolizează în prealabil). Identificarea se face prin intermediul unor aldehide
(PDAB, furfurol, vanilină) în prezenţa unui deshidratant (H2S04, AlCl3, SbCl3,
AuCl3, anhidridă acetică), când se obţin coloraţii diferite, prin fluorescenta dată
cu H2S04, sau cu hidrochinonă în H2SO4 şi prin reacţia cu CoCl2 după
degradare cu KOH în etanol.
 Separarea meprobamatului de alţi carbamaţi sau de derivaţi barbiturici se
face prin C.S.S. pe plăci fluorescente. Revelarea se poate face cu HgCl2 şi
difenilcarbazonă, cînd se obţin spoturi colorate diferit pentru barbiturice
(violaceu), meprobamat (roz) şi oblivon (albastru). Dozarea se face prin
intermediul reacţiei cu aldehide în prezenţa unui deshidratant, al reacţiei cu
Co2+ după degradare, sau gaz cromatografic. În intoxicaţii nivelul plasmatic
este de 50—300 µg/ml, iar concentraţia din urină de 300—1 000 µg/ml.
Nivelul plasmatic de 200—300 µg /ml corespunde la comă profundă.
Mecanismul de reacţie, comun carbamaţilor primari, este o reacţie de
condensare în cataliză acidă, după o schemă trimoleculară:
O

O
R O C NH
+
R O C NH2 R1 CHO O CH R1

R O C NH

Reacția cu P.D.A.B și H2S04 este interferată de unii alcaloizi, fenotiazine (care

dau reacția cu H2S04), de o serie de heterocicli (în special alcalozii din
Rauwolfia), și pigmenți biliari. Pentru evitarea interferărilor posibile, după
extracția din mediul alcalin (se evită extracția substanțelor acide) faza de solvent
organic se epuizează cu apă acidulată (se extrag alcaloizii și o bună parte din
fenotiazine) și ulterior se înlătură restul de fenotiazine prin adsorbție pe Al2Cl3 .
 I.3.3. BENZODIAZEPINELE

Structura chimică.: nucleu benzenic condensat cu un nucleu diazepinic

(heterociclu cu 7 atomi, dintre care 2 de azot, în poziţiile: 1,4; 1,5; 2,3).
Fig. I.13. Structurile chimice ale unor benzodiazepine tranchilizante, derivaţi de
1,4-benzodiazepină

Fig. I.13. Structurile

chimice ale unor
benzodiazepine
tranchilizante, derivaţi de
1,4-benzodiazepină
 I.3.3.1 Clasificarea benzodiazepinelor

a) Clasificarea chimică:
A) 1,4-benzodiazepine:
Grupul 1: tip diazepam (diazepam, medazepam, clordiazepoxid,
clorazepat, bromazepam, flurazepam); cu T1/2 lung;
Grupul 2: derivaţi de 3-hidroxi-1,4-benzodiazepine, tip oxazepam (oxazepam,
lorazepam); cu Tl/2 scurt şi intermediar;
Grupul 4: derivaţi 1,2-triazol - 1,4-benzodiazepine, tip alprazolam (alprazolam,
triazolam, estazolam); cu Tl/2 scurt şi intermediar;
Grupul 5: derivaţi 4,5-oxazol - 1,4-benzodiazepine, tip oxazolam (oxazolam,
ketazolam).
B) 1,5-benzodiazepine:
Grupul 7: tip clobazam (clobazam, triflubazam); T1/2 lung;
C) 2,3-benzodiazepine
Grupul 8: tip tofisopam (tofisopam); T1/2 scurt.
Precizare: Grupul 3, cu derivaţi de 7-nitro- 1,4-benzodiazepină, tip nitrazepam,
reprezintă grupul de benzodiazepine hipnotice.
Grupul 6, cu derivaţi 1,2-imidazol- 1,4-benzodiazepine, tip midazolam, reprezintă
benzodiazepine hipnotice şi inductoare ale anesteziei.
b) Clasificarea farmacocinetică, funcţie de semiviaţa eliminării (incluzând
medicamentul şi metaboliţii activi):
lungă (30 - 90 ore): grupul 1 în majoritate (diazepam, medazepam,
clordiazepoxid, flurazepam, clorazepat) şi grupul 7 (clobazam);
medie-intermediară (10 - 30 ore): grupul 2 (lorazepam), grupul 3 (nitrazepam,
flunitrazepam) şi grupul 4 (alprazolam, estazolam);
scurtă (sub 10 ore): grupul 2 (oxazepam), grupul 4 (triazolam) şi grupul 8
(tofisopam).
ultrascurtă (sub 5 ore): grupul 6 (midazolam).
Durata acţiunii este corelată cu semiviaţa eliminării (inclusiv a metaboliţilor activi).

Fig. I.14. Structurile chimice ale unor

benzodiazepine tranchilizante,
derivaţi de: 1,5-benzodiazepină
(clobazam) şi 2,3-benzodiazepină
(tofisopam)
Benzodiazepinele produc intoxicaţii acute (sinucideri şi intoxicaţii accidentale),
farmacodependenţă şi reacţii adverse. Cele mai grave intoxicaţii acute sunt
determinate de asocierea benzodiazepinelor cu alte medicamente deprimante
ale SNC. Dintre numeroasele benzodiazepine cele mai multe implicaţii
toxicologice le au Clordiazepoxidul, Diazepamul, Oxazapamul, Nitrazepamul,
Medazepamul și Prazepamul (fig. I.15 și I.16).
Sunt condiţionate sub formă de comprimate, drajeuri sau fiole cu un conţinut de
2,5—10 mg substanţă activă. Sunt substanţe cristaline, albe sau slab gălbui,
insolubile în apă, solubile în etanol, cloroform (clordiazepoxidul este puţin
solubil), diclormetan. Au caracter slab alcalin (cu excepţia clordiazepoxidului
care are o bazicitate mai pronunţată). CH3
O O
H N NH
N
N

OH +
N
-
Cl O
N Cl N

Cl

OXAZEPAM
CLORDIAZEPOXID
DIAZEPAM
 O N
H
N

N
O
+ N
N
Cl
-
O

NITRAZEPAM MEDAZEPAM

O N

Cl

PRAZEPAM
Farmacocinetică. Se absorb lent la nivelul tubului digestiv. Se biotransformă
pe cale oxidativă (hidroxilare, N-dezalchilare, dezaminare oxidativă), prin
reacţii de hidroliză cu clivajul ciclului diazepinic (Clordiazepoxid) şi prin reacţii
de conjugare. Nitrazepamul se biotransformă prin reducerea grupării -N03,
la -NH2, urmată de acetilare. Schemele de biotransformare ale Diazepamului
şi Prazepamului sunt redate în fig. I.17 și I.18

Se elimină lent pe cale renală (sub formă netransformată şi met aboliţi),

acumulîndu-se în anumite condiţii. Traversează bariera placentară.

Acţiunea toxică se caracterizează prin deprimarea SNC. Potenţează

acţiunea medicamentelor deprimante ale SNC şi a etanolului. Doza letală la
adult este apreciată la 5 g.

Simptomatologie. Intoxicaţia acută evoluează cu o simptomatologie mai

puţin gravă. Se observă somnolenţă, suprasedare, uneori comă (sub 24 ore).
Simptomatologia cardiorespiratorie nu este pronunţată. Nu se cunosc cazuri
letale. în schimb, intoxicaţiile cu benzodiazepine în asociere cu medicamente
deprimante ale SNC sau cu băuturi alcoolice au o evoluţie foarte gravă,
uneori finalizate cu exitus.
 O O O O
HN N N HN

N N N N
Cl Cl Cl Cl

Diazepam OH OH

O
O O N
HN N OH
OH OH N
N N Cl
Cl Cl

OH
Oxazepam

Biotransf ormarea diazepamului

O N O N O N
N OH
HN HN

Cl Cl Cl
Prazepam

HO HO
HO O
O N N
O N
OH
HN HN
N

Cl Cl
Cl
Oxazepam

Biotransf ormarea prazepamului

Efectele adverse apar în tratamente cu doze mari (Diazepam în tratamentul
anticomiţial) sau în caz de cumulare. Se manifestă prin creşterea apetitului,
tulburări digestive (uscarea mucoasei bucale, constipaţie, uneori diaree),
tulburări psihice (diminuarea facultăţilor intelectuale, irascibilitate, stări de
depersonalizare), tulburări neurologice (ataxie), tulburări de vedere, tulburări
cardiovasculare (hipotensiune ortostatică, rar tahicardie), tulburări
hematologice (eozinofilie, anemie, trombocitopenie), tulburări hepatice,
impotenţă, tulburări de ciclu. Benzodiazepinele produc farmacodependenţă şi
sindrom de abstinenţă. Se admite că Diazepamul şi Clordiazepoxidul produc
efecte teratogene.
Analiză toxicologică. Izolarea din medii biologice se realizează cu diclor-
metan din mediu alcalin (Clordiazepoxid) sau neutru (Diazepam). Identificarea
se face sub formă de azoderivat după obţinerea benzoaminofenonei (în cazul
Diazepamului şi Prazepamului reacţia este pozitivă numai pentru metaboliţii N-
dezalchilaţi). Se separă prin C.S.S., revelarea efectuîndu-se cu r. Dragendorf
sau iodoplatinat de potasiu. Se dozează prin intermediul azoderivaţilor,
fluorometric (Clordiazepoxid, Diazepam), spectrofotometric în U.V.,
gazcromatografic. În intoxicaţii grave cu stare comatoasă nivelul plasmatic
este de 20—30 µg benzodiazepină / ml.
Tratamentul intoxicaţiei acute se face prin diureză osmotică neutră şi
tratament simptomatic. Antidotul este FLUMAZENILUL (antagonist al
benzodiazepinelor pe situsurile lor); se administrează i.v 0,1mg/ml în bolus
sau diluat în perfuzie.
 FLUMAZENIL

N F

O N

N
O
Structura chimică: 1,2-imidazol- 1,4-benzodiazepină.
Mecanism de acţiune: antagonist competitiv al benzodiazepinelor, pentru
situsul benzodiazepinic situat pe complexul receptor GABA.
Farmacocinetică:
Epurare prm biotransformare hepatica la metaboliţi inactivi.
T1/2 foarte scurt (Tl/2 cea. 30-60 min.). Durata efectului, foarte scurtă (30-60
minute).
Indicaţie: antidot în intoxicaţia acută cu benzodiazepine (doza totală: 3-5 mg,
în 5-10 minute) şi pentru antagonizarea sedării benzodiazepinice din
anestezia generală (doza totală: 1 mg, în 1-3 minute). Calea de administrare
este intravenoasă.
În intoxicaţia acută se administrează: 0,2 mg în 30 secunde, apoi 0,3 mg şi
se continuă, în funcţie de situaţie, cu câte 0,5 mg la un minut, până la 3 mg
sau dacă este nevoie până la 5 mg.
Atenţie! dacă apare o simptomatologie de excitaţie SNC, se contracarează
cu midazolam sau diazepam, intravenos lent.
Acțiunea toxică .
Administrat la indivizi cu dependenţă la benzodiazepine hipnotice sau
tranchilizante (în afara situaţiei de intoxicaţie acută) flumazenil declanşează
un sindrom de sevraj, cu simptomatologie de stimulare SNC până la
convulsii