I.

TOXICITATEA MEDICAMENTELOR CU ACŢIUNE LA NIVELUL SISTEMULUI

NERVOS CENTRAL
I.1 HIPNOTICE
Definiţie
Hipnoticele (somniferele) sunt deprimante neselective ale SNC, care, la doze
terapeutice hipnotice, forţează sau favorizează instalarea unui somn asemănător
celui fiziologic, în somnul produs de hipnotice, ca şi în somnul fiziologic, se
produce temporar:
pierderea cunoştinţei;
scăderea funcţiilor fiziologice centrale şi periferice, spre nivelul bazal.
Clasificare
a) în funcţie de criteriile farmacodinamic şi farmacoterapeutic, hipnoticele se
împart în două mari grupe:
hipnocoercitive (care forţează somnul);
hipnoinductoare sau hipnogene (care favorizează somnul);
• Hipnocoercitivele:
- sunt deprimante SNC neselective, care inhibă difuz diferitele segmente ale
SNC
(scoarţa cerebrală, formaţia reticulată, talamus, hipotalamus, etc);
- efectele deprimante sunt de intensitate gradată, doză - dependente:
sedare - somn hipnotic - somn narcotic - comă - moarte (fig. I.1);
au efecte deprimante asupra respiraţiei, aparatului cardiovascular şi temperaturii,
de asemenea doză - dependente;
forţează somnul şi la indivizii normali care nu suferă de insomnie;
intrarea în somnul hipnotic forţat de hipnocoercitive este precedată de
somnolenţă, iar trezirea se face cu dificultate şi este urmată de somnolenţă
reziduală;
modifică EEG nocturnă;
reduc durata somnului paradoxal REM şi o cresc pe cea a somnului lent NREM;
produc o "datorie de somn paradoxal", la administrare repetată, cu consecinţe
negative asupra echilibrului psihic;
- produc obişnuinţă, cu tendinţă la mărirea dozelor;
produc dependenţă fizică, cu sindrom de abstinenţă, manifestat prin simptome de
excitaţie SNC, până la convulsii;
la oprirea bruscă a tratamentului, se declanşează efectul "rebound" cu vise
neplăcute;
provoacă inducţie enzimatică încrucişată, consecinţa fiind instalarea obişnuinţei
şi obişnuinţei încrucişate;
supradozarea poate fi folosită în scop de sinucidere.
Intensitatea cea mai mare a tuturor acestor efecte nedorite se remarcă la
hipnocoercitivele barbiturice.
 Hipnoinductoarele:

deprimarea SNC nu este gradată doză - dependentă; nu produc somn

narcotic nici la doze mari;
acţionează selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice din
complexul receptor GABA-ergic);
efectul hipnogen este mai evident în hiposomnii;
intrarea şi ieşirea din somn sunt însoţite de somnolenţă incipientă şi
respectiv reziduală de intensitate redusă;
trezirea din somn este uşoară;
nu reduc durata de somn REM, cu vise, şi nu produc rebound cu vise
neplăcute;
efectele asupra SNV, circulaţiei şi respiraţiei sunt reduse sau absente;
inducţia enzimatică este redusă sau absentă;
dezvoltă slab sau nu dezvoltă obişnuinţă şi farmacodependenţă;
supradozarea nu poate fi utilizată în scop suicid.
b) în funcţie de structura chimică, hipnocoercitivele se împart în:
barbiturice hipnotice (fenobarbital, amobarbital, ciclobarbital, pentobarbital,
seco-- barbital) (punctul 3.2);
ureide aciclice (bromizoval, carbromal);
piperidindione (glutetimida, metilprilona);
aldehide (cloralhidrat, paraldehida); alcooli (triclofos);
alkinoli (etclorvinol, metilpentinol);
chinazolone (metaqualona).
c) în funcţie de structura chimică, hipnoinductoarele sunt:
benzodiazepine: 7-nitro-l,4-benzodiazepine (nitrazepam, flunitrazepam) şi alte
grupe (flurazepam, triazolam, midazolam, cinolazepam);
imidazopiridine (zolpidem);
ciclopirolone (zopiclon).
d) în funcţie de mecanismul de acţiune:
nespecifice, cu acţiune pe întreaga membrană neuronală, producând
hiperpolarizare (probabil prin influenţarea unor canale ionice membranare); sunt
hipnocoercitive;
specifice, agonişti ai unor situsuri de pe complexul receptor GABA-A postsinaptic,
crescând frecvenţa sau durata deschiderii canalelor de clor; sunt hipnoinductoare
(benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirolone şi barbituricele la dozele sedative).
e) Sedativele sunt:
barbiturice hipnotice, la doze mici sedative;
bromuri (bromura de calciu i.v.);
sedative vegetale (Valeriana, Passiflora, Crataegus).
Ef ect

Sedare Somn Coma Letalitate

Doze (D)
Dterapeutice Dtoxice Dletale

Fig. I.1. Efectele deprimante SNC gradate, doză-dependente,

ale hipnocoercitivelor (grafic semilogaritmic)
 I.1.1 DERIVAŢII BARBITURICI

Derivaţii barbiturici prezintă largi implicaţii toxicologice prin incidenţa maximă a

intoxicaţiilor acute raportate în cadrul intoxicaţiilor acute cu medicamente. Cele
mai frecvente intoxicaţii acute cu derivaţi barbiturici sunt sinuciderile şi
tentativele de suicid; extrem de rar se produc accidente terapeutice sau crime.
Derivaţii barbiturici produc farmacodependenţă şi reacţii adverse.
Din punct de vedere chimic sunt derivaţi ai acidului barbituric sau tiobarbituric
disubstituit în poziţia 5. Unii derivaţi barbiturici prezintă un al treilea radical în
poziţia 3
Formula generală a derivaţilor barbiturici este următoarea:
Fig. I.2. Structurile chimice ale unor barbiturice hipnotice
I.1.1.2 Clasificarea barbituricelor
a) Funcţie de utilitatea terapeutică, corelată cu intensitatea efectului deprimant
SNC:
barbiturice narcotice, cu coeficient ridicat de liposolubilitate (N-derivaţii şi tiobar-
bituricele);
barbiturice hipnotice şi sedative (derivaţii acidului barbituric substituiţi numai la
C5).
b) Funcţie de durata acţiunii terapeutice, în corelaţie cu profilul farmacocinetic:
• cu durată ultrascurtă (10 - 20 min.) şi latenţă ultrascurtă (< 1 min.), barbituricele
narcotice (tiopental, hexobarbital, tiobutabarbital, metohexital);
cu durată scurtă, cea 3 h (2 - 4 h) şi latenţă scurtă, cea 15 min. (15 - 20 min.),
barbituricele hipnotice biotransformate în procent ridicat (ciclobarbital,
pentobarbital, secobarbital);
cu durată medie, cea 6 h (5 - 7 h) şi latenţă medie, până în 30 min. (20 - 30 min.),
barbiturice hipnotice biotransformate în procent mediu (amobarbital);
cu durată lungă, cea 9 h (8 - 10 h) şi latenţă lungă, cea lh (1 h), barbiturice
hipnotice biotransformate puţin şi reabsorbite tubular în proporţie ridicată
(fenobarbital, barbital).
Barbituricele cu durată lungă nu se mai utilizează ca hipnotice, datorită duratei
lungi de somn provocat şi somnolenţei reziduale (posthipnotice).
Fenobarbitalul este utilizat ca: sedativ (la doze mici subhipnotice) şi antiepileptic
(a se vedea cap.: Anticonvulsivante).
Dintre derivaţii barbiturici folosiţi în ţara noastră se amintesc Barbitalul (acid
dietilbarbituric); Medinalul (sarea de sodiu a acidului dietillbarbituric);
Fenobarbitalul (acid feniletilbarbituric, condiţionat sub formă de comprimate cu
un conţinut de 0,1 g sau 0,015 g substanţă activă, sau fiole de0,2 g/2 ml);
Dormitalul (comprimate cu 0,1 g sare de sodiu a acidului etilizoamilbarbituric);
Ciclobarbitalul (comprimate cu 0,2 acid etilciclohexenilbarbituric); Pentothal
(fiole cu 0,5 sau 1 g sare de sodiu a 5-metil,5-metilbutil-2-tiobarbituric)şi Inactin
(fiole cu 0,5 sau 1 g sare de sodiu a 5-etil, 5-metilpropil-2-tiobarbituric).
Proprietăţi. Derivaţii barbiturici sunt substanţe solide, cristaline, fără miros, cu
gust slab amar, cu o slabă polaritate, foarte puţin solubile în apă, solubile în
etanol, eter etilic, cloroform, diolormetan, practic insolubilă în hidrocarburi
aromatice. Derivaţii barbiturici prezintă tautomerie lactam-lactmică, deci au un
uşor caracter acid şi sunt solubili în soluţii alcaline.
O O HO

HN N N
R1 R1 R1
O OH O
R2 R2 R2
HN HN HN

O O O
În funcţie de pH-ul mediului, derivaţii barbiturici sunt ionizabili, prezentând două trepte de
disociere, cu două constante de disociere şl respectiv două valori pentru pK. Valorile pK1
şi pK2 sunt cuprinse între următoarele limite 7,1 < pK1,< 7,8 şi 11,7 < pK2 < 12,5. Pentru
cele două trepte de disociere sunt posibile următoarele echilibre:

O O O

N N HN
R1 - R1 R1
O + H+ O + H+ O + H+
R2 R2 R2
HN HN N
-
O O O

- -
O O O

N N N
R1 - R1 - R1
O + 2H+ O + 2H+ O + 2H+
R2 R2 R2
N N N
- -
O O O
Derivaţii barbiturici prezintă două maxime de absorbţie în U.V. În funcţie de pH (pH
= 10 şi pH = 13).
Farmacocinetica. Derivaţii barbiturici pătrund în organism pe calea tubului
digestiv şi pe cale parenternală.Se absorb rapid la nivelul diferitelor segmente ale
tubului digestiv (mucoasa stomacală, mucoasa intestinului subţire şi în măsură mai
mică mucoasa intestinului gros). Factorii care favorizează absorbţia rapidă sunt
prezenţa formei nedisociate, condiţie realizată la nivelul stomacului prin pH-ul
scăzut, şi coeficientul de liposolubilitate.,care este ridicat la derivaţii barbiturici cu
acţiune rapidă (secobarbital, ciclobarbital, pentobarbital).
În sânge derivaţii barbiturici se distribuie mai mult în hematii, raportul concentraţie
în hematii/concentraţie în plasmă fiind apropiat de 2. În plasmă derivaţii barbiturici
se găsesc legaţi de proteine, în special de albumine. Legarea derivaţilor bărbiturici
de albuminele plasmatice diferă de la derivat la derivat, fiind în mare măsură
proporţională cu liposolubilitea lor. Timpul de difuziune al derivaţilor barbiturici este
influenţat de coeficientul de repartiţie lipide/apă, fiind deci mic la derivaţii cu
acţiune scurtă şi mare la derivaţii cu acţiune lungă.
Localizarea derivaţilor barbiturici în organele interne este dependentă de
liposolubilitatea lor, prezenţa formei nedisociate şi legarea pe proteinele tisulare.
Este cunoscut faptul că forma nedisociată a substanţelor organice străbatate mai
uşor membrana celulară decât forma disociată. Derivaţii barbiturici se comportă
ca acizi slabi şi deci prezenţa formei nedisociate este favorizată de scăderea pH-
ului mediului.Faţă de această condiţie acidoza favorizează trecerea derivaţilor
barbiturici prin membrana celulară şi deci pătrunderea lor în celulele diferitelor
ţesuturi. Alcaloza, dimpotrivă mobilizează derivaţii barbiturici localizaţi la nivelul
diferitelor ţesuturi. La nivelul ţesuturilor derivaţii barbiturici sunt legaţi de proteinele
tisulare în proporţii asemănătoare cu cele din plasmă. În cazul derivaţilor
barbiturici cu acţiune rapidă, după administrare i.v. pe baza marei lor
liposolubilităţi are loc fixarea rapidă în ţesutul nervos. Ulterior sunt mobilizaţi de
sînge şi redistribuiţi, cu o scădere consecutivă a concentraţiei de la nivelul
ţesutului nervos şi diminuarea sau chiar dispariţia acţiunii.
Biotransformarea. În organism derivaţii barbiturici sunt biotransformaţi pe mai
multe căi. Biotransformarea derivaţilor barbiturici diferă de la derivat la derivat în
funcţie de structura chimică. Cele mai importante biotransformări ale derivaţilor
barbiturici se realizează prin intermediul O. F. M. M. (oxidaze cu funcţii mixte
microzomale). În linii generale biotransformarea derivaţilor barbiturici vizează
următoarele etape:
1. fie radicalii din poziţia 5 sunt oxidaţi la funcţii alcool, fenol, cetonă, carboxil
formîndu-se metaboliţi lipsiţi de acţiune hipnotică. Aceasta constituie calea
majoră de biotransformare. De remarcat că numai un singur radical din poaiţia 5
suferă oxidarea, care este diferită după natura radicalului, Biotransformarea pe
această cale prezintă aspecte cantitative diferenţiate.Astfel, barbitalul se
biotransformă pe această cale într-o proporţie mai mică de 1%, cînd unul din cei
doi radicali – CH2-CH3, este transformat în – CH2-CH2-OH. Cînd unul dintre cei
doi radicali alifatici din poziţia 5 este format dintr-un număr mai mare decât 3
atomi de carbon biotranasformarea se produce în proporţii variabile pînă la 70-
75%. În aceste cazuri se formează metaboliţi cu grupări de alcooli secundari
(butobarbital 10%, amobarbital 67%, pentobarbital 70%), metaboliţi cu grupări
carboxilice (butobarbital 33%, pentobarbital 5%). Când radicalul este nesaturat şi
bromurat metabolitul format are o funcţie cetonică (radicalul bromalil CH2-CBr =
CH2, Eunarcon este transformat în CH2-CO-CH3 în proporţie de 12-16%).
Radicalul ciclohexanil se biotransformă în cetonă (cioclobarbital 20-40%).
Radicalii aromatici sunt biotransformaţi prin para-hidroxilare(într-o proporţie
redusă) urmată de conjugare.
2. derivaţii barbiturici N-substituiţi sunt biotraasformaţi prin N-dezalchilare
(izonalul, N-metilfenobarbitalul, trece în fenobarbital).
3. derivaţii tioobarbiturici sunt metabolizaţi prin desulfurare oxidativă (Pentothalul
trece în pentobarbital). Metaboliţii proveniţi prin N-dezalchilare sau desulfurare
oxidativă sunt biotransformaţi şi conform proprietăţiilor radicalilor din poziţia 5
4. o cale comună de biotransformare a derivaţilor barbiturici este prin clivajul
ciclului pirimidinic, prin hidroliză cu desfacerea unei legături amidice, conform
reacţiilor:
O O
OH
R1, R2 acetil-uree
HN NH2 - CO NH2 H
+H2O R1 R1
R1 2
O O +H2O
O
R2 R2 R2
HN HN HN

O O O

acid R1, R2 maloniluric

- NH
3
-CO
2

Acid R1, R2 acetic R1,R2 acetaida

H H
NH2
R1 R1
+
O C
R2 R2
NH2 HO H2N

O O
Metaboliţlii obţinuţi fiind în concentraţiile respective lipiţi de toxicitate,
biotransformarea prin clivajul ciclului este considerată ca o cale de detoxifiere.
Această cale de biotransformare este importantă în special pentru derivaţii N-
substituiţi pentru ceilalţi derivaţi barbiturici este minoră.
Biotransformarea derivaţilor barbiturici se produce în ficat, la nivelul microzomilor
hepatocitulul. Tiobarbituricele se remetabolizează şi la nivelul altor organe.
Derivaţii barbiturici sunt inductori ai activităţii enzimelor care catalizează
biotransformarea lor pe cale oxidativă deci stimuleazăă activitatea enzimelor
propriului lor metabolism (fenobarbital, hexobarbital, pentobarbital) ceea ce
explică creşterea toleranţei după consum îndelungat. Mai prezintă implicaţii şi în
biodisponibilitatea unor medicamente prin creşterea vitezei lor de metabollzare.
Astfel, fenobarbitalul este inductor enzimatic pentru difenilhidantoină, digitoxină,
clorpromazină, fenilbutazonă etc.
Eliminarea derivaţilor barbiturici se face sub formă netransformată sau ca
metaboiţi în funcţie de proprietăţile lor. Principala cale de eliminare este cea
renală; secundar se mai elimină prin lapte, tub digestiv. Derivaţii barbiturici trec
bariera placentară. Eliminarea renală este direct proporţională cu disocierea
derivaţilor barbiurici. Alcanizarea plasamatică şi cea interstiţială creşte fracţiunea
disociată a derivaţilor barbiturici, ceea ce favorizează mobilizarea din ţesuturi şi
eliminarea renală. Eliminarea renală se face prin ultrafiltrare glomerulară şi
resorbţie tubulară. Prezenţa formei ionizate scade procesul de resorbţie la
nivelul tubilor. Prezenţa formei nedisociate măreşte resorbţia tubulară (80-90%
la fenobarbital). Deci prin alcalinizare plasmatică şl inclusiv cea urinară, prin
mărirea fracţiunii disociate se favorizează mobilizarea derivaţilor barbiturici din
ţesuturi şi eliminarea renală. Aceasta este şi principiul tratamentului intoxicaţiei
acute cu derivaţi barbiturici, prin epurare renală, prin provocarea unei poliurii
alcaline. Eliminarea renală este lentă ; după o doză de 0,5 g barbital eliminarea
renală în condiţii normale se prelungeşte pînă la 5 zile. Eliminarea renală sub
forma produsului netranformat este variabilă (90% la barbital, 30% la
fenobarbital şi extrem de redusă la alţi derivaţi).
Toxicodinamie. În intoxicaţia acută acţiunea toxică principală a derivaţilor
barbiturici este acţiunea puternic deprimantă la nivelul S.N.C. În afara alterărilor
profunde de conştiinţă mai acţionează la nivelul centrului termic (producând
hipotermie) şi a centrilor respiratori. Centrii respiratori sunt deprimaţi atit prin
comandă neurogemă cît şi prin influenţa asupra sensibilităţii lor la bioxid de carbon
(excitant normal). Deprimarea centrilor respiratori conduce spre instalarea
insuficienţei respiratori determinând hipoxie hipoxică în toate ţesuturile , în special
la nivelul ţesutului nervos, miocardului şi a musculaturii netede, acţiunea
deprimantă cardiovasculară este consecutivă deprimării centrilor vasomotori,
acţiunii toxice directe asupra miocardului, unui efect ganglioplegic şi hipoxiei
tisulare de la nivelul miocardului şi vaselor. Se manifesta în special prin
hipotensiune şi scăderea debitului cardiac acţiunea hipotenslvă conduce la o
diureză scăzută, tradusă prin oligurie.
Derivaţii barbiturici nu lezează direct ficatul şi rinichii. Oliguria din comele
barbiturice este secundară hipoxiei generale şi hipotensiunii.
Acţiunea toxică este potenţată în asocierea cu analgezice, psiholeptice şi alcool
etilic.
Referitor la mecanismul biochimic se admite că derivaţii barbiturici acţionează la
nivelul lanţului respirator din mitocondrii, înbibând metabolismul oxidativ al
flavoproteinelor. În intoxicaţii acute s-a constatat o diminuare de până la 50% a
consumului de oxigen la nivelul ţesutului nervos.
În intoxicaţia cronică (farmacodependenţa barbiturică)creşte toleranţa şi se
instalează dependenţa. Principalele efecte toxice ce se produc la nivelul S.N.C şi
asupra funcţiilor aparatelor respirator, cardiocirculator şi renal.
Dozele letale la om sunt variabile, în funcţie de structura derivatului şi de
sensibilitatea organismului. Se admite că doza minimă letală este de 1 - 2 g, cu
oscilaţii de la subiect la subiect. Dozele letale la adult sunt aproximate la 5 g
pentru derivaţii barbiturici cu acţiune lentă şi 3 g pentru cei cu acţiune rapidă.
Toxicitatea derivaţilor barbiturici creşte în asociere cu psiholeptice şi alcool
 Simptomatologie
Intoxicaţia acută, produsă în special în urma ingestiei unor cantităţi mari de derivaţi
barblturici, se caracterizează pe plan clinic printr-o fază de debut, în care
predomină tulburările neuropshice traduse prin cefalee, somnolenţă, stare ebrioasă
unele tulburări de comportament (logoree cu vorbire incoerentă , agitaţie). Uneori
faza de debut este însoţită de tulburări digestive (greţuri, vărsături). Această fază
are o durată variabilă în funcţie de natura derivatului barbituric şi doză. După
absorbţia derivaţilor barbiturici cu acţiune rapidă faza de debut este foarte scurtă
(uneori cîteva minute), fiind urmată de somn profund care poate evolua spre coma
barbiturică sau letargia barbiturică. În intoxicaţia cu derivaţi barbiturici coma este
principala manifestare clinică. Ea se caracteriează prin facies congestiv, uşor
cianotic, transpiraţii abundente, reflexe (osteo-tendinoase, cel coreneean şi cel de
deglutiţie) diminuate şi chiar abolite; hipotonie musculară şi o insensibilitate parţială
sau totală; pupile sunt normale, mai rar se produce midriază, mioza constituind un
element de gravitate; temperatura normală în primele 24 de ore, poate evolua cu
hipotermie durabilă (prin mecanism central de termoreglare) sau cu hipertermie
(consecutivă unor infecţii sau deshidratării severe). În funcţie de profunzimea comei
şi gravitatea tulburărilor care o însoţesc se descriu 4 stadii de comă barbiturică.
Durata comei barbiturice este dependentă de derivatul absorbit (3 - 8 zile pentru cei
cu durată lungă de acţiune şi 1 - 3 zile pentru cei cu durată scurtă de acţiune).
Printre tulburările majore produse în coma barbiturică la nivelul altor funcţii ale
organismului se amintesc: tulburările respiratorii consecutive deprimării centrilor
respiratori. Acestea se traduc clinic prin hipoventilaţie, care poate evolua spre
apnee. În majoritatea comelor barbiturice se produc importante încărcări bronşice,
care evoluează spre suprainfecţii bronhopulmonare. Tulburările cardiocirculatorii
se traduc prin hipotensiune şi o uşoară tahicardie. În formele grave în special sub
acţiunea barbituricelor cu durată scurtă de acţiune, se poate instala prăbuşire
tensională, cu stare de şoc, consecutive hipoxiei prelungite şl deshidratării.
Tulburările renale, traduse prin insuficienţă renală, apar în formele grave în urma
stării de şoc sau a deshidratării. Derivaţii barbiturici nu au toxicitate renală directă.
În cazurile foarte grave letalitatea se produce prin paralizie respiratorie (după 2-3
zile sau mai repede). Cînd coma este prelungită mai multe zile moartea poate fi
consecutivă edemului cerebral, colapsului vascular, dar mal ales complicaţiilor
pulmonare. Cele mai multe cazuri (peste 95%) în urma tratamentelor actuale de
reanimare se recuperează. Reflexele reapar progresiv bolnavul prezentînd un timp
unele tulburări neuropslhice.
Farmacodependenţa barbiturică se instalează prin folosirea zilnică a derivaţilor
barbiturici în scopul combaterii insomniilor, sau pentru suprimarea tremurătorilor şi
stărilor de nervozitate de către etilici. Farmaoodependenţa barbiturică se
caracterizează pria creşterea toleranţei şi producerea dependenţei fizice şi psihice
(mai puternică). Se admite că toleranţa faţă de barbiturice se instalează mai
repede la derivaţii cu durată scurtă de acţiune. Toleranţa se instalează faţă de
efectul hipnotic (nesemnalîndu-se în cazul utilizării fenobarbitalulul pentru
acţiunea anticonvulsivă). Toleranţa instalată nu este specifică faţă de un anumit
derivat, ea se manifestă faţă de tot grupul de derivaţi barbiturici. Se explică prin
stimularea metabolismului oxidativ la nivelul microzomilor hepatocitului.
Principalele manifestări clinice produse în cadrul farmacodependenţei barbiturice
sunt tulburările psihice, traduse prin scăderea capacităţii intelectuale, tulburări de
caracter, de afectivitate (subiectul devine irascibil, ostil, cu mare labilitate
emotivă). În cazuri grave apar confuzii mintale, halucinaţii vizuale, delir
halucinator, tentative de sinucidere. Tulburările neurologice se manifestă prin
dificultate în vorbire, ameţeli, tremurături, tulburări de vedere. În formele grave se
produc tulburări respiratorii cardiocirculatorii şi o slăbire generală a organismului.
Se mai semnalează tulburări funcţionale renale manifestaţie prin retenţie hidrică,
consecutiv stimulării hormonului antidiuretic.
 Sindromul de abstinenţă. Întreruperea bruscă a administrării dozelor
declanşează apariţia sindromului de abstinenţă, care se caracterizează prin
slăbiciune fizică marcantă, stare de anxietate, insomnii, delir, convulsii,
hipotensiune.
Mecanismele obişnuinţei:
instalarea inducţiei enzimatice;
desensibilizarea situsurilor receptoare ale barbituricelor (reglare "down").
Mecanismele sindromului de abstinenţă (de sevraj):
- sensibilizarea (hetero-reglare "up") unor receptori din transmisii
activatoare, modulate de transmisia inhibitoare GABA unde acţionează
barbituricele (ex. receptorii glutamatergici).

Simptomatologia sindromului de abstinenţă (manifestat la 24 - 48 h):

- forma uşoară şi medie: stare de excitaţie SNC (agitaţie, tremor,
insomnie, febră, halucinaţii, delir);
- forma gravă: crize convulsivante de mare rău epileptic.
Profilaxia sindromului de abstinentă: scăderea treptată a dozelor.
Efectele adverse se produc în special în tratamentele prelungite cu fenobarbital
la comiţiali. Printre acestea se amintesc ţulburările digestive (scăderea apetitului,
întîrzierea tranzitului), tulburările neuropsihice (ameţeli, tremurături, tulburări de
vedere, de vorbire, stare de tensiune psihică, uneori logoree). În cazul în care
tratamentul se face la subiecţi cu nefropatii se reduce eliminarea renală, existînd
riscul acumulării în organism, cu premizele instalării intoxicaţiei. Pentru evitarea
acestui inconvenient se recomandă alcalinizarea urinei, prin administrarea de
NaHCO3. Tulburările renale manifestate prin mecanism hormonal se traduc prin
retenţie hidrică.
La nou-născuţi s-au semnalat tulburări respiratorii grave şi tulburări hematologice
(prin interferare cu factorii coagulării) în urma tratamentului cu derivaţi barbiturici
în ultima lună de graviditate, sau a tratamentului anticomitiţial la nou născut.
S-au semnalat şi malformaţii congenitale consecutive tratamentului cu derivaţi
barbiturici.
În cadrul utilizării derivaţilor barbiturici în anestezia generală efectele adverse se
traduc prin deprimarea funcţiei respiratorii (accidentul terapeutic cel mai grav),
tulburări cardiovasculare (hipotensiune prin deprimarea centrilor
vasomotori,uneori tromboflebite) şi prelungirea acţiunii hipnotice.
Utilizarea derivaţilor barbiturici, mai ales a celor cu durată lungă de acţiune,
prezintă implicaţii negative în traficul rutier şi procesul muncii.
Tratament. Se aplică spălătură gastrică urmată de admimistrare de purgativ
salin. La subiecţii comatoşi spălătura gastrică se efectuează sub intubaţie.
Epurarea renală se realizează prin provocarea unei poliurii alcaline (pentru
favorizarea prezenţei formei disociate, care se elimină renal) prin perfuzii cu
NaHCO3, THAM (trihidroximetilaminometan), lactat de sodiu, sub controlul pH-
ului sanguin, care poate atinge limita de 7,55 – 7,6 (normal 7,35). În aceste
condiţii pH-ul urinei ajunge la 8 - 9 . În cazuri grave se recurge la epurare
extrarenală. Tratamentul simptomatic are în vedere aplicarea măsurilor
terapeutice de susţinere a respiraţiei, circulaţiei şi de prevenire a complicaţiilor
comei.
diureza osmotică, cu soluţie de manitol 5 %, pentru diminuarea reabsorbţiei apei
din urina primară;
susţinerea respiraţiei şi tensiunii arteriale cu analeptice respiratorii şi
cardiovasculare sau chiar ventilaţie respiratorie cu administrare de oxigen.
Contraindicaţii. Spălătura gastrică şi provocarea de vărsături la bolnavii
comatoşi şi administrarea de excitanţi ai S.N.C. În trecut s-au. utilizat o serie
de excitanţi ai S.N.C., (picrotoxina, amfetamina, cafeina, nicetamina,
Bemegrid, stricnina etc) ca antidoturi farmacodinamice. Experienţa clinicienilor
a arătat că utilizarea acestor substanţe excitante nu are valoare terapeutică.
Ele stimulează centrii respiratori pentru o perioadă scurtă de timp, după care
deprimarea lor poate fi mult mai profundă. Întrebuinţarea acestor substanţe
măreşte consumul de oxigen şi poate antrena accidente serioase (insuficienţă
cardiorespiratorie, complicaţii neurologice etc.).
conducători auto;
insuficienţe grave hepatică şi renală;
Prudenţă: la bătrâni (accidente în faza de somnolenţă incipientă sau
terminală).
 Interacţiuni
Smergism:
cu alte deprimante SNC, inclusiv alcool;
prin mecanism farmacocinetic, datorat inhibiţiei enzimatice produse de unele
medicamente (ex. cloramfenicol, cimetidina, paracetamol, etc), având consecinţă
apariţia efectelor de supradozare a barbituricelor.

Antagonism:
- prin mecanism farmacocinetic, datorat altor medicamente sau chimicale
inductoare enzimatice (ex. rifampicina, insecticide clorurate, etc.) şi toleranţei
încrucişate, având consecinţă scăderea efectului barbituricelor;
- prin mecanism farmacocinetic, datorat inducţiei enzimatice produsă de
barbiturice şi toleranţei încrucişate, având consecinţă scăderea efectelor altor
medicamente biotransformate de SOMH (ex. digitoxina, beta-adrenolitice,
teofilina, anticoagulante cumarinice, hormoni steroizi, contraceptive orale, etc); la
administrarea de anticoagulante cumarinice, după un tratament cu barbiturice,
eficacitatea poate fi redusă la dozele obişnuite terapeutic; trebuie monitorizată
atent posologia anticoagulantelor.
Analiza toxicologică se aplică în Toxicologia Clinică şi Medico-Legală şi se
efectuează pe medii biologice şi corpuri delicte. Alegerea materialului biologic se
face în funcţie de farmacocinetica derivatului barbituric. În urgenţele clinice
sângelele integral reprezintă materialul biologic cel mai corespunzător. În cazul
derivaţilor barbiturici, care se care se elimină renal într-o proporţie mare sub
formă netransformată, analiza toxicologică se poate efectua şi pe urină.

Pentru izolare se aplică metodele Stas- Otto-Ogier, Street, Griffon şi Le Breton,

sau eleotrodializa. Extracţia selectivă se efectuează cu eter etilic, cloroform sau
de preferinţă diclormetan din mediu slab acid. Purificarea extractelor se face cu
sulfat de sodiu anhidru şi cărbune activ, urmată de spălare cu tampon pH =7,4 (se
elimină derivaţii acidului salicilic şi acizii graşi) şi extragere în soluţii alcaline (se
elimină carbamaţii). Purificarea se mai poate face prin microsublimare după
înlăturarea fazei de solvent organic.
Identificarea se face prin reacţii de precipitare (cu HgSO4, Hg2(NO3)2 etc.), prin
reacţii de formare de complecşi coloraţi (de obicei cu săruri de Co2+ în mediu
alcalin şi anhidru; reacţia Parri şi multiplele ei variante), prin reacţii microcristaline.
Separarea se face prin cromatografie pe hîrtie şi strat subţire, cînd se folosesc
diverse sisteme de developare şi reactivi de revelare cu HgSO4 şi
difenilcarbazonă derivaţii barbiturici saturaţi formează spoturi purpurii; cu KMnO4
derivaţii barbiturici nesaturaţi dau spoturi albe pe fond roz; cu AgNO3,
tiobarbituricele dau spoturi negre ca reactiv de revelare se mai poate folosi
amestecul format din CuSO4, chinină şi piridină,când în U.V. pe fondul fluorescent
se observă spoturi brune datorită absorbţiei compusului format de derivatul
barbituric cu Cu/II/ şi piridină. Cromatografia în fază gazoasă oferă posibilităţi
deosebite de identificare a derivaţilor barbiturici.
Determinarea cantitativă se face prin intermediul reacţiei Parri (sensibilitate
redusă), spectofotometrie în U.V. (se măsoară absorbţia maximă la pH = 10) sau
prin metoda spectofotometrică diferenţială în U.V. (cînd se determină diferenţele
absorbantelor la două valori de pH) şi prin cromatografie în fază gazoasă.
Interpretarea rezultatelor se face în funcţie de valoarea barbitemiei, după cum
urmează:
Nivele sanguine maxime după doze terapeutice sunt de ordinul 10-5 - 10-6 g/ml
sânge. Gravitatea intoxicaţiei acute se poate aprecia în funcţie de nivelul sanguin al
derivatuluiTabelul
barbituric.
I.1. Relaţia între concentraţiile sanguine (mg%) ale derivatului
barbituric şi manifestările clinice este prezentată în tabelul următor :

Derivat barbituric I II III IV

Secobarbital 0,5 1,0 1,5 2,0
Pentobarbital 0,6 1,5 2,0 3,0
Amobarbital 1,5 3,0 5,5 6,6
Fenobarbital 3,4 5,5 8,0 15,0

I – somnolemţă cu reflexe prezente;

II – stare comatoasă cu reflexe prezente;
II – comă fără reflexe;
IV – comă profundă cu tulburări grave respiratorii şi circulatorii[1]

[1] Aurelia Nicoleta Cristea - Tratat de Farmacologie Ed. Medicală, Bucureşti 2005.
 I.2 NEUROLEPTICE

Definiţie
Neurolepticele fac parte din grupa psiholeptice, alături de tranchilzante (sunt
denumite şi tranchilizante majore). Efectul neuroleptic se manifestă prin trei tipuri
de acţiuni:
acţiuni psiho-fiziologice (= acţiune tranchilizantă majoră);
acţiuni clinice, antipsihotice;
acţiuni neurologice.
Aceste trei tipuri de acţiuni diferă ca intensitate, funcţie de structura chimică şi
mecanismul de acţiune. Acţiunile neurologice sunt practic absente la
antipsihoticele moderne, cu mecanism antagonist predominant 5-HT1.
Neurolepticele, medicamente cu largi utilizări terapeutice, prezintă multiple
implicaţii toxicologice.
Reacţiile adverse ale neurolepticelor sunt de tip:
obişnuinţă şi dependenţă fizică;
efecte secundare.
Obişnuinţa apare numai pentru efectul sedativ - hipnogen.
Dependenţa fizică se manifestă prin sindrom de abstinenţă (caracterizat prin
insomnie şi diskinezii de tip coreiform), numai după întreruperea unui tratament
lung, cu doze mari de neuroleptice puternice.
RA de tip efecte secundare sunt de două categorii:
efecte neurologice, de tip extrapiramidal (comune tuturor neurolepticelor clasice,
predominant antagonişti dopaminergici); sunt numite "efecte penibile" (Predescu,
1976), deoarece apariţia lor este relativ obligatorie pentru atingerea eficacităţii
terapeutice antipsihotice, cu aceste neuroleptice clasice;
efecte psihice, vegetative, endocrine şi alte efecte secundare (specifice fiecărei
grupe chimice).
Efectele neurologice
Sunt caracteristice neurolepticelor clasice, antagonişti predominant
dopaminergici.
Mecanismul apariţiei constă în: dominanţa funcţională la nivel nigro-striat, a
neuronilor colinergici, deoarece aceştia nu mai sunt modulaţi de cei
dopaminergici care sunt blocaţi intens de neurolepticele clasice.
a) Sindromul parkinsonian
Constă în/ hipertonie, hipokinezie şi hiperkinezie (tremor).
Apare după administrare prelungită, mai ales a neurolepticelor clasice
dezinhibitoare; ex. butirofenone, fenotiazine piperazinilalchilice (tioproperazina,
flufenazina), reserpină.
Este corelat cu acţiunea antipsihotică a acestor neuroleptice clasice. în acest
sens s-a emis noţiunea de "prag neuroleptic": "doza prag" a eficacităţii
antipsihotice coincide cu doza la care apar primele tulburări motorii fine
(deformarea scrisului).
Intensitatea sindromului parkinsonian depinde de selectivitatea pentru receptorii
dopaminergici; creşte cu creşterea intensităţii acţiunii antipsihotice şi cu scăderea
acţiunii sedative, fiind:
frecvent şi intens, la neurolepticele clasice dezinhibitoare (ex: fenotiazine
piperazinilalchilice şi butirofenone);
mai slab şi mai puţin frecvent, la neurolepticele clasice sedative (ex. fenotiazine
amino-alchilice şi piperidilalchilice);
practic absent, la neurolepticele moderne (atipice) antagonişti predominant sau
pronunţat 5-HT2 (benzizoxazoli ca risperidon şi dibenzazepine ca olanzapina şi
clozapina).
b) Akatizia (gr. a + kathizein = a sta jos)
Apare în primele săptămâni.
Este o formă de tulburare extrapiramidală, manifestată prin hiperkinezie:
- bolnavul are o nelinişte subiectivă, cu nevoie de mişcare şi nu poate sta liniştit,
în poziţie aşezat sau culcat;
- silit la aceste poziţii, prezintă mişcări ale picioarelor, constante şi necontrolabile
conştient.
c) Diskinezii (Dislepsii)
Apar în primele zile de administrare. Se manifestă sub formă de :
contracturi musculare regionale (mai frecvente la fenotiazine halogenate sau
piperazinil-alchilice)
mişcări involuntare ale gurii, limbii, gâtului; crize oculogire; rigiditatea muşchilor
trunchiului şi extremităţilor (la butirofenone).
Diskinezii tardive pot să apară după ani de tratament şi sunt ireversibile; la fel şi
sindromul „buză de iepure” (tremor perioral), care este o manifestare tardivă de
sindrom parkinsonian.
d) Sindromul neuroleptic malign
Se manifestă la supradozare, prin:
rigiditate musculară, catatonie, stare cataleptică;
hipertermie, transpiraţie cu deshidratare;
mortalitate ridicată ( > 10%).
Impune: oprirea neurolepticului; tratament cu miorelaxante (dantrolen, etc) şi
agonişti dopaminergici (bromocriptină,etc)
Farmacoterapia R.A. neurologice ale neurolepticelor după Baldessarini R.. J.,
Tarazi F. J., 2001)
a) Antiparkinsoniene anticolinergice, în caz de:
sindrom parkinsonian (rigiditate, hipokinezie, tremor), cu risc maxim la 5-30
zile;
distonii acute (spasme ale muşchilor limbii, feţei, gâtului, spatelui), cu risc
maxim la 1-5 zile;
tremor peri-oral ("sindromul botului de iepure"), cu risc maxim după luni-ani.
b) Antiparkinsoniene anticolinergice sau benzodiazepine, beta-adrenolitice în
caz de:
- acatizie (nelinişte motorie), cu risc maxim la 5-60 zile.
c) Prevenţie (!), deoarece farmacoterapia este nesatisfăcătoare, în caz de:
- diskinezie tardivă (diskinezie oro-facială, choreo-athetoză generalizată),
cu risc maxim după luni-ani.
Este un sindrom de supradozare (catatonie, stupoare, febră, TA instabilă,
mioglobinemie), cu risc maxim la săptămâni şi posibil letal.
Poate persista un număr de zile după oprirea tratamentului.
Terapie:
oprirea imediată a neurolepticului;
dantrolen (ca miorelaxant);
bromocriptină (agonist dopaminergic D2 ce reechilibrează hipofuncţia
dopaminergicâ
instalată prin supradozarea blocajului receptorilor dopaminergici).
Efecte psihice
stare de excitaţie trecătoare spontan, în primele două săptămâni ("fază turbulentă"
sau "reacţie paradoxală");
stări delirante, asociate cu tulburări vegetative, ce dispar la întreruperea
administrării; mai frecvente la vârstnici, după administrare injectabilă, în special a
neurolepticelor sedative (clorprotixen, tioridazină, clorpromazină);
- sindrom depresiv, cu tendinţă la sinucidere, la tratament cu reserpină şi
neuroleptice incisive.
Efecte vegetative
simpatolitice: de tip alfa-1 adrenolitic (fenotiazine aminoalchilice şi piperidilalchilice;
butirofenone, dibenzodiazepine, benzizoxazoli) sau neurosimpatolitic (reserpina);
manifestate prin somnolenţă, bradicardie, hTA;
antimuscarinice vagolitice (fenotiazine aminoalchilice şi piperidilalchilice,
dibenzodiazepine); manifestate prin tahicardie, hiposalivaţie, constipaţie.
Efecte endocrine
Tulburări ale funcţiilor sexuale (consecinţă a hiperprolactinemiei):
feminine: creşterea secreţiei de prolactină, cu modificarea ciclului menstrual,
amenoree, galactoree, frigiditate;
masculine: ginecomastie, scăderea libidoului.

Alte efecte adverse

reacţii alergice manifestate prin fotoalergii sau agranulocitoză, produse de către
fenotiazine;
efecte toxice hepatice, la fenotiazine (în special clorpromazină);
reacţii locale (infiltrat, tromboză, embolism), la administrare injectabilă, mai ales
a levo-mepromazinei (se preferă calea per os).
Tabelul I.2. Profilul farmacoterapeutic şi farmacotoxicologic al neurolepticelor tipice (după
Goodman-Gilman's, 2001; Stroescu V., 2001; modificat)
Grupa chimică Neurolepticul * Reacţii adverse *

Efect sedativ Tuburări Efecte

psihomotor motorii vegetativ
extra- olitice
piramidale
anti- anti- anti-au
halucinator maniacal tis tic

Fenotiazine Clorpromazină 2 1 1 3 1 3
Levomepromazină 1 2 0 5 1 4

Tioridazină 1 1 0 3 1 3

Pipotiazină 1 2 4 4

Trifluoperazină 3 4 2 4

Flufenazină 4 4 2 4

Butirofenone Haloperidol 5 5 3 4

Difenilbutil- Pimozid 4 3 3 3
piperidine

Benzamide Sulpirid 3 0 5 1 2 1
 I.2.1 NEUROLEPTICE FENOTIAZINICE

Fenotiazinele produc intoxicaţii acute (cu o incidenţă destul de mare) frecvent sub
forma sinuciderilor, intoxicaţiilor accidentale la copii, mai rar a accidentelor prin
supradozare (în special în unele asocieri medicamentoase) şi extrem de rar a
omuciderilor. Aceste medicamente produc o seria de efecte adverse semnalându-
se şi apariţia fenomenului de dependenţă.Un alt aspect pe care îl ridică derivaţii de
fenotiazină este rezerva faţă de acţiunea teratogenă. Din punct de vedere chimic
se caracterizează printr-o structură chimică de bază formată dintr-un sistem
triciclic; diferenţele dintre derivaţi sunt date de natura celor doi radicali, iar clasifica-
rea chimică se face în funcţie de natura lui R1.
Neurolepticele fenotiazinice prezintă:
- nucleul de fenotiazină (dibenzo-l,4-tiazină);
- radicali în poziţiile 2 şi 10; S

R1
 Radicalii din poziţia 10:
au catena dreaptă (ex.
clorpromazina) sau ramificată (ex.
levomepromazina);
au obligatoriu un atom de azot, la
distanţă de trei atomi de carbon, faţă
de azotul din 10 (distanţa de doi
atomi de carbon este caracteristică
pentru fenotiazinele antihistaminice);
azotul poate fi terminal terţiar sau
poate face parte dintr-un heterociclu
(piperidinic, piperazinic).

Tabel I.3. Structuri ale fenotiazinelor

Radicalii din poziţia 2:

sunt "farmacofori", influenţând intensitatea acţiunii;

pot fi CI, Br, CF3, metoxi;
radicalul trifluormetil (CF3) induce intensitatea cea mai mare de acţiune
neuroleptică antipsihotică, dar şi de efecte nedorite extrapiramidale.
Clasificarea fenotiazinelor neuroleptice, funcţie de radicalii din poziţia 10:
aminoalchilice, cu lanţ alifatic neramificat (ex. clorpromazina, clorproetazina,
triflupromazina) şi cu lanţ alifatic ramificat (ex. levomepromazina);
piperidilalchilice (ex. tioridazina, pipotiazina, periciazina, perimetazină);
piperazinilalchilice (ex. proclorperazina, flufenazina, trifluoperazina, perfenazina,
tiopro-perazina).
Proprietăţi. Se prezintă sub formă de pulberi albe sau uşor gălbui, cristaline, fără
miros cu gust foarte amar. Fiind substanţe cu caracter alcalin, cele mai multe se
găsesc condiţionate sub formă de săruri (clorhidraţi, maleaţi, fumaraţi). Sărurile
sunt solubile în apă, alcool metilic, alcool etilic, cloroform. Soluţiile apoase sunt
instabile oxidindu-se în timp cu formarea unor compuşi coloraţi. Fenotiazinele
(baza) sunt solubile în cloroform, diclormetan, hexan.

Farmacocinetica. Derivaţii de fenotiazină pătrund în organism pe calea tubului

digestiv şi pe cale parenterală. Se absorb rapid (cu excepţia căii subcutanate).
Fenotiazinele difuzează rapid în toate ţesuturile, iar nivelul sanguin scade repede.
Raportul dintre concentraţia din sânge şi celelalte ţesuturi este cuprins între
valorile 1/5 şi 1/22.
Biotransformarea fenotiazinelor se produce rapid şi intens, iar eliminarea sub
formă netransformată este foarte redusă (la clorpromazină 1% din cantitatea
absorbită). Biotransforoarea ara loc atît la nivelul sistemului triciclic prin formarea
sulfoxizilor şi a metaboliţilor fenolici care se conjuga, cît şi la nivelul radicalilor R1
şi R2. Se admite că formarea metaboliţilor la nivelul sistemului triciclic are loc prin
următorul mecanism prezentat ăn figura I.3.
 +
S S
6 5 4 - e-
7 3
8 2
9 10 1
N Cl N Cl

R1 R1
PRECURSOR I

H S
++
S
+

+
N Cl N Cl

R1 R1
PRECURSOR II

+H2O +H2O

OH
+
H S
S

+H
HO +H

+ N Cl
N Cl
PRECURSOR FENOLIC
R1
R1

-
O
S
+
HO S
+H
+H
+
N Cl
N Cl
ACID GLUCURONIC
R1
R1 SULFOXID

GLUCURONOCONJUGAT

Fig. I.3. Biotransformarea fenotiazinelor

Unii metaboliţi pot funcţiona ca sistem redox, precursorul I, radical ionic
pozitiv, foarte reactiv trece în precursorul II de la care sunt posibile două
cai:formarea sulfoxidului (proces reversibil) şi a fenolului. Hidroxilarea
fenotiazinelor se realizează la nivelul poziţiilor 7, 3 sau 8, iar dihidroxilarea în
poziţiile 3,7 şi 7,8. Se formează şi sulfoxizi hidroxilaţi.
Biotransformarea la nivelul radicalilor se produce în funcţie de natura lor. De
exemplu, în cazul clorpromazinei catena laterală dimetil-aminopropil se
biotransformă prin N-oxidare, demetilări succesive, dezaminare oxidativă
urmată de β xidări succesive, formându-se în final clorfenotiazina după
schema următoare.
 CH3 CH3
H2 H2 H2 H2 H2 H2
N C C C N N C C C N

CH3 O CH3

H H
H2 H2 H2 H2 H2 H2
N C C C N N C C C N

O CH3 H

H2 H2
B-oxidare
H2 H2
N C C C H N C C C OH

O O

S
6 5 4 +CO2
7 3
N C OH
8 2
9 10 1
O N Cl
H

Fig. I.4. Biotransformarea fenotiazinelor la nivelul radicalilor

Se formează metaboliţi prin biotransformare la sistemul triciclic şi la nivelul
radicalilor.
O altă cale admisă pentru biotransformarea fenotiazinelor este formarea
polimerilor.
În funcţie de polaritate metaboliţii fenotiazinelor se împart în două grupe:
metaboliţi polari (fenoli, sulfoxizii lor, produşii de conjugare, metaboliţi cu funcţie
carboxilică) şi metaboliţi slabi polari (sulfoxizii, N-oxizii, metaboliţii demetilaţi,
dezalchilaţi).
Unii metaboliţi sunt activi biologic (spre exemplu 7 hidroxi-clorpromazina) alţii sunt
inactivi (sulfoxizii).
În general fenotiazinele se biotransformă în mulţi metaboliţi. Astfel, în cazul
clorpromazinei s-au identificat în urină aproximativ 30 de metaboliţi.
Calea majoră de eliminare este calea renală.. Eliminarea are loc rapid. Se
apreciază că în primele 24 ore se elimină 40% - 60% din cantitatea absorbită, din
care 4/5 sub forma de metaboliţl polari şi 1/5 metaboliţi puţin polari şi forma
netransformată. Deci, în primele 24 ore prin urină se elimina aproximativ 1/10 din
cantitatea absorbită, sub formă de metaboliţl puţin polari şi formă netransformată
(extractibili cu solvenţi organici din mediu alcalin). Calea secundară de eliminare
este prin fecale. Eliminarea fenotiazinelor este diferenţiată, în funcţie de derivatul
fenotiazinic, astfel, unele fenotiazine se elimină într-o măsură mai mare prin fecale
(prometazina 40%). Tioridazina se elimină mai lent. Derivaţii de fenotiazină trec
bariera placentară.
Toxicodinamie. Principalele efecte toxice ale fenotiazinelor se manifestă asupra
S.N.C, aparatului cardiovascular şi funcţiei respiratorii. .Asupra, S.N.C. fenotiazinele
prezintă acţiune deprimantă. În doze mari determină hipotermie. La nivelul funcţiei
respiratorii fenotiazinele produc insuficienţă respiratorie prin deprimarea centrilor
respiratori şi prin paralizia motricitatii traheobronşice. Efectele cardiovasculare
consecutive acţiunii M-colinolitice şi α - adrenolitice se traduc prin hipotensiune şi
tahicardie. În unele cazuri se produce insuficienţă circulatorie acută, consecutivă în
special hipoxiei şi tulburărilor respiratorii. Mecanismul acţiunii toxice se
interpretează prin inhibarea proceselor oxido-reducătoare de la nivelul mitcondrliilor,
deci prin scăderea respiraţiei celulare (consecutiv inhibării activităţii
citocromoxidazei mitocondriale şi diminuării transportului de electroni între
citocromul c şi a). În asociere cu hipnotice, narcotice, analgezice, curarizante, etanol
efectele toxice sunt potenţate.
Doza letală pentru adult este aproximativ la 2 - 3 g, doza minimă letală fiind de 1 g.
Simptomatologia intoxicaţiei acute se manifestă pe plan clinic prin tulburări
nervoase somnolenţă ataxie, tremurături, contracţii musculare, mai rar convulsii,
urmate de comă, abolirea reflexelor şi hipotermie la doze masive tulburări
psihice; agitaţie psihomotorie, delir, confuzii mintale halucinaţii mioză, tulburări
respiratorii (insuficienţă respiratorie), cardiocirculatorii (hipertensiune, tahicardie,
uneori insuficienţă circulatorie acută).
Efectele adverse se produc în special în tratamentele prelungite. Printre acestea se
amintesc: tulburările digestive, produse prin mecanism colinolitic periferic,
manifestate prin uscăciunea gurii, inhibarea secreţiilor gastrointestinale, întîrzierea
tranzitului. Greţurile, vărsăturile şi diareea sunt consecutive acţiunii iritante locale.
Fenotiazinele inhibă dezvoltarea florei microbiene intestinale. Tulburările respiratorii
(prin deprimare centrală) se întîlneac la vîrstnici şi subiecţi cu afecţiuni cronice
bronhopulmonare. Tulburările cardiocirculatorii se traduc prin hipertensiune,
tahicardie, rar tromboflebite şi tromboembolii. Tulburăriile neuropsihice se manifestă
prin somnolenţă, apatie, astenie , agitaţie psihomotorie, sindrom parkinsonian. La
epileptici se facilitează apariţia convulsiilor. Tulburările oculare se produc: prin
alterarea cristalinului şi opacifierea corneei.. Tulburările hepatice întîlnite în special
la clorpromazină se traduc prin icter colestatatic. Tulburările hematologice, produse
prin mecanism alergic şi toxic direct, afectează seria leucocitară şi uneori cea
eritrocitară (leucopenie, agranulocitoză, anemie hemolitică). Tulburările cutanate
produse prin mecanism alergic şi fotosensibilitate, se manifestă prin erupţii
cutanate şi eriteme, care apar în părţile descoperite ale corpului şi se agravează
prin expunere la soare. Tulburările hormonale se traduc prin galactoree şi tulburări
de ciclu la femei şi prin ginecomastie şi scăderea potenței la bărbaţi.
În tratamentele îndelungate cu fenotiazine se poate instala
farmacodependenţa la efectele sedative şi în mod excepţional sindromul de
abstinenţă la întreruperea bruscă a tratamentului
Efecte teratogene. Datele experimentale referitoare la acţiunea teratogenă a
fenotiazinelor sunt contradictorii. Avîndu-se în vedere gravele accidente
produse de talidomidă, conduita medicală actuală păstrează o rezervă faţă de
fenotiazine (şi alte medicamente noi) fiind contraindicate în primele luni de
gestaţie.
Ţinând cont de posibilitatea inducerii malformaţiilor congenitale, legislaţia ţarii
noastre reglementează condiţiiile legate de întreruperea sarcinii apărute în
timpul tratamentului cu fenotiazine.

Interacţiuni
Sinergism:
fenotiazinele sedative cu alcool şi alte deprimante SNC;
fenotiazinele parasimpatolitice, cu alte anticolinergice (antidepresive
triciclice, antihistaminice fenotiazinice, antiparkinsoniene anticolinergice);
Antagonism:
- fenotiazinele neuroleptice cu antiparkinsoniene dopaminergice (levodopa şi
agoniştii dopaminergici).
Tratament Se provoacă vărsături şi spălaturi stomacale (in lipsa convulsiilor sau
comei), urmate de administrare de ulei de ricin. Epurarea renală se face prin
diureză forţată. Tratamentul simptomatic se referă la combaterea convulsiilor şi a
stării de agitaţie psihomotorie (cu doze moderate de derivaţi barbiturici cu acţiune
rapidă), tratamentul insuficienţei respiratorii şi a insuficienţei circulatorii acute.
Analiza toxicologică. În intoxicaţii acute se pot aplica teste preliminarii pe urină,
lichid de spalătură gastrică, sau sânge (deproteinizat cu acid tricloracetic) când cu
reactivul F.P.N. (amestec de clorură de FeIII, acid percloric şi acid azotic) se obţin
coloraţii diferite în funcţie de derivatul fenotiazinic. Reacţia este interferată de
derivaţii acidului salicilic, PAS, imipramină, pigmenţi biliari, hormoni etc.
- Izolarea din medii biologice se face prin metodologia generală. Extracţiile parţiale
se realizează cu cloroform, diclormetan,, heptan din mediu alcalin pentru substanţa
netransformată şi metaboliţii cu caracter alcalin şi din mediu acid pentru metaboliţii
cu caracter acid. Metaboliţii conjugaţi se extrag după o hidroliză prealabilă. Eterul
extrage parţial fenotiazinele şi din mediu acid.
Pentru identificare se aplică reacţiile cu reactivi oxidanţi, reacţia cu p-benzochinonă
(chinhidronă) şi acid fosforic. Separarea se face prin cromatografie pe hârtie şi
C.S.S. cînd revelarea se face cu iodoplatinat de potasiu, acid percloric, reactiv
Dragendorf, sau p-benzochinonă şi expunere la vapori de acid clorhidric.
Determinarea cantitativă se realizează prin intermediul reacţiilor cu reactivi
oxidanţi, spectrofotometric în U.V. în diferite condiţii (etanol, H2S04 10-1 N, 10-2
N, HCl 10-1 N) , prin intermediul compusului rezultat în reacţia cu p-benzochinonă
şi acid fosforic, prin cromatografie în fază gazoasă şi prin cuplarea metodei
gazcromatografice cu speotrometria de masă.
Aprecierea cantităţii de fenotiazină ingerată se face prin dozarea fenotiazinei şi
metaboliţilor slab polari eliminaţi în urina din primele 24 ore. Rezultatul obţinut
multiplicat cu 10 dă valoarea aproximativă a cantităţii absorbite .