Sinapa noradrenergic

Mediatori
Noradrenalina (NA) - prezent n
periferie la nivelul sinapsei simpatice, dar
i la nivel central
Adrenalina (Adr) - prezent la nivel
central i la nivel medulo-suprarenalei

Biosinteza

Pleac de la tirozin, sau 4 hidroxifenilalanin. De la fenilalanin pornete i

sinteza hormonilor tiroidieni
Tirozina ajunge din circulaie n terminaia
neuronal unde este hidroxilat la inelul
aromatic
de
ctre
tirozinhidroxilaza,
rezultnd
DOPA
(dihidroxifenilalanina).
Aceast etap este etapa limitant de vitez n
biosinteza mediatorului i se desfoar n
prezena tetrahidrobiopterinei i a Fe2+

Biosinteza
Dopa
este
decarboxilat
de
ctre
dopa
decarboxilaze n prezena piridoxal fosfatului,
rezultnd DOPAMINA.
Dopamina intr n veziculele de stocaj unde este
hidroxilat la carbonul de ctre dopamin-hidroxilaza n prezena cuprului i acidului ascorbic,
rezultnd NORADRENALINA.
n
celulele cromafine ale medulosuprarenalei,
noradrenalina este transformat
prin metilare n
adrenalin sub aciunea feniletanolamina N
metiltransferazei
i
S-adenozilmetioninei.
Medulosuprarenala elibereaz : 85% ADRENALIN i
15% noradrenalin.

Biosinteza
OH
HO

CH2 CH NH2
COOH

Tirozin

HO

CH2 CH NH2

hidroxilaza

COOH

Tirozina

Dopa
decarboxilaza

Dopa

OH

OH
Dopamin
CH2 CH2 NH2
HO
beta-hidroxilaza

HO

OH

Noradrenalina (norepinefrina)

Dopamina
OH
HO

N-metiltransferaza
CH CH2 NH2

CH CH2 NH
OH

CH3

Adrenalina (epinefrina)

Eliberarea mediatorului

Noradrenalina este prezent n veziculele neuronului

presinaptic din sinapsa neuro-efectuare simpatic n
form liber i granular.
Sub aciunea influxului nervos se produce
depolarizarea membranei presinaptice, urmat de
intrarea calciului prin canalele de calciu la nivelul
neuronului presinaptic.
Aceasta determin deplasarea veziculelor care conin
noradrenalin ctre membrana presinaptic, ataarea
de aceasta i eliberarea prin exocitoz a
noradrenalinei n fanta sinaptic.

Eliberarea mediatorului
Noradrenalina ajuns n fanta sinaptic are trei
posibiliti:
Se fixeaz pe receptorii specifici postsinaptici, ct i
pe cei presinaptici, formndu-se un complex mediator
receptor. Complexul mediator receptor este ulterior
desfcut, iar mediatorul este metabolizat sau recaptat
de fibra presinaptic.
Trece n circulaie i este degradat de MAO i
COMT.
Este recaptat n neuronul presinaptic. O dat
recaptat ea poate fi degradat sub aciunea MAO din
mitocondrii sau poate fi captat n veziculele de stocaj
presinaptice.

Biotransformarea noradrenalinei

Biotransformrile se realizeaz, n principal,

sub influena a trei tipuri de enzime:

MAO (monoaminoxidaza);
COMT (catecol-orto-metiltransferaza);
sintetaze.

O parte important din catecolaminele

fiziologice sunt biotransformate prin aciunea
succesiv a MAO i COMT ajungndu-se la
principalul metabolit de excreie (90%), acidul
vanilmandelic
(acidul
3-metoxi-4-hidroxi
mandelic).

Biotransformarea noradrenalinei

Noradrenalina care intr n celula

efectoare este metilat de COMT la
normetanefrin, iar cea din terminaia
nervoas presinaptic este transformat
de MAO mitocondrial mai nti n acid
dihidroximandelic i apoi n acid
vanilmandelic
(acid
3metoxi4
hidroximandelic), metabolit majoritar
excretat n urin.

Recaptarea noradrenalinei

Prin transport activ, cu un transportor

specific NET n doi timpi:
Recaptarea din fanta sinaptic n citoplasm
neuronului presinaptic
Din citoplasma neuronului presinaptic n
veziculele de stocaj

RECEPTORII ADRENERGICI

Receptorii adrenergici sunt grupai n

dou clase mari, adrenoreceptorii i
adrenoreceptorii , care la rndul se
mpart n mai multe subgrupe, rezultnd
zece subtipuri de adrenoreceptori.

RECEPTORII ADRENERGICI
ADRENORECEPTORI

1-adrenoreceptori

1A

1B

1D

2-adrenoreceptori

2A

2B

Figura nr.2. Subtipurile de adrenoreceptori

2C

-adrenoreceptori

RECEPTORII ADRENERGICI

Receptorii adrenergici sunt localizai n membrane

presinaptice i postsinaptice adrenergice, dar i n
esuturi care nu primesc inervaie simpatic.
Receptor Presinaptic

1
2
1,3
2

+
+

Postsinaptic

+
+
+
+

Receptorii -adrenergici

Receptorii -adrenergici se mpart n :

Receptori 1 localizai postsinaptic
Receptori 2 localizai pre, dar i
postsinaptic.

La rndul lor receptorii 1 se mpart n

1A, 1B, 1D, iar cei 2 n 2A, 2B,
2C.

Receptorii 1

Sunt receptori postsinaptici.

Fac parte din grupul receptorilor membranari
cuplai cu proteina G sau n serpentin,
traversnd membrana de 7 ori (7TM),
realiznd transducia intracelular prin
proteina Gq/11.
Ei sunt prezeni att n SNC unde au funcie
excitatorie, ct i n periferie unde sunt
implicai n contracia muchilor netezi
vasculari i non-vasculari.

Receptorii 1
Receptorii 1 mediaz:
vasoconstricie n pile i mucoase
midriaza prin contracia muchilor radiari ai
irisului,
glicogenoliza n ficat
contracia sfincterelor la nivel digestiv i renal,
relaxarea musculaturii tractului digestiv
contracia uterului
contracia capsulei splenice.

Receptorii adrenergici 2

sunt presinaptici sau post-sinaptici

fac
parte din grupul receptorilor
membranari cuplai cu proteina G sau n
serpentin, traversnd membrana de 7
ori
(7TM),
realiznd
transducia
intracelular prin proteina Gi/o.
sunt prezeni n sistemul nervos central
i n periferie.

Receptorii adrenergici 2

Receptorii 2 presinaptici se gsesc n

terminaiile nervoase adrenergice i
colinergice. Acetia, cnd sunt activai, inhib
eliberarea suplimentar de neurotransmitor.
Receptorii 2 postsinaptici se gsesc n
muchii netezi ai vaselor de snge,pancreas,
plachete sanguine unde controleaz procese
de vasoconstricie i agregare plachetar,
scderea secreiei de insulin

Receptorii -adrenergici

Receptorii -adrenergici au fost iniial

clasificai n receptori 1 i 2adrenergici n funcie de potena
agonitilor, receptorii 1-adrenergici
demonstrnd o afinitate egal pentru
adrenalin i noradrenalin, receptorii
2-adrenergici prezentnd o selectivitate
mai crescut pentru adrenalin, dect
pentru noradrenalin.

Receptorii 1 -adrenergici

Receptorii 1-adrenergici sunt receptori postsinaptici, localizai n principal n miocard, dar

se gsesc i la nivelul aparatului juxtaglomerular, glande salivare i partea
nesfincterian a tractului digestiv, SNC,
adipocite.
Activarea receptorilor 1 cauzeaz o cretere
a forei de contracie i ritmului cardiac,
relaxarea prii nesfincteriene a tractului
gastro-intestinal, agregarea plachetelor i
secreia de amilaz din glandele salivare.

Receptorii 2 -adrenergici

Receptorii 2-adrenergici sunt post-sinaptici i

presinaptici
sunt localizai ntr-un numr de esuturi,
incluznd vasele sanguine, bronhii, uter,
tractul gastro-intestinal, muchi scheletici, ficat
i mastocite.
Activarea acestor receptori determin
vasodilataie, bronhodilataie, tocoliz,
relaxarea tractului gastro-intestinal,
glicogenoliz n ficat, tremor al muchilor
scheletici i inhibarea eliberrii histaminei din
mastocite.

Receptorii 3 -adrenergici
Receptorii 3-adrenergici sunt exprimai
predominant n esutul adipos. Activarea
lor ar fi implicat n modificrile din
metabolismul energetic prin lipoliz i
termogenez.
Receptorii 4-adrenergici sunt localizai
n esutul cardiac, activarea lor cauznd
o cretere a forei i ritmului cardiac.

Sistemele de mesageri secunzi

activate
Stimularea receptorilor 1 determin
activarea fosfolipazei-C, creterea IP3 si
DAG crete Ca2+ intracelular
Stimularea receptorilor 2 determin
inhibarea adenilat-ciclazei scderea
AMPc
Stimularea receptorilor 1 si 2
determina activarea adenilat-ciclazei cu
creterea AMPc

Substane care pot aciona la

nivelul sinapsei simpatice

Biosinteza noradrenalinei i a celorlalte

catecolamine
naturale,
poate
fi
modificat
de
-metildopa,
care
nlocuiete dopa, determinnd formarea
unui fals mediator, -metilnoradrenalina.
Acesta, acionnd agonist pe receptorii
2-presinaptici, duce la un efect
antihipertensiv.

Substane care pot aciona la

nivelul sinapsei simpatice

Eliberarea noradrenalinei din neuronul

presinaptic este favorizat de
simpatomimeticele indirecte de tipul:
tiramin, amfetamin, nafazolin.
Eliberarea noradrenalinei din neuronul
presinaptic poate fi blocat de agonitii
receptorilor 2 presinaptici de tipul
clonidinei.

Substane care pot aciona la

nivelul sinapsei simpatice

Biotransformarea
noradrenalinei
sau
a
celorlalte catecolamine poate fi blocat prin
inhibitori de MAO (IMAO), respectiv inhibitori
de COMT.
Inhibitorii de monoaminoxidaz au fie efecte
antidepresive
(IMAO-A)-moclobemid,
fie
efecte antiparkinsoniene (IMAO-B)- selegilin,
rasagilin
Inhibitorii de COMT au efecte antiparkinsoniene-tolcapon, entacapon.

Substane care pot aciona la

nivelul sinapsei simpatice
Recaptarea noradrenalinei din fant n
neuronul presinaptic poate fi blocat de
cocain
i
amine
triciclice
(simpatomimetice indirecte)
Recaptarea
noradrenalinei
din
citoplasm n veziculele presinaptice
este
blocat
de
rezerpin,
un
neurosimpatolitic antihipertensiv.

Substane care pot aciona la

nivelul sinapsei simpatice

Substanele care stimuleaz receptorii adrenergici i/sau

-adrenergici se
numesc simpatomimetice, iar cele care i
blocheaz se numesc simpatolitice.

SIMPATOMIMETICE
sunt compusi care produc rspunsuri biologice
similare cu cele produse de activarea
sistemului nervos vegetativ simpatic
Dup mecanismul de aciune:
simpatomimetice cu aciune direct:
NORADRENALINA, ADRENALINA
simpatomimetice cu aciune indirect:
NAFAZOLINA, TIRAMINA, AMFETAMINA
simpatomimetice cu aciune mixt: EFEDRINA

SIMPATOMIMETICE
Dup tipul de receptori pe care acioneaz
predominant:
simpatomimetice predominant : NORADRENALINA,
simpatomimetice predominant : IZOPRENALINA (1
i 2)
simpatomimetice cu aciune pe si : ADRENALINA,
EFEDRINA, NAFAZOLINA
simpatomimetice 1:FENILEFRINA
simpatomimetice 2: YOHIMBINA
simpatomimetice 1: DOBUTAMINA
simpatomimetice 2: SALBUTAMOL

SIMPATOLITICE

mpiedic efectele activrii sinapselor

simpatice, diminund sau nlaturnd efectele
stimulrii nervilor adrenergici i unele aciuni
ale simpatomimeticelor
Clasificare:

simpatolitice cu aciune direct pe receptori: adrenolitice, -adrenolitice, i -adrenolitice

simpatolitice cu aciune indirect
(neurosimpatolitice) impiedic mediatorul
endogen s-i fac efectul

SIMPATOLITICE

-adrenolitice

antagonisti -neselectivi (1 i 2):

haloalchilaminele FENOXIBENZAMINA
imidazolinele TOLAZOLINA, FENTOLAMINA

antagonisti 1-selectivi: chinazoline sau grupa

PRAZOSINULUI
antagoniti 2-selectivi: YOHIMBINA,
IDAZOXAN
antagoniti mixti ( i ): LABETALOL,
CARVEDILOL
Derivai de ergot

SIMPATOLITICE
-adrenolitice sau -blocante:
neselective blocheaz receptorii 1 i
2: propranolol
1-selective -blocante cardioselective: atenolol, metoprolol, nebivolol
2-selective nu prezint interes
terapeutic

Neurosimpatolitice

CLONIDINA
RILMENIDINA
MOXONIDINA
METIL-DOPA
REZERPINA
GUANETIDINA
BRETILIUM