Ci inhibitorii;

Opioizi endogeni

Cutia creierului!!
C
SC

MO

MID DI

SC

Mduva spinrii (Spinal cord)

MO

Mduva (oblongata)

Puntea

Cerebel

MID

Mezencefal (Midbrain)

DI

Diencefal (Talamus + Hipotalamus)

Cortexul cerebral + nucleii bazali, de ex. amigdala (Forebrain )

Substana gri periapeductal (PAG)

C
SC

MO

PAG
MID
DI

Mezencefal
Stimularea duce la efecte specifice.
Analgezie, NU anestezie.
Nu exist fibre directe ctre mduva spinrii dar
stimularea conduce la inhibarea mduvii. Deci care este
traseul ?

Nucleul magnus al rafeului (NRM)

Mduva rostral ventral (RVM)
C
SC

MO

PAG
MID
DI

RVM

NRM descris iniial ca legtur ntre PAG i mduva spinrii

Trsturi distinctive muli neuroni care conin 5HT (serotonin)
Acum se tie c pri adiacente ale formaiunii reticulate
semnalizeaz de la PAG la mduva spinrii
Astfel, RVM este considerat ca o singur unitate funcional
Stimularea duce la analgezie i inhibarea mduvii spinrii

Alte detalii asupra cilor inhibitorii descendente

Rol important pentru DLPT (tegmentum dorsolateral
ponto-mezencefalic!!)
Adiacent PAG-ului caudal
Conin grupuri majore de neuroni cu noradrenalin
(inclusiv Locus Ceruleus)
Au cteva conexiuni directe cu cornul dorsal
Conexiuni extinse cu PAG i RVM

Controlul fiziologic al inhibiiei descendente

Feedback-ul negativ
Nu este considerat important, n general, pentru cile
durerii lipsit de utilitate n limitarea semnalelor
dureroase datorit importanei n activarea
comportamentului protectiv.
Dar stimularea noxic poate activa neuronii
descendeni, probabil via formaia reticulat medular
(nucleus reticularis paragigantocellularis, NRPG) ctre
PAG i RVM.
Baz pentru o durere care distrage de la alt durere?

Controlul fiziologic al inhibiiei descendente

(cont.)
Analgezia produs de stress (SPA).
Muli indivizi ignor injuriile fizice cnd sunt stresai (de
ex. concursurile sportive, lupte.
Studiile pe animale arat cel puin parial c aceasta se
ntmpl parial prin activarea sistemului PAG/RVM.
Posibil rol pentru amigdala, hipotalamus, unele regiuni
corticale (insula) care sunt de asemenea implicate n
alte aspecte ale rspunsului la stress (hormonal,
cardiovascular).
De notat c sistemul PAG/RVM particip n controlul
rspunsurilor sistemului cardivascular la stress.
Analgezia indus de exerciiu.
Poate fi distinct de SPA. Controversat.

Sumar al componentelor majore

ale sistemului descendent inhibitor
Hipotalamus

Amigdala

Cortex frontal

PAG
DLPT
NRPG

RVM

Cornul dorsal

Input nociceptiv

Opioizi endogeni
Enkefaline
Endorfine
Dinorfine
Endomorfine
Plus Nociceptin aciuni mixte analgezice i hiperalgezice

Opioizi endogeni.
endogeni
Enkefaline.
Peptide mici, 5 aminoacizi
2 versiuni, leucin-enkefalina, metionin-enkefalina, difer
printr-un singur aminoacid.
n paralel sintetizate, cu aciuni similare.
Neurotransmitori inhibitori mai ale n interneuronii mici, n
PAG, RVM, cornul dorsal plus cteva alte locuri.

Opioizi endogeni
Endorfine.
Mai ales beta-endorfine.
peptid cu 31 aminoacizi, includ secvena met-enkefalinei,
dar sunt sintetizate separat
Sintetizate din precursor din care este de asemenea creat
hormonul stimulator al melanocitelor i corticotrofina
(hormonul stimulant al cortexului adrenal)
Se gsesc n glanda pituitar i hipotalamus.
Fibrele nervoase ce conin beta endorfin sunt larg
rspndite n neuronii din hipotalamus i fac legturi
inhibitorii cu neuronii int din diverse regiuni inclusiv PAG,
dar nu semnificativ cu RVM

Opioizi endogeni.
endogeni
Dinorfine.
Cteva forme, 10-17 aminoacizi.
Include n structur secvena Leu-enkefalinei dar sunt
sintetizate independent.
Endomorfine.
2 forme, amndou cu doar 4 aminoacizi.
Nu au homologie cu ali opioizi.
Descoperite recent, importana lor nu a fost nc stabilit.

Receptorii opioizi

Mu (MOR)
Delta (DOR)
Kappa (KOR)
Toi sunt receptori legai de proteina G/cAMP
Pot fi cuplai de asemenea cu canale ionice
independent de proteinele G.
Mu - cel mai important pentru aciunile analgezice.
Delta predominant analgezie.
Kappa mai complex, poate fi analgezic sau
hiperalgezic.

Opioizii endogeni pot determina

inhibiie pre sau postsinaptic

Controlul endogen al aciunii opioizilor

Anti-opiai endogeni CCK8.
CCK8, o vesiune scurt a colecistokininei, este
eliberat din neuroni n RVM i PAG i acioneaz
ca antagonist funcional al aciunilor opioizilor.
Antagonitii CCK8 pot accentua aciunile opioizilor.
Nociceptin poate de asemenea aciona ca i
antagonist funcional la nivelul creierului

Opiaii exogeni
Example: morfina, codeina
Acioneaz mimnd opiaii endogeni i activnd sistemele inhibitorii
n special n cile descendente lungi.
Analgezie spinal posibil de realizat minnd enkefalinele spinale.
Aciunile majore ale opiailor exogeni (morfina de ex.), se realizeaz
via receptorii mu.
Opiaii sunt analgezici exceleni pentru durerile acute i pentru unele
dureri cronice (cancer, dar mai puin pentru cele neuropate i
inflamatorii).
Probleme datorit efectelor secundare, tolerana i addicia.
Efecte secundare, euforie/disforie, constipaie, depresie respiratorie,
greuri/vrsturi.
Tolerana i addicia pot s nu fie probleme foarte serioase n
controlul durerii.
Antagoniti. Naloxon, naltrexon. Antagoniti selectivi exceleni
pentru opioizii endogeni i exogeni.

Opioizi endogeni.
Sumar
4 familii de opioizi endogeni enkefaline, endorfine,
dinorfine, endomorfine.
3 receptori membranari mu, delta i kappa.
Opioizii endogeni sunt implicai n cile inhibitorii
descendente.
Opioizii exogeni, ca morfina, mimeaz aceste aciuni
inhibitorii ale durerii.