1.

Neurotransmitorii i circuitele lor n schizofrenie

Dopamina
Principala ipotez pentru schizofrenie se ntemeiaz pe neurotransmitorul dopamin. Pentru a
nelege rolul potenial al dopaminei n schizofrenie, este important ca pentru nceput s reamintim
cum este sintetizat, metabolizat, reglat i rolul receptorilor dopaminergici i localizarea cilor
dopaminergice n creier.
Neuronii dopaminergici.
Neuronii dopaminergici utilizeaz neurotransmitorul dopamin (DA) care este sintetizat n
terminaiile nervului dopaminergic din aminoacidul tirozina care ptrunde n neuron din spaiul
extracelular i snge prin intermediul unei pompe tirozinice sau cu ajutorul unui transportator tirozinic
Tirozina este tranformat mai nti n DOPA de ctre enzima tirozin-hidroxilaz (TOH). DOPA este
apoi transformat n dopamin (DA) de ctre enzima DOPA decarboxilaz (DDC). DA este apoi
preluat n veziculele sinaptice de ctre un transportator vezicular monoamin(VMAT2) i stocat
acolo pn este utilizat n timpul neurotransmisiei.
Neuronul DA are un transportator presinaptic ( pompa de recaptare) numit DAT care este unic
pentru DA i care stopeaz aciunea sinaptic a DA prin trecerea prin sinaps napoi n nervul terminal
presinaptic; acolo poate fi restocat n veziculele sinaptice pentru o reutilizare ulterioara n alt
neurotransmisie. Aceti transportatorii(DAT) nu sunt prezeni n densitate mare n terminaiile axonilor
tuturor neuronilor dopaminergici. Ei sunt relativ rari i DA este inactivat de ctre alte mecanisme.
Excesul de dopamin care scap stocrii n veziculele sinaptice poate fi distrus n neuron de ctre
enzima monoamin oxidaza ( MAO) -A sau MAO -B, sau n afara neuronului de ctre enzima catecol
O- metil- transferaza (COMT). DA care se difuzeaz din sinapse poate fi de asemenea transportat de
ctre transportatorii norepinefrinici(NETs) ca un substrat fals i aciunea DA va fi terminat pe
aceast cale.
Receptorii pentru dopamin regleaz, de asemenea, neurotransmisia dopaminergic.
Transportatorul DAT al dopaminei i transportatorul vezicular VMAT2 sunt amndoi tipuri de
receptori. Exist mai multi receptori dopaminergici adiionali, incluznd cel puin cinci subtipuri
farmacologice i cteva izoforme moleculare. Poate c cel mai extensiv investigat receptor
dopaminergic este receptorul dopamin 2 (D2 ), aa cum este el stimulat de ctre agonitii dopaminei
n tratamentul bolii Parkinson i blocat de ctre antagonitii dopaminei din antipsihotice n tratamentul
schizofreniei. Receptorii dopaminei 1, 2, 3 i 4 sunt toi blocai de cteva medicamente antipsihotice
atipice, dar nu este clar n ce masur receptorii 1, 2, 3 i 4 ai dopaminei contribuie la proprietile
clinice ale acestor medicamente.
Receptorii dopaminei 2 pot fi presinaptici, unde ei funcioneaz ca i autoreceptori. Receptorii
presinaptici D2 acioneaz astfel ca paznici,, ori permind DA s fie eliberat cnd nu sunt ocupai
de DA ori inhibnd eliberarea DA cnd DA se formeaz n sinaps i ocup autoreceptorii presinaptici
paznici. Aceti receptori pot fi localizai, de asemenea, n aria somatodendritic. Cand dopamina se
leag aici de receptor, nchide circuitul impulsului neuronal n neuronul dopaminergic i acest lucru
stopeaz eliberarea pe mai departe a dopaminei.
De mai bine de 40 de ani, a fost observat faptul c maladiile sau medicamentele care cresc
nivelul dopaminei vor spori sau produce simptome psihotice pozitive, n timp ce medicamentele care
scad nivelul dopaminei vor scdea sau stopa simptomele pozitive. De exemplu, medicamentele
stimulante, ca amfetamina sau cocaina, elibereaz dopamin i dac sunt administrate n mod repetat
pot cauza psihoz paranoid, practic greu de deosebit de simptomele pozitive ale schizofreniei.
Toate medicamentele antipsihotice cunoscute capabile s trateze simptomele psihotice pozitive

2.
sunt blocante ale receptorului dopamin 2. Aceste observaii au fost formulate ntr-o teorie a
psihozelor, uneori cu referire la dopamina ipotez a schizofreniei. Poate c o denumire mai modern
i mai precis este ipoteza mezolimbic a dopaminei a simptomelor pozitive ale schizofreniei ntruct
se crede c exist o hiperactivitate specific n aceast cale a dopaminei care mediaz simptomele
pozitive ale psihozei. Calea hiperactivitii dopaminei mezolimbice este rspunztoare ipotetic de
simptomele psihotice pozitive dac acele simptome sunt cele ale schizofreniei sau ale unei psihoze
indus de medicamente, sau dac sunt simptome psihotice pozitive care nsoesc mania, depresia ori
demena. Hiperactivitatea neuronilor dopaminergici mezolimbici pot, de asemenea, juca un rol n
simptomele de agresivitate i ostilitate ale schizofreniei i ale altor maladii asociate, n special dac
controlul serotoninergic al dopaminei este aberant la pacienii cu lips de control a impulsurilor. Dei
nu se cunoate ce cauzeaz aceast hiperactivitate a dopaminei mezolimbice, teoriile recente afirm c
este o consecin a unei disfuncii n aval n cortexul prefrontal i a activitii glutamatului
hipocampului.
Calea mezocortical a dopaminei i simptomele cognitive, negative i afective ale
schizofreniei.
O alt cale apare, de asemenea, din corpurile celulare din aria tegmental ventral, dar
proiectat n ariile cortexului prefrontal, cunoscut sub denumirea de calea mezocortical a dopaminei.
Se presupune c ramuri ale acestei ci n cortexul prefrontal dorsolateral ar regla cogniia i funciile de
execuie, n timp ce ramuri ale acestei ci, n prile ventromediale ale cortexului prefrontal ar regla
emoiile i afectele. Rolul exact al cii mezocorticale a dopaminei n medierea simptomelor
schizofreniei este nc o problem de dezbtut, dar muli cercettori cred c simptomele cognitive i
cteva din simptomele negative ale schizofreniei se pot datora unui deficit al activitii dopaminei n
proieciile mezocorticale n cortexul prefrontal dorsolateral, ntrucat afectivitatea i alte simptome
negative ale schizofreniei se pot datora unui deficit al activitii dopaminei n proieciile mezocorticale
din cortexul prefrontal ventromedial.
Starea deficitului de comportament sugerat de simptomele negative implic inactivitatea sau
lipsa unei funcionri adecvate a proieciilor dopaminei mezocorticale ceea ce ar putea fi o consecin
a anormalitilor de neurodezvoltare n sistemul glutamat NDMA (N-metil-D- aspartat). Dei aceast
cauz este un corolar al ipotezei originale a DA a schizofreniei, acum teoriile ncorporate pentru
simptomele cognitive, negative i afective ar putea fi mai precis denumite ipoteza dopaminei
mezocorticale a simptomelor cognitive, negative i afective ale schizofreniei, din moment ce se crede
ca subactivitatea specific n proieciile mezocorticale din cortexul prefrontal sunt acelea care mediaz
simptomele cognitive, negative i afective ale schizofreniei.
Teoretic, crescnd dopamina n calea mezocortical a dopaminei se pot ameliora simptomele
negative, cognitive i afective ale schizofreniei. Totui, din moment ce ipotetic exist un exces de
dopamina altundeva n creier n calea dopaminei mezolimbice - orice alt cretere a dopaminei n
acea cale, de fapt, ar nruti simptomele pozitive. Astfel, aceast stare de fapt a activitii dopaminei
din creier a pacienilor cu schizofrenie pune o dilem terapeutica: cum s cretem dopamina n calea
mezocortical n timp ce simultan s scdem activitatea dopaminei n calea mezolimbic a dopaminei?
Calea mezolimbic a dopaminei, recunoatere i simptome negative
Cnd un pacient cu schizofrenie i pierde motivaia i interesul i prezint anhedonie i lipsa
plcerii, astfel de simptome pot, de asemenea, s implice un deficit de funcionare a cii mezolimbice a
dopaminei, nu doar un deficit n funcionarea cii mezocorticale a dopaminei. Ideea este susinut de
observaiile c, tratnd pacienii cu antipsihotice, n special cu antipsihoticele convenionale, se poate
produce o nrautire a simptomelor negative i o stare neuroleptic care seaman foarte mult cu
simptomele negative ale schizofreniei. ntruct cortexul prefrontal nu are o densitate ridicat a
receptorilor D2, aceasta implic un posibil deficit de funcionare n sistemul mezolimbic al dopaminei
cauznd mecanisme inadecvate de recunoatere, reliefate ca i comportamente, cum ar fi anhedonia i

abuzul de medicamente, precum i simptome negative, reliefate ca lipsa recunoaterii interaciunilor

3.
sociale i lipsa general a motivaiei i a interesului. Poate c incidena mult mai mare de abuz de
substante in schizofrenie dect la aduli sntoi, mai ales de nicotin, de stimulente i alte substan e de
abuz, ar putea explica parial ca o ncercare de a stimula funcionarea cii mezolimbice a dopaminei a
centrilor de plcere, dar cu costul de activare a simptomelor pozitive.
Calea nigrostriatal a dopaminei
O alta cale cheie din creier a dopaminei este calea nigrostriatal a dopaminei care pornete din
corpii celulari dopaminergici din substantia nigra din trunchiul cerebral, pe calea axonilor, terminnduse n ganglionii bazali sau n striatum. Calea nigrostriatal a dopaminei este o parte a sistemului nervos
extrapiramidal ce controleaz micrile motorii. Deficitul de dopamin n aceast cale poate cauza
tulburri ale micrilor, inclusiv maladia Parkinson, caracterizat prin rigiditate, akinezie/ bradikinezie
(de ex. lipsa micrilor ori ncetinirea micrilor) i tremur. Deficiena dopaminei la nivelul
ganglionilor bazali poate produce, de asemenea, akathisie ( un tip de agitaie) i distonie ( micri de
rsucire mai ales la nivelul feei i a gtului). Aceste tulburri ale micrilor pot fi produse de ctre
medicamentele care blocheaz receptorii D2 n aceast cale.
Hiperactivitatea dopaminei n calea nigrostriatal st la baza diverselor tulburri hiperkinetice
de micare, cum ar fi chorea, diskinezii i ticuri. Blocajul cronic al receptorilor D2 n aceast cale poate
avea ca efect o tulburare hiperkinetica a micrii, cunoscut sub denumirea de diskinezie neurolepticindus tardiv. n schizofrenie, calea nigrostriatal la pacienii netratai poate fi relativ conservat.
Calea tuberoinfundibular a dopaminei
Neuronii dopaminergici care pornesc din hipotalamus ctre pituitara anterioar sunt parte a cii
tuberoinfundibular a dopaminei. n mod normal, aceti neuroni sunt activi i inhib eliberarea de
prolactin. n starea de postpartum, totui, activitatea acestor neuroni dopaminergici este scazut.
Nivelurile de prolactin pot, prin urmare, s creasc pe perioada alptrii astfel nct apare lactaia.
Daca funcionarea neuronilor dopaminergici tuberoinfundibulari este ntrerupt din cauza leziunilor sau
a medicamentelor nivelurile de prolactin pot, de asemenea, s creasc. Nivelurile crescute de
prolactina sunt asociate cu galactoree (secreii ale sanului), amenoree (lipsa ovulaiei i a ciclurilor
menstruale) i posibil alte probleme, cum ar fi disfunciile sexuale. Astfel de probleme pot aprea dup
tratamentul cu multe dintre medicamentele antipsihotice care blocheaz receptorii D2. n schizofrenia
netratat, funcionarea cii tuberoinfundibulare poate fi relativ conservat.
Calea talamica a dopaminei
Recent, a fost descris o cale a dopaminei care inerveaz talmusul la primate. Provine din arii
multiple, incluz'nd materia cenuie cu regiunea periaqueductal, mezencefalul ventral, diveri nuclei
hipotalamici i nucleul lateral parabrahial. Funcionarea ei este nc investigat, dar poate fi implicat
n somn sau n mecanismele de excitare prin lsarea trecerii informaiei prin talamus ctre cortex i alte
arii cerebrale. Nu exist nicio dovad pn n acest moment a unei funionri anormale a cii acestei
dopamine n schizofrenie.
Glutamatul
n ultimii ani, neurotransmitorul glutamat a atins un rol teoretic cheie n ipoteza
patofiziologic a schizofreniei, la fel ca ntr-un numr de alte tulburri psihiatrice, incluznd depresia.
Exist, de asemenea, acum o int cheie, reprezentat de noii ageni psihofarmacologici pentru
viitoarele tratamente ale schizofreniei i ale depresiei. Pentru nelege teoriile despre glutamat n
schizofrenie i alte tulburri psihiatrice, cum disfuncionalitatea sistemelor glutamatului au impact
asupra sistemelor dopaminei n schizofrenie i cum sistemele glutamatului pot s devin inte
importante ale unor noi medicamente terapeutice pentru schizofrenie, este necesar s revizuim
reglarerea neurotransmisiei glutamatului. Glutamatul este principalul neurotransmitor excitatoriu din
sistemul nervos central i cteodat considerat a fi comutatorul central al creierului, de vreme ce el
poate excita i porni practic toi neuronii sistemului nervos central. Sinteza, metabolismul, reglarea

receptorilor i cile cheie ale glutamatului sunt prin urmare eseniale n funcionarea creierului.
4.
Sinteza glutamatului
Glutamatul sau acidul glutamic este un neurotransmitor sub form de aminoacid. Utilizarea
lui predominant nu este ca neurotransmitor, dar ca un aminoacid se constituie ntr-un blocant al
biosintezei proteinelor. Cnd este utilizat ca i neurotransmitor este sintetizat din glutamina n glia,
care, de asemenea, ajut la reciclarea i regenerarea a mai mult glutamat urmrind eliberarea de
glutamat pe timpul neurotransmisiei.Cnd gluten glutamatul este eliberat din veziculele sinaptice
stocate n neuronii glutamai, interacioneaz cu receptorii n sinaps i apoi este preluat n vecintatea
glia de ctre o pomp recaptatoare cunoscut ca aminoacidul transportator excitator (EAAT). Neuronul
presinaptic glutamat i locul postsinaptic al neurotransmisiei glutamatului pot avea, de asemenea,
EAAT, dar aceti EAAT nu apar ca s joace un rol important n reciclarea glutamatului i regenerarea
ca i EAATS n glia.
Dupa recaptarea n glia, glutamatul este convertit n glutamin n interiorul glia de ctre o
enzim cunoscut ca glutamin sintethase. Este posibil ca glutamatul s nu fie pur i simplu refolosit, ci
mai degrab convertit n glutamin, pentru a-l pstra ntr-un depozit pentru a fi folosit de ctre
neurotransmitor, dect s fie pierdut ntr-un depozit pentru sinteza proteinelor. Glutamina este
eliberat din glia prin transportul invers de ctre o pomp sau un transportator cunoscut ca transportator
aminoacid neutru specific (SNAT). Glutamina poate fi, de asemenea, transportat afar din glia de ctre
un al doilea transportator cunoscut ca transportatorul glial alanin-serin-cistein sau ASC-T. Cnd SNAT
i ASC-T acioneaz ctre interior, ei transport glutamina i ali aminoacizi n glia. Aici ei sunt
inversai n aa fel nct glutamina s nu poat iei din glia i s ajung ntr-un neuron pe un tip diferit
neuronal SNAT, acionnd n interior ntr-o manier recaptatoare. n interiorul neuronului, glutamina
este convertit de ctre o enzim in mitocondria numit glutaminaz napoi n glutamat pentru a fi
folosit ca neurotransmitor. Glutamatul este apoi transportat n veziculele sinaptice pe calea
transportatorului vezicular glutamat unde este depozitat pentru o eliberare ulterioar n timpul
neurotransmisiei. Odat ce este eliberat, aciunile glutamatului sunt stopate nu prin ruperea enzimatic,
ca la alte sisteme de neurotransmisie, ci prin ndepartare prin neuronii EAAT sau glia i ntregul ciclu
ncepe din nou.
Sinteza glutamatului cotransmitori glicina i d-serin
Sistemele glutamate sunt ciudate, n care unul din receptorii cheie pentru glutamat necesit un
cotransmitor n plus la glutamat pentru a funciona.
Acel receptor este receptorul NMDA (N-metil-d-aspartat) i cotransmitorul este i acidul
amino glicinic ori alt aminoacid, strns legat de glicin, cunoscut ca d-serin. Glicina nu este cunoscut
ca fiind sintetizat de neuronii glutamatului, deci neuronii glutaminici trebuie s ia glicina de care au
nevoie de la receptorii NDMA din neuronii glicinei sau din glia. Neuronii glicinei elibereaz glicina,
dar ei contribuie doar cu o cantitate mic de glicin la sinapsele glutamatului; glicina nu este capabil
s se rspndeasc foarte departe de vecinatatea neuronilor glicinici deoarece glicina pe care ei o
elibereaz este preluat napoi n acei neuroni de ctre un tip de pomp de recaptare a glicinei,
cunoscut ca transportatorul tip 2 glicin sau Gly T2. Astfel, glia nvecinat este considerat a fi sursa
majoritii glicinei disponibile pentru sinapsele glutamatului. nsi glicina poate fi preluat n glia ca i
n neuronii glutamatului, din sinaps, de transportatorul tip 1 glicin sau GlyT1. Glicina poate fi, de
asemenea, preluat n glia de SNAT glial( transportator aminoacid specific neutral). Nu se cunoate
dac glicina ar fi stocat n veziculele sinaptice ale glia, dar neurotransmitorul nsoitor d-serina este
posibil s fie stocat n cteva tipuri de vezicule sinaptice n glia. n citoplasma glia, glicina, cu toate
acestea, cumva disponibil de a se elibera n sinapse iese din celulele gliale prin saltul n afar i n
sinapsa glutamatului pe un tranportor inversat GlyT1. Odat ieit afar, glicina se poate ntoarce
imediat n glia prin direcionarea ctre Gly T1 n interior care funcioneaz ca o pomp de recaptare i

este principalul mecanism responsabil de terminarea aciunii sinapsei glicinei. Transportatorii GlyT1
5.
sunt probabili, de asemenea, situati in neuronul glutamat, dar orice eliberare sau stocare din neuronul
glutamat nu sunt bine caracterizate. Au fost decoperite noi tratamente pentru schizofrenie care cresc
aciunea glicinei, i implicit aciunea glutamatului, la receptorii NDMA. Aceste tratamente sunt n teste
clinice i includ inhibitori ai transportatorului cheie glicin GlyT1, numii inhibitori selectivi ai
recaptrii glicinei sau SGRI.
Glicina poate fi, de asemenea, sintetizat din aminoacidul L-serin, derivat din spaiul
extracelular, snge i alimentaie, transportat n celulele gliale de ctre un transportor L-serin (LSER-T) i convertit din L-serin n glicin de ctre enzima glial serin hidroximetil-transferaz
(SHMT). Aceast enzim lucreaz n ambele direcii, ori convertete L-serina n glicin, ori glicina n
L-serin. Cum este produs cotransmitorul D-serin? D-serina este neobinuit prin faptul c este un
aminoacid, ntruct cei 20 de aminoacizi eseniali cunoscui sunt toi L-aminoacizi, incluznd izomerul
n oglind, aminoacidul L-serin. Doar aa se ntampl c D-serina are o mare afinitate pentru locul
glicinei pe receptorii NMDA i c glia sunt echipate cu o enzim numit D-serin racemaz care poate
converti L-serina normal n neurotransmitorul aminoacid D-serina i viceversa. Astfel, D-serina
poate fi derivat i din glicin i din L-serin, amndou pot fi transportate n glia de ctre
transportatorii proprii i apoi glicina s fie convertit n L-serin de ctre enzima SHMT i n final, Lserina sa fie convertit n D-serin de ctre enzima D-serin racemaz. Interesant, transportorul Dserin produs n acest fel poate fi stocat n cteva tipuri de vezicule din glia pentru o eliberare ulterioar
pe un transportor glial inversat D-serin (D-SER-T) pentru scopurile de neurotransmitere ale sinapselor
glutamatului ce conin receptori NMDA. Aciunile D-serinei nu sunt terminate doar prin recaptarea
sinaptic prin aciunea glial din interior D-SER-T, ci i prin intermediul unei enzime, D-aminoacidoxidaz (DAO), care convertete D-serina n hidroxipiruvat inactiv. Creierul produce un activator al
DAO, cunoscut, nu surprinztor, ca D-aminoacid oxidaz activator sau DAOA. Gena care produce
DAOA poate fi una din cele mai importante gene reglatorii care contribuie la baza genetic a
schizofreniei.
Receptorii glutamatului
Exist mai multe tipuri de receptori ai glutamatului, incluznd pompa de recaptare a neuronului
presinaptic(EAAT sau transportatorul aminoacid excitator) i transportatorul vezicular pentru glutamat
n veziculele sinaptice (vGluT), amandoi fiind tipuri de receptori.
Exist cel puin opt subtipuri de receptori metabotropici glutamai, organizai n trei grupuri
separate.Cercetrile sugereaz c grupurile II i III ale receptorilor metabotropici pot exista presinaptic,
unde funcioneaz ca autoreceptori pentru a bloca eliberarea glutamatului. Medicamentele care
stimuleaz aceti autoreceptori presinaptici ca agoniti pot, prin urmare, s reduc eliberarea de
glutamat i s fie un potenial ajutor ca anticonvulsivante i stabilizatori ai dispoziiei i, de asemenea,
mai protejeaza mpotriva exitotoxicitii glutamatului. Grupul I al receptorilor glutamai metabotropici
poate fi localizat cu precdere postsinaptic, unde, ipotetic, interacioneaz cu cu ali receptori glutamai
postsinaptici pntreu a facilita i ntri rspunsurile mediate de receptorii de canale de ioni dependente
de ligand n timpul neurotrasmisiei glutamatergice excitatorii.
Receptorii glutamatului NMDA (N-metil-D-aspartat), AMPA ( acid -amino-3-hidroxi-5-metil4-isoxazol-propionic), numii dup agonitii care se leag selectiv de ei, sunt toi membri ai familiei de
receptori de canale de ioni dependente de ligand. Aceste canale de ioni dependente de ligand sunt, de
asemenea, cunoscute sub denumirea de receptori ionotropici i canale de ioni legate. Ei tind s fie
postsinaptici i lucreaz mpreun n modularea neurotransmisiei postsinaptice excitatoare declanat
de glutamat. Specific, AMPA i receptorii kainate pot media repede neurotransmisia excitatorie,
permind sodiului s ptrund n neuron i s l depolarizeze. Receptorii NMDA n starea de repaus
sunt, n mod normal, blocai de magneziu, care obtureaz un canal de calciu. Receptorii NMDA sunt un
tip interesant de detector de coinciden deoarece pot deschide i s lase calciul s intre n neuron i

s declaneze aciunile postsinaptice ale neurotransmisiei glutamatului, cnd doar trei lucruri apar n
6.
acelai timp: glutamatul ocup locul de legare pe receptorul NMDA, glicina sau D-serina se leag n
locul sau pe receptorul NMDA i apare depolarizarea, permind dopului de magneziu s fie nlturat.
Cteva din cele mai inportante semnale ale receptorilor NMDA care sunt activate cnd canalele de
calciu ale NMDA sunt deschise includ potenarea i plasticitatea sinaptic.
Cile cheie ale glutamatului n creier
Glutamatul este un neurotransmitor excitatoriu omniprezent, ntruct se pare c este capabil s
excite aproape orice neuron din creier. De aceea este numit adesea comutator master. Cu toate
acestea, exist aproximativ 10 ci specifice glutamatergice care au o relevan particular pentru
psihofarmacologie, i, n special n patofiziologia schizofreniei. Acestea sunt:
a.Cortico-trunchi cerebral
b.Cortico-striatal
c.Hipocamp-striatal
d.Talamo-cortical
e.Cortico-talamic
f.Cortico-cortical (direct)
g.Cortico-cortical (indirect)
a.Cile cortico-trunchi cerebral ale glutamatului. O foarte important cale descendent
glutamatergic pornete de la neuronii piramidali corticali la centrii neurotransmitori ai trunchiului
cerebral, incluznd nucleii raphe pentru serotonin, aria tegmental ventral (VTA) i substantia nigra
pentru dopamin i locus coeruleus pentru norepinefrin. Aceast cale este calea cortico-trunchi
cerebral a glutamatului i este un reglator cheie al eliberrii neurotransmitorului. Inervaia direct a
neuronilor monoamin din trunchiul cerebral de ctre aceti neuroni excitatori cortico-trunchi cerebral
stimuleaz eliberarea neurotransmitorului, ntruct inervaia indirect a neuronilor monoamin de
ctre aceti neuroni excitatorii cortico-glutamai via interneuronii GABA din trunchiul cerebral,
blocheaz eliberarea neurotransmitorului.
b.Cile cortico-striatale ale glutamatului. O a doua producie descendent glutamatergic este
cea din neuronii piramidali corticali pn la complexul striatal. Aceast cale este cunoscut ca i calea
cortico-striatal a glutamatului cnd pornete ctre striatumul dorsal, ori ca i calea cortico-acumbens a
glutamatului cnd pornete ctre o arie specific a striatumului ventral numit nucleul acumbens. n
ambele cazuri, aceste ci descendente ale glutamatului se termin n neuronii GABA i destinate ca i
staie releu n alt parte a complexului striatal numit globus pallidus.
c.Calea hipocamp-acumbens a glutamatului. O cale cheie a glutamatului pornete de la
hipocamp la nucleus accumbens i este cunoscut sub denumirea de calea hipocamp-accumbens a
glutamatului. Ca i cile cortico-striatale i cortico-accumbens ale glutamatului, producia glutamatului
din hipocamp ctre nucleus accumbens se termin, de asemenea, n neuronii GABA i este destinat ca
staie releu n globus pallidus.
d.Calea talamo-cortical a glutamatului. Aceast cale aduce informaii de la talamus n
cortex, adesea pentru a procesa informaia senzorial.
e.Calea cortico-talamic a glutamatului. A cincea cale a glutamatului, cunoscut sub
denumirea de calea cortico-talamic a glutamatului, pornete direct napoi ctre talamus, unde poate
coordona maniera n care neuronii reacioneaz la informaia senzorial.
f.Cile directe cortico-corticale ale glutamatului. n cele din urm, un complex de multe ci
cortico-corticale ale glutamatului sunt prezente n cortex. Pe de alt parte, neuronii piramidali se pot
excita unii pe alii n cortexul cerebral prin inputul sinaptic direct de la propriul lor neurotransmitor
glutamat.
f.Cile indirecte cortico-corticale ale glutamatului. Pe de alt parte, un neuron piramidal
poate inhiba un altul prin intrare indirect, i anume prin interneuronii care eliberez GABA

Ipoteza hipofunciei receptorului NMDA n schizofrenie: ketamin i fenciclidin.

7.
O ipotez major actual pentru cauza schizofreniei presupune c activitatea receptorilor
NMDA este hipofuncional datorit anormalitilor n formarea sinapselor NMDA glutamatergice pe
parcursul neurodezvoltrii. Aa numita ipotez a hipofuncionrii receptorului NMDA a schizofreniei
se bazeaz pe faptul c atunci cnd receptorii NMDA devin hipofuncionali datorit antagonitilor
PCP( fenciclidin) sau ketamin ai receptorului NMDA, acest lucru producnd o condiie psihotic la
oamenii normali, foarte asemntoare cu simptomele schizofreniei. Ipotetic, anormalitile genetice de
asemenea, fac receptorii NMDA i sinapsele lor hipofuncionale cauznd schizofrenia n sine.
Amfetamina care elibereaz dopamina, produce de asemenea o condiie psihotic de deziluzie i
halucinaii la populaia normal, similare simptomelor pozitive ale schizofreniei. Ce este att de
atractiv n legtur cu ipoteza hipofuncionrii receptorului NMDA n schizofrenie este, c, spre
deosebire de amfetamin care activeaz doar simptomele pozitive, PCP i ketamina, de asemenea, imit
simptomele cognitive, negative i afective ale schizofreniei, ca i retragerea social i disfuncia
executiv. Un alt aspect atractiv al ipotezei hipofunciei NMDA este acela c poate explica, de
asemenea, ipoteza dopaminei a schizofreniei, i anume, ca o consecin n aval a hipofuncionrii
receptorilor NMDA.
Ipoteza hipofunciei receptorului NMDA n schizofrenie: sinapsele defectuoase ale NMDA
pe interneuronii din cortexul prefrontal.
Cu toate c, receptorii NMDA i sinapsele sunt omniprezente peste tot n creier, i PCP sau
ketamina le blocheaz pe toate, o teorie actual principal a schizofreniei sugereaz c schizofrenia
poate fi cauzat de ctre anormalitile n neurodezvoltare n formarea sinapselor glutamatului ntr-o
locaie specific pe anumii interneuroni GABA . Ceva pare a fi greit n programarea genetic a acelor
interneuroni speciali GABA care pot fi identificai n cortexul prefrontal, ce conin o legtur de calciu
numit parvalbumin. Aceste parvalbumine ce conin interneuroni GABA, par a fi nsoitori sinaptici
defectuoi la intrarea glutamatului din neuronii piraimidali n cortexul prefrontal i s formeze un
receptor NMDA defect ce conine conexiuni sinaptice cu intrarea neuronilor piramidali. Astfel, ei au o
hipofuncionare a receptorilor NMDA pe dendritele lor, sinapse defectuoase ntre axonii neuronali ai
glutamatului i dendritele interneuronale GABA, i astfel informaia glutamatergic defectuoas intr
n interneuronul GABA. Aceast aa numit disconectivitate poate fi programat genetic de ctre o
varitate de gene defecte care toate converg n formaiunea acestor sinapse specifice NMDA.
Intraneuronii GABA ce conin parvalbumina din cortexul prefrontal al pacienilor cu schizofrenie au
alte probleme, ca i o consecin a acestei disconectiviti este aceea c ei au, de asemenea, deficit n
enzime fiind ca propriul lor neurotransmitor GABA (i anume, activitate scazut a GAD67, acid
glutamic decarboxilaza), cauznd o cretere compensatorie a cantitii postsinaptice de 2-subunit a
receptorilor GABAa n axonul postsinaptic, iniial segment al neuronilor piramidali, pe care l
inerveaza.
Care sunt consecinele ipotezei disconectivitii glutamatului cu aceti interneuroni particulari
GABA? Cnd interneuronii parvalbumin ce conin GABA eueaz n a funciona adecvat, ei nu inhib
adecvat neuronii piramidali cheie glutamatergici din cortexul prefrontal, provocnd acei neuroni
glutamai s devin hiperactivi. Acest lucru, ipotetic, perturb funcionarea neuronilor. Astfel, o singur
sinaps bolnav n circuitul neuronal poate afecta ntregul circuit, de la interneuronul GABA i neuronii
glutamatului pe care i inerveaz pn la neuronii dopamnei n aval, n special neuronii n aval ai
dopaminei i mai departe.
Legarea ipotezei hipofunciei NMDA a schizofreniei de ipoteza dopaminei a schizofreniei:
simptome pozitive
Un set complex de aciuni permite glutamatului s determine eliberarea dopaminei. Cele mai
relevante pentru schizofrenie sunt cile glutamatului care regleaz cile mezolimbice i mezocorticale
ale dopaminei. Cile cortico-trunchi cerebral regleaz ieirea glutamatului din cortex ctre centrul

neurotransmitorului din trunchiul cerebral, cunoscut sub denumirea de aria tegmental ventral(VTA)
8.
pentru producerea dopaminei mezolimbice i pentru proiecia dopaminei mezocorticale.
Inti, vom discuta despre reglarea neuronilor dopaminei mezolimbice. Se pare c neuronii
glutamatului cortico-trunchi cerebral ce inerveaz doar neuronii dopaminei ce provin de la VTA ctre
nucleus accumbens-de exemplu, calea mezolimbic a dopaminei inerveaz direct acei neuroni specifici
ai dopaminei, i astfel s ii stimuleze. V putei imagina ce s-ar ntampla dac aceti neuroni n amonte
ai glutamatului ar fi prea activi: ei ar cauza hiperactivitatea neuronilor n amonte mezolimbici ai
dopaminei. Este exact ceea ce se presupune c se ntampl n schizofrenie. Hiperactivitatea dopaminei
acestor neuroni mezolimbici n aval ai dopaminei este asociat cu simptomele pozitive ale
schizofreniei, dar este de fapt ipotetic cauzat de disconectivitatea n neuronii n amonte ai
glutamatului, i anume inervaia defectuoas i neurodezvoltarea hipofuncional a parvalbuminei ce
contine interneuroni GABA i receptorul NMDA coninnd sinapse.
Este, de asemenea, posibil ca aceast disconectivitate a neuronilor n amonte ai glutamatului din
hipocamp s contribuie la hiperactivitatea dopaminei mezolimbice n aval, pe calea unui circuit cu
patru neuroni. Acest circuit const n (1) interneuronul GABA parvalbumin- coninut din hipocamp
deconectat i defect, ctre (2) neuronul glutamatului hipocampal proiectat ctre nucleus accumbens,
apoi acel neuron ce se proiecteaz ctre doi neuroni tepoi GABA n succesiune, (3) primul neuron
GABA epos pornete din nucleus accumbens ctre globus pallidus, i n sfarit, (4) al doilea neuron
GaBA epos din globus pallidus ctre VTA. Pierderea funciei adecvate a glutamatului la interneuronii
GABA parvalbumin- coninut n hipocamp pot conduce la o ieire hiperactiv a glutamatului din
neuronii glutamai, fapt ce proiecteaz acest circuit ctre neuronii mezolimbici ai dopaminei din VTA,
cu o hiperactivitate rezultant a dopaminei i simptome pozitive ale schizofreniei. Stimularea n
succesiune a celor doi neuroni GABA are efectul net al dezinhibiiei ( inhibiia inhibiiei) la VTA,
acelai rezultat ca o stimulare direct. Concluzia este c ieirea excesiv a glutamatului n amonte din
cortexul prefrontal i din hipocamp poate contribui la hiperactivitatea dopaminei n aval i la
simptomele schizofreniei.
Legatura ipotezei a hipofunciei NMDA a schizofreniei cu ipoteza dopaminei a
schizofreniei: simptomele negative
n continuare, vom discuta despre reglarea glutamatului neuronilor mezocorticali ai dopaminei.
Se pare, c diferii neuroni cortico-trunchi cerebral ai glutamatului regleaz acei neuroni unici ai
dopaminei n VTA care ajung la nucleus accumbens ca i cale mezolimbic a dopaminei.