Intoxicatia acuta si cronica cu glicoizi cardiotonici

Glicozide cardiotonice. Sunt produse de origine vegetala obtinute prin extractie din
Digitala purpureea si Digitala lanata.

Glicozizii cardiotonici _Denumiti generic glicozizi digitalici, acestia au urmatoarele efecte

farmacologice: cresc forta de contractie a miocardului, influentand direct proteinele contractile
(actiune inotrop pozitiva) si scad frecventa cardiaca (actiune conotrop negativa), cresc tonusul
muschiului cardiac (actiune tonotrop pozitiva), micsoreaza conducerea intraatriala si deprima
conducerea atrio-ventriculara (actiunea dromotrop negativa), cresc excitabilitatea miocardului
(actiune batmotrop pozitiva) si cresc debitul cardiac.

Ca reactii adverse (in special in intoxicatia digitalica) pot apare manifestari cardiace (tulburari de
ritm si de conducere), tulburari gastro-intestinale (greata, varsaturi, anorexie totala), semne
nervosa.

Reprezinta o categorie de compusi similari chimici (Digoxin si Digitoxin) care cresc

contractibilitatea muschiului cardiac, fiind utilizate in tratamentul insuficientei cardiace si a
tulburarilor de ritm atriale.

Administrarea digitalicelor se realizeaza conform unei scheme terapeutice bine stabilite de catre
medic, intrucat cresterea concentratiei digitalicelor in sange peste nivelul terapeutic are efecte
toxice.
Diferenta intre doza terapeutica (cantitatea de substanta necesara pentru a produce efectul
terapeutic dorit) de digoxin si cea toxica este foarte mica asa incat de multe ori apare toxicitatea
la digitalice.

Etiologia intoxicatiei:

- intoxicatia acuta voluntara, accidentala prin supradozaj, confuzie cu alte plante

- intoxicatie cronica prin tratament prelungit si acumulare

- efecte adverse

Farmacocinetica: se absoarbe la nivelul mucoasei intestinale in functie de preparat, se

leaga de proteinele plasmatice, localizarea in miocard este in functie de doza. Se biotransforma
lent, se elimina lent pe cale renala, pot fi prezenti in urina 40 - 70 zile. Secundar se elimina si
prin bila, fecale si alte cai. Biotransformarea si eliminarea este lenta, este determinata de
acumularea in organism si pericolul efectelor toxice.

Actiunea toxica produce tulburari digestive, neuropsihice si senzoriale.

 Dozele toxice produc perturbarea echilibrului electrolitic, scad concentratia de ioni de K
intramiocardic, ceea ce influenteaza schimbul de Na si Ca, creste concentratia de Ca ce
determina un consum crescut de glucide si scaderea ATP- ului celular. Ionii de Ca potenteaza
efectele digitalicelor.

Toxicitatea este dependenta de sensibilitatea individuala.

Digitalicele sunt medicamente folosite destul de frecvent pentru tratarea insuficientei cardiace.
Din cauza diferentei mici dintre doza terapeutica si cea toxica, poate sa apara usor supradozajul
la digitalice.
Toxicitatea la digitalice mai este favorizata si de:
- varsta inaintata;
- miocardita (inflamatia muschiului cardiac);
- boli pulmonare insotite de insuficienta respiratorie;
- afectiuni ale glandei tiroide (hipotiroidia sau hipertiroidia);
- modificari ale echilibrului hidro-electrolitic si acidobazic: cresterea calciului in sange
(hipercalcemia), scaderea nivelului magneziului si a potasiului;
- interactiunea cu alte medicamente: diuretice, corticosteroizi, Chinidina (medicament
antiaritmic).

Simptomatologie:

- preintoxicatia terapeutica: tulburari generale nespecifice( cefalee, greturi, anxietate), tulburari

cardiace( bradicardie), tulburari de vedere, inapetenta sau scaderea poftei de mancare;
- diaree;
- dureri abdominale;
_Tulburari vizuale tranzitorii (ingestie cronica)
Cromatopsie, xantopsia (halouri

Modificarile ECG:

ESV (cel mai frecvent)

Patognomonic: tahicardie atriala cu bloc

tahicardie ventriculara bidirectionala

toxicitatea cronica: bradidisritmii

_astenie;
- diplopie (perceperea dubla a imaginii unui obiect);
_confuzie care poate evolua catre delir;
- parestezii (furnicaturi);
- depresie;
- palpitatii;
_Slabiciune generalizata, letargie
- vederea de halouri galbene in jurul obiectelor intunecate.
La nivelul cordului, toxicitatea digitalica se poate manifesta cu brahicardie sau tahicardie
sinusala, tahicardie sau fibrilatie ventriculara modificari care pot agrava starea de sanatate a
persoanei afectate.

Diagnostic

Nivelul seric

Nivelul digoxinei > 2.0 ng/ml intox. posibila

Nivelul digoxinei > 4.0 ng/ml intox. probabila

Nivelul digitoxinei > 40ng/dl

Digitala si potasiul

K+ < 5.0mEq/L

100% supravietuire in lipsa tratamentului cu Digibind

K+: 5.0-5.5 mEq/L

50% mortalitate

K+>5.5mEq/L

100% mortalitate

Bismuth et al

Intoxicatia cronica cu digoxin

Nivelul K+ nu este un indicator pt. supravietuire

Tulburarile electolitice exacerbeaza toxicitatea

- intoxicatia acuta: tulburari digestive, dureri abdominale, tulburari nervoase( vertij,

parestezii, rar convulsii), tulburari psihice( confuzie, dezorientare, delir, halucinatii), tulburari
vizuale( vedere colorata in galben, verde, albastru sau alb), tulburari auditive( zgomot in urechi,
surditate temporara), tulburari renale, fenomene alergice, tulburari cardiovasculare. Moartea
survine prin sincopa cardiaca .

_efecte adverse: tulburari digestive, cardiovasculare, senzoriale si

ginecomastie( tumefierea glandelor mamare).
 Intoxicaia digitalic este nc frecvent n practica medical, fi e c este vorba de supradozaj
acut sau cronic. Mecanismul toxicitii este reprezentat de blocarea ATP-azei Na+/K+, urmat de
creterea Na+ intracelular i hiperkaliemie. Hiperkaliemia crete mortalitatea n intoxicaia
digitalic, avnd efect complementar toxicitii digitalice. Srurile de calciu sunt indicate
Intoxicatia acuta cu digitalice, in special la copil, apare mai frecvent iatrogen, prin supradozaj,
decat prin ingestie accidentala sau in scop suicid.
Manifestari clinice. Tulburarile digestive, prezente in toate cazurile, se manifesta prin anorexie,
greturi, varsaturi. Varsaturile pot fi abundente, bilioase si se insotesc adesea de salivatie si
contracturi epigastrice dureroase. Varsaturile persistente se datoresc actiunii toxicului asupra
centrului vomei din bulb, fiind prezente indiferent de calea de administrare a digitalei.
Tulburarile cardiovasculare produse de intoxicatia cu digitala se exprima prin tulburari de ritm si
de conducere; practic pot fi intalnite toate tulburarile de acest fel cunoscute: bloc atrio-
ventricular gr. I-II, bloc atrio-ventricular complet, disociatie atrio-ventriculara, bradicardie
sinusala, aritmiiextrasistolice atriale cu extrasistole frecvent blocate, aritmii jonctionale, aritmii
ventriculare (tahicardie, extrasistole), s.a. Adesea, pe acelasi traseu electrocardiografie se
surprind tulburari de ritm si de conducere variabile in cursul inregistrarii si de la zi la zi. in toate
cazurile de intoxicatie digitalica, electrocardiograma arata modificari ale fazei terminale:
subdenivelarea pronuntata a segmentului ST, aplatizarea apoi inversarea undei T, unda U vizibila
se pote contopi cu unda T, intervalul QT scurtat.

Evolutia intoxicatiei digitalice este buna la toti bolnavii cu cord anterior indemn;
existenta unei afectiuni cardiace anterioare face ca prognosticul sa fie rezervat. Varsta este un
element important de prognostic, intoxicatia digitalica fiind mai bine tolerata de copii.
Insuficienta hepatica sau renala concomitenta fac ca evolutia intoxicatiei cu digitalice sa fie mai
grava. Nivelele serice toxice in intoxicatia cu digoxin sunt de 3 ng/ml la copil si 4-5 ng/ml
la sugar si prematur.

pentru protecie cardiac n hiperkaliemie. Tradiional, calciul a fost contraindicat n intoxicaia

digitalic. O analiz atent a dovezilor existente pn n prezent a demonstrat c srurile de
calciu sunt utile n tratamentul hiperkaliemiei severe, cu modifi cri electrocardiografi ce,
asociate intoxicaiei acute digitalice. n fi nal sunt prezentate recomandrile actuale de tratament
n aceast intoxicaie.

Digitalicele sunt folosite n tratamentul insuficienei cardiace congestive i pentru controlul

frecvenei cardiace n tahidisritmii. Datorit folosirii pe scar larg a acestor preparate i a limitei
nguste ntre nivelul terapeutic i cel toxic, intoxicaiile acute cu glicozizi digitalici (dup ingestie
acci dental sau n scop suicidar) i supradozajul cronic rmn o problem serioas a practicii
medicale actuale. Withering a descris pentru prima dat n 1785 intoxicaia acut cu glicozizi
digitalici, ntr-un articol n care descria manifestrile toxice multisistemice ale digitalei. Erorile
de medicaie i efectele toxice sunt responsabile de 44% dintre situaiile de stop cardiac ce pot fi
prevenite, iar Digoxinul este cel mai obinuit agent implicat.
In intoxicaiile cronice foarte severe. Valori ale kaliemiei peste 5,5 mEq/l sunt ntlnite n
intoxicaiile acute severe cu digital, fi ind demonstrat o relaie semnifi cativ ntre nivelul
iniial al kaliemiei i mortalitatea intoxicaiei digitalice.

Alterarea concentraiilor intracelulare ale ionilor de sodiu i potasiu, ca rezultat al reglrii

Na+ /K+ - ATP-azei, contribuie la procese fi ziologice eseniale pentru contracia miocardic,
cum este meninerea potenialului membranar. Legarea glicozidelor cardiace inhib ATP-aza
enzimei i transportul cationilor la nivel membranar, ceea ce duce indirect la cre terea Ca2+
intracelular, prin creterea nivelului de Na+ , explicnd astfel efectul inotrop pozitiv al acestor
droguri. (5) Mecanismul toxicitii este repre zentat de inhibarea transportului activ de Na+ i K+
prin membrana celular secundar blocrii Na+ / K+ ATP-azei. Creterea Na+ intracelular reduce
fora motrice a schimbtorului de Na+ /Ca2+. Ca2+ se acumuleaz nuntrul celulei i ca urmare
crete efectul inotrop i automatismul. Prea mult Ca2+ intracelular poate determina fi brilaie
ventricular (FiV) i posibil contracie excesiv actin-miozin. Blo carea Na+ /K+ ATP-azei n
intoxicaia acut duce la hiperkaliemie, n timp ce n intoxicaia cronic nivelul K+ este normal
sau sczut, ca urmare a terapiei diuretice concomitente la bolnavii digitalizai cronic, sau
posibilitii rinichiului de a compensa creterea K+ . Alte mecanisme toxice sunt repre zentate de
potenarea tonusului vagal, cu scderea velo citii conducerii prin nodul sinusal i atrio
ventricular (AV), dar i de automatismul crescut n fi brele Purkinje, secundar acumulrii de
calciu intra celular. (6) Diagnosticul n intoxicaia digitalic se bazeaz pe istoricul recent de
supradozaj sau pe apariia tabloului clinic (Tabelul 2) i aritmiilor caracteristice (tahicardia
ventricular bidirecional, ritmul jonc- ional accelerat etc.) la un pacient afl at n tratament
cronic cu digital. Hiperkaliemia sugereaz, de asemenea, o intoxicaie acut, dei poate fi
ntlnit i n intoxicaiile cronice foarte severe. (7) Valori ale kaliemiei peste 5,5 mEq/l sunt
ntlnite n intoxicaiile acute severe cu digital, fi ind demonstrat o relaie semnifi cativ ntre
nivelul iniial al kaliemiei i mortalitatea intoxicaiei digitalice. (8) TABELUL 2. Tabloul clinic i
modifi crile ECG caracteristice intoxicaiei digitalice (adaptat dup 3,4) Simptome, semne
Nervos-centrale: cefalee, confuzie, ameeli, parestezii, delir, agitaie, convulsii (rar)
Cardiovasculare: palpitaii, sincop Gastrointesti nale: greuri, vrsturi, anorexie, diaree Oculare
(mai frecvente n intoxicaia cronic): tulburri ale vederii colorate (vedere n galbenverde),
halouri i scotoame, vedere nceoat, fotofobie Modifi cri ECG 1. Prin efect excitant:
extrasistole atriale i joncionale, tahicardie atrial; fl utt er atrial (rar), fi brilaie atrial (rar),
ritm joncional accelerat; extrasistole ventriculare (EsV) bigeminate i multi focale, tahicardie
ventricular (TV), tahicardie ventricular bidirecional, fi brilaie ventricular (FiV). 2. Prin
efect supresor: bradicardie sinusal, bloc sinoatrial grad I, bloc AV grad II (Wenckebach); blocuri
de ramur, bloc AV total, bloc AV grad II, Mobitz II (rar). 3. Prin combinaii ntre acestea:
tahicardie atrial cu bloc AV; bradicardie sinusal cu tahicardie joncional; bloc ti p Wenckebach
cu extrasistole joncionale; regularizarea ritmului ventricular al fi brilaiei atriale. EFECTUL
HIPERKALIEMIEI ASUPRA MIOCARDULUI Hiperkaliemia determin alterri ale conducerii
cardiace, prin diminuarea potenialului membranar. Miocardul atrial este mai sensibil comparativ
cu mio cardul ventricular la
efectele hiperkaliemiei, esutul specializat excito-conductor (nodul sinoatrial, fascicolul His) fi
ind cel mai puin sensibil. (9) Modifi crile electrocardiogramei (ECG) sunt dependente de
valoarea kaliemiei, de prezena unei patologii cardiace subiacente i de rapiditatea instalrii
hiperkaliemiei, dei exist o corelaie slab ntre nivelul K+ i modifi crile ECG. Astfel, analiza
ECG la pacienii cu hiperkaliemie sever (K+ > 6,5 mmol/L) are o sensibilitate i specifi citate
de 62 i, respectiv, 55%. (10) Majoritatea pacienilor vor prezenta anomalii ECG la concentraii
ale K+ seric peste 6,7 mmol/l. Astfel, la K+ 6-7 mmol/l apar unde T nalte, ascuite (Fig.1a), la
K+ 7-8 mmol/l apar alungirea intervalului PR i a duratei QRS (prin scderea vitezei de
conducere). Ulterior, odat cu creterea valorilor K+ seric, apare deprimarea activitii de
pacemaker, cu pierderea undelor P, lrgirea important a complexului QRS

(Fig.1b, 1c), aspectul n hiperkaliemiile extreme fi ind de unde sinusoidale (prin fuziunea
complexului QRS cu undele T), urmate de stop cardiac prin activitate electric fr puls, asistol,
FiV sau tahicardie ventricular (TV) fr puls. (11,12)

Tratament - spalaturi gastrice, purgative saline, tratament simptomatic, administrare de

atropina si solutii perfuzabile. Sunt contraindicate chinidina, adrenalina, procaina.

ABC

sau Lidocaina pentru aritmiile ventriculare (evitati antiaritmicele IA)

Bradidisrtimii Lavaj gastric sau emeza

Multiple doze de carbune activat 1-2 g/kg la 2-4 h

Colestiramina

Fenitoina - Atropina (evitati Isuprelul), pace maker

Tratament suportiv cardiovascular

Reumplere lichidiana

Atropina

Glucagon

Glucoza+Insulina

Adrenalina Tratament suportiv cardiovascular

Dopamina
 Isoproterenol

Inhibitorii de fosfodiesteraza

Pacemaker (stimulare cardiaca)

Pompa de contra-pulsatie intra-aortica

Pentru tratarea aritmiilor cardiace produse de toxicitatea digitalicelor, se folosesc antiarimice

precum Xilina, Fenitoin.
In intoxicatiile grave cu digitalice tratamentul optim este administrarea de anticorpi anti-
digitalici.

In absenta anticorpilor antidigitalici, se poate realiza dializa extracorporala

Prima masura terapeutica pentru intoxicatia cu digitalice este intreruperea administrarii

medicamentului.
Supradozarea cu manifestari usoare (exclusiv extracardiace) necesita doar oprirea temporara a
administrarii glicozidului cardiac si reluarea ulterioara a tratamentului cu doze mai mici.
In cazul in care intoxicatia cu digitalice este favorizata de hipopotasemie, se administreaza
potasiu sub forma clorurii de potasiu sub atenta supraveghere a medicului.
Intoxicaia acut digitalic benefi ciaz de tratament antidot Ac specifi ci anti-digoxin (indis
ponibili n Romnia). La pacienii intoxicai cu hipocalcemie profund sau cu hiperkaliemie
sever cu modifi cri toxice ECG i risc vital (QRS larg, cu aspect sinusoidal, fr unde P),
instabili hemodinamic sau n stop cardiac, se poate administra calciu i.v. Calciul este rezervat
situaiilor de hiperkaliemie sever, cnd antidotul nu este disponibil, iar ritmul su de
administrare va fi dictat de severitatea situa- iei clinice. La pacienii intoxicai cu numeroase
EsV sau lam bouri de TV, diselectrolitemiile asociate sunt mai ales hipoK+ -emia sau hipo-
Mg2+-emia, care se vor corecta n paralel cu administrarea antidotului. Asemeni acelor
pseudoaxiome demonstrate false: Epinefrina nu trebuie injectat niciodat n degetele de la
picioare pentru c produce necroz (36) sau Opioidele mascheaz semnele obiective la
examenul abdomenului acut chirurgical (37), vechiul mit ... interaciunea digital-calciu de
termin otetanie cardiac (inim de piatr) pare a se prbui la examinarea ateexaminarea
atent a dovezilor tiinifice.

Un pacient cu toxicitate digitalic trebuie abordat terapeutic n funcie de semnele i simptomele

specifi ce . Recunoaterea precoce a aritmiilor ce necesit un tratament imediat (bradicardiile
severe, blocurile AV, tahiartimiile i ritmurile ventri culare cu risc vital, care duc la prbuirea de
bitului cardiac) este important pentru fi ecare practician i dicteaz urgena interveniei
medicale. Pacienii suspeci de intoxicaie digitalic, care prezint simptome cardiovasculare sau
gastrointes tinale, trebuie internai i monitorizai cel puin 24 de ore, indiferent de doza ingerat.
(8) Terapia iniial include, alturi de msuri generale de stabilizare, msuri de prevenire a
absorbiei i decontaminare, dozarea nivelului seric al glicozizilor digitalici i teste uzuale de
laborator, administrarea antidotului i terapia complicaiilor specifi ce (disritmii, diselectro
litemii). (19) Imunoterapia cu Ac specifi ci antidigital a devenit tratamentul standard antidot al
intoxicaiei digitalice nc din anii 1980, fi ind utilizat att la pacienii stabili, ct i la cei
instabili. Fragmentele Fab (denumire comercial Digibind sau DigiFab) acioneaz rapid prin
legarea ireversibil a digo xinului din miocard i din alte sedii specifi ce de legare ale acestuia.
(8) Indicaiile Digibind sunt: aritmiile cu risc vital (TV, FiV, bradicardia sever, blo cul AV grad
2 sau 3 care nu rspunde la atropin); hiperpotasemia peste 5 mEq/l n intoxicaia acut; ingestia
de digoxin peste 10 mg la aduli sau 4 mg la copii; niveluri serice de digoxin post-distribuie
(peste 6 ore post-ingestie) 10 ng/ml sau digoxinemie 15 ng/mL n orice moment; alterarea
acut a statusului mental atribuit intoxicaiei, sau insu- fi cien renal; ca adjuvant n
tratamentul intoxi ca- iei suspectate cu steroizi cardioactivi, fr confi rmare de laborator; n
intoxicaia cu steroizi car dioactivi non-digoxin (ex. leandru etc.). (3,19) Antiaritmicele de clas
Ia (chinidina, pro cainamida) sunt contraindicate n intoxicaia digitalic (scad conducerea prin
nodul AV i pot agrava toxicitatea cardiac). Bretilium, dei are un studiu n care s-a dovedit util
ca antiaritmic la 2 pacieni re zisteni la terapia standard, nu este indicat pentru c agraveaz sau
precipit aritmiile ventriculare n intoxicaia digitalic. Calciu-blocantele sunt contra- indicate,
din cauza efectului inhibitor pe nodul sinu sal i AV, dar i pentru c produc creterea
digoxinemiei. Dintre betablocante, esmololul ar putea fi util, ns doar n disritmiile
supraventriculare.
Terapii speciale cardioversie (10-25 J) pacing bypass cardiopulmonar la pacieni cu TV
sau FiV instabili hemodinamic cel extern este mai sigur decat cel transvenos pentru pacienii
cu instabilitate hemodynamic neresponsiv la msurile convenionale

aritmii ventriculare i supraventriculare n disritmii ventriculare n aritmii ventriculare

refractare la Msurile de tratament n intoxicaia digitalic acut _Metoda Mijloace (Doza)
_Observaii

1. Terapie suporti v general ABC (suport vital de baz) oxigen, linie i.v., monitor ECG se
vor recolta de la primire probe biologice pentru digoxinemie, K+ , Mg2+, Ca2+, uree, creati nin

2. Decontaminare gastrointesti nal crbune acti vat (1 g/kgc) crbune acti vat seriat (1 g/kgc
la 2-4 ore, de 4 ori) lavaj gastric ntrerupe circuitul enterohepati c al digoxinului i
recirculaia entero-enteric pentru Digitoxin cu pruden, doar n prima or de la ingesti ile
masive, precedat de administrarea de Atropin

3. Anti dot Ac anti -digital (Digibind, DigiFab) - 10 fi ole (empiric)* efect n 20-90 de
minute, cu durat de aciune 4 ore.

4. Corecia electroliilor hipoMg-emia hipoK+ -emia hiperK+ -emia sulfat de Mg (2 g

i.v. n 20 min la adult) sruri de K Ac anti -digital Calciu clorat 10% (10 ml IV n 2-5 min)
insulin+glucoz, rini, bicarbonat, etc. n disritmiile ventriculare, la pacieni cu Mg-emie
sczut, normal sau uor crescut; contraindicat n bradicardie sever sau bloc AV trebuie
corectat nainte de administrarea anti dotului la K+ 6,5 mmol/l, cu modifi cri ECG, n lipsa
anti dotului n paralel metode de introducere n celul sau de eliminare a K+

5. Anti aritmice Fenitoin (250 mg n 10 min i.v., repetat 100 mg la 5 minute pn la maxim
1.000 mg) Lidocain (bolus 100 mg i.v. apoi p.i.v. 1-4 mg/ min) Amiodaron 300 mg bolus
Atropin 0,5 mg i.v. repetat la 5 min efect reversibil asupra prelungirii conducerii AV, fr
afectarea contracti litii; pentru fenitoin, cardioversie, lidocain (fr trialuri clinice). n bradi-
disritmii supraventriculare sau bloc AV de grad inalt

6 Terapii speciale cardioversie (10-25 J) pacing bypass cardiopulmonar la pacieni cu TV

sau FiV instabili hemodinamic cel extern este mai sigur decat cel transvenos pentru pacienii
cu instabilitate hemodynamic neresponsiv la msurile convenionale