Sindromul extrapiramidal

sindromul parkinsonian
miscarile involuntare
Conf dr Adriana Dulamea
Clinica Neurologie
Institut Clinic Fundeni
Sistemele reglatoare ale motilitatii
• Input proprioceptiv – de la nv. Perif, cordoanele posterioare, caile
talamocorticale.
• Sistemul vizual
• Sistemul vestibular
• Cerebelul
• Sistemul extrapiramidal

Forta, amplitudinea miscarii

Asigura functionarea complementara a agonistilor si antagonistilor miscarii
SISTEMUL EXTRAPIRAMIDAL

Gg bazali rol

➢ initierea miscarilor voluntare

➢ desfasurarea miscarilor automate

➢ mentinerea posturii

➢ Controlul amplitudinii si vitezei de operare a

programelor motorii prin reglarea
permanenta a tonusului muscular
 NUCLEII BAZALI

Denumire Alcatuire si sinonime

Nucleul lentiform Putamen + globus pallidus

Corpul striat Nucleul caudat + nc lentiform
Neostriat Nc caudat + putamen
paleostriat Globus pallidus
arhistriat Complexul amigdalian

Alti nc neimplicati in control activitatii motorii:

• Nc accumbens – motivatie si placere
• Nc Meynert – memorie si cognitie
• Complexul amigdalian – comportamentul emotional
(frica, furie, agresivitate)
• Calustrumul despartit de putamen prin capsula
externa
 Principalele circuite ale
ganglionilor bazali –
pacemaker pallido-nigral

Globus pallidus extern si intern și cele două

părți ale substanței negre (pars compacta și
pars reticulata) constituie un stimulator
autonom de înaltă frecvență.

Surmeier, D.J., Mercer, J.N. and Savio Chan, C. (2005) Autonomous pacemakers in the
basal ganglia: who needs excitatory synapses anyway? Cur. Opin.Neurobiol. 15:312–
318.
 Conexiunile gg bazali – controlul activitatii motorii

premotor, de asociatie

(+) FAZICI

Descarca impulsuri inainte

si in timpul miscarii
Rol in facilitarea miscarii

+FAZICI

(-) FAZICI (-)tonici

+FAZICI
(-)tonici

(-)tonici
Coliculii Miscarile globilor
superiori oculari
Controlul activitatii motorii
• In repaus predomina activitatea inhibitorie a Gpi (GPM) cu descarcari
continue, tonice care inhiba nc talamici, cortexul motor si previne
miscarile nadorite, aleatorii
• Cand se initiaza miscarea de la nivel cortical (cortex premotor, de
asociatie) se descarca impulsuri asupra striatului care inhiba Gpi-
eliberarea talamusului-descarcari excitatorii talamo-corticale –
depolarizarea NMC si impulsuri pe calea piramidala (dezinhibitia
cortexului motor)
Actiunea DA pe receptorii D1-excitatori – activitate fazica controleaza episodic Gpi
Actiunea DA pe receptorii D2 – inhibitori – activitate tonica cu frecventa scurta de
descarcare dar control de lunga durata stimuleaza Gpi
Sindrome Extrapiramidale
• sindroame hipertono-hiperkinetice:
• paleostriat
• Substanta nigra
• sindroame hipotono-hiperkinetice:
• neostriat
• substriat:-talamus
• Nc subtalamic Luys
• Nc rosu
Sindrome Extrapiramidale
Hipokinezia si Bradikinezia
Tulburari de fixatie posturala,echilibru si rectitudine
Alterari ale tonusului muscular:rigiditate
Miscari involuntare:-Coree, Atetoza, Balism, Distonie
Tremor,Mioclonii,Ticuri
Boala Parkinson (BP), una dintre cele mai frecvente tulburări
neurodegenerative, nu mai este considerată o tulburare motrică
complexă caracterizată prin simptome extrapiramidale, ci o boală
progresivă multisistemică sau, mai corect, multiorganică, cu
deficiențe neurologice și nonmotorii variate.

K Jellinger . Mov Disord 2012

 Care sunt caracteristicile bolii Parkinson?

➢ BP afectează aproximativ 3% din populaţia generală la nivel mondial.

➢ A doua afecţiune neurodegenerativă ca frecvenţă.
➢ Prevalenţa creşte o dată cu înaintarea în vârstă.
– 1% dintre persoanele cu vârsta peste 60 de ani.
– 3-5% dintre persoanele cu vârsta ≥85 de ani.
– Este de aşteptat o dublare a prevalenţei până în 2030.
➢ Variaţiile de la un pacient la altul sunt importante
• Incidenta in Europa: 16-19/100000 locuitori/an
• Debutul tipic intre 40-70 ani cu varf in decada 6
• Evolutia naturala in 10-20 ani
• Boala cu debut precoce <30 ani – juvenile mutatii genetice

Sursă: (1) Maetzler W, et.al Lancet Neuro. 2009. (2) Chen JJ. Am J Manag Care. 2010. (3) Janovic,
et al, Arch Neurol. 2001. (4) Alves G. et al, Neurology 2005;
 Boala Parkinson:

Membrana postsinaptică

•
Neuron normal
Afecţiune neurologică progresivă.
➢ Afectează celulele care produc
dopamina. Mişcare normală

➢ Cauze? Există controverse în ceea ce Dopamină Receptori

priveşte etiologia.] Neuron afectat în
boala Parkinson

➢ Teorie conform căreia ar putea fi o

tulburare cu evolutie de tip prion-like.
Tulburări ale
motilităţii
• Factori de risc posibili.
➢ Alimentaţie, neurotoxine, agenţi
infecţioşi.

Sursă: (1) Olanow and Prusiner, 2009. (2) Marion, Advances in Neurology, Vol. 86, 2001. (3) Antonini, European Neuro. Review,
2009. (4) Kurtis, et al. “In-depth look at non-motor symptom scale” 2011.
Boala
multifactoriala –
factori genetici si
de mediu
 Ce este boala Parkinson?

• Etiopatogenic, boala Parkinson primară (numită şi idiopatică) - este consecinţa unui proces
degenerativ neuronal difuz al SNC, în care primele leziuni apar în trunchiul cerebral inferior şi
care, progresând, determină la un moment dat o degenerescenţă şi a celulelor dopaminergice
din substanţa neagră mezencefalică (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza
sistemul de control al activităţii motorii de la nivelul ganglionilor bazali.

• În acest proces sunt afectate atât calea directă cât şi, mai ales, cea indirectă de la nivelul
circuitelor cortico-strio-palidale, cu implicarea (dezinhibiţia) nucleului subtalamic Luys, având
drept consecinţă o exacerbare a fenomenelor inhibitorii în circuitul palido-talamocortical.

Societatea de Neurologie din România - Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson, 2009
 Neuropatologia BP
distructie neuronala prin depozite
de alfa sinucleina in Substantia
nigra pars compacta

Semnul distinctiv patologic al PD este prezența

Secțiune coronală la nivelul substanței negre pars depozitelor citoplasmatice anormale în corpurile
compacta (SNpc) într-un control (A și B) și un celulare neuronale care sunt imunoreactive
creier PD (C și D) colorat cu hematoxilină și pentru proteina α-sinucleină. Aceste agregate
eozină. În ambele secțiuni, celulele maro închis proteice patologice se numesc corpi Lewy (LB) și
sunt neuronii dopaminergici (DA) care conțin sunt adesea însoțite de neurite distrofice (neurite
neuromelanină. de Lewy), care sunt în mare parte axonale.
 Agregate proteice modificate- de alfa sinucleina – corpi Lewy
Staging of Lewy pathology according to the Braak model.
Schematic summarizing the progression of Parkinson’s
disease as proposed by Braak and colleagues
Procesul patologic vizează locuri de inducție
specifice:
➢ leziunile apar inițial în nucleul dorsal al
vagului (nIX,X) și nucleul olfactiv anterior.
➢ Procesul bolii în trunchiul cerebral urmează
un curs ascendent cu variații interindividuale
reduse.
➢ Patologia din nucleul olfactiv anterior face
mai puține incursiuni în zonele conexe decât
cea care se dezvoltă în trunchiul cerebral.
➢ Urmează afectarea corticală, începând cu
mezocortexul temporal anteromedial.
➢ De acolo, neocortexul cedează, începând cu
ariile de asociatie senzorială de ordin înalt și
zone prefrontale.
➢ Ariile de asociatie senzorială de ordinul
întâi/zonele premotorii și câmpurile
Visanji et al. Acta Neuropathologica Communications 2013 1:2
senzoriale/motorii
doi:10.1186/2051-5960-1-2 primare urmează.
Patologia sinaptica determinata de agregatele de
α-synucleina in Boala Parkinson’s
 Structurile cerebrale afectate de boala Parkinson

• În BP, sunt distruşi neuronii din substantia nigra pars

compacta determinând scăderea nivelurilor de
dopamină.
• Aproximativ 70-80% dintre neuronii din substantia
nigra sunt în general afectaţi înainte de apariţia
simptomelor motorii ale BP.
• La început, mişcările devin mai lente. Acestea
progresează până când ridigitatea musculară
devine extrem de intensă, adesea însoţită de
tremor.
• Progresia BP este variabilă, de la persoană la
persoană, însă în majoritatea cazurilor devine
extrem de invalidantă.
Transmisia sinaptica interneuronala
Afectare circuitelor direct si indirect in Boala
Parkinson
Clinic in BP apar

➢ Bradikinezie
➢ Rigiditate
➢ Tremor
➢ Debut de obicei asimetric şi responsivă la terapia
dopaminergică
➢ Fără semne sau antecedente sugestive pentru parkinsonism
secundar (ex. boală Wilson, atrofie multisistemică)

• Parkinsonism = sindrom caracterizat prin rigiditate, tremor

şi bradikinezie, în cadrul căruia boală Parkinson reprezintă
principala cauză

Samii A., et al, Lancet, 2004; 363:1783-94

Nutt JG, Wooten GF, N Engl J Med 2005; 353:1021-7
Diagnosticul diferential
• Parkinsonism indus de medicamente (neuroleptice, antidepresive, litiu,
antiemetice, hipotensoare (blocante de calciu), antiaritmice
• Parkinsonismul vascular
• Intoxicatii (MPTP, rotenone altele)
• Parkinsonism posttraumatic (parkinsonismul pugilistic)
• Parkinsonism postinfectios
• Neoplazii
• Hidrocefalie cu presiune normala
• Sd Parkinson plus
• Boala Alzheimer
• Boala Wilson
Sindroame Parkinson plus
Degenerescenta cortico-bazala
(CBD))
Atrofia multisistemica (MSA)
Paralizia supranucleara progresiva
(PSP)
Dementa cu corpi Lewy
Semne clinice Proteina anormala
Nu raspunde la L-dopa, mioclonie, tauopatie
distonie membre, apraxia membre
si oro-faciala, afazie non-fluenta,
afectare corticosenzoriala – alien
hand syndrome
Nu raspunde la L-dopa, evolutie Alfa sinucleinopatie
rapida, stridor, disautonomie, sd
cerebelos, modificari IRM specifice,
Nu raspunde la L-dopa, tulb tauopatie
postural precoce, paralizie de
verticalitate
Nu raspunde la L-dopa, tulb Alfa sinucleinopatie
cognitive precoce, fluctuante,
halucinatii vizuale precoce
Semne MRI in sd Parkinson plus

PSP - Semnul pasarii colibri MSA - Semnul crucii mezencefalic

Proceduri diagnostice

✓ Evaluarea clinică
• Istoricul medical al pacientului (anamneza)
• Examinarea neurologică
• Scale de evaluare (UPDRS): evaluează şi cuantifică severitatea, stadiul bolii

✓ Teste de laborator
✓ Teste genetice
✓ Neurofiziologie
✓ Imagistică neurologică
• CT, RMN
• 18-fluoro-dopa-PET sau Beta-CIT SPECT
• MIBG SPECT
• Ecografie transcraniana

✓ Teste farmacologice Olanow C.W. et al. NEUROLOGY 2009;72 (Suppl 4):S1–S136

Pentru diagnosticul pozitiv al bolii Parkinson , Societatea de Neurologie din România recomandă
criteriile “UK Parkinson's Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria“,
unanim acceptate în prezent pe plan internaţional :

Criterii de confirmare Criterii de susţinere puţin 3, pentru BP definită)

Bradikinezie debut unilateral
şi cel puţin unul dintre: tremor de repaus
evoluţie progresivă
Rigiditate musculară
asimetrie persistentă (mai accetuat pe partea de debut)
Tremor cu frecvenţa de 4-6 Hz
răspuns excelent la L-DOPA
Instabilitate posturală (ne-cauzată de o coree severă indusă de L-DOPA
disfuncţie primară vizuală, vestibulară
cerebeloasă sau proprioceptivă) responsivitate la L-DOPA cel puţin 5 ani
evoluţie clinică >/= 10 ani

Criterii de excludere:
• AVC repetate cu sdr. parkinsonian treptat evolutiv, istoric de TCC repetate, istoric definit de encefalită, crize
oculogire, tratament neuroleptic la debutul simptomelor, remisiune susţinută, simptome strict unilaterale după 3
ani, paralizie supranucleară a privirii, semne cerebeloase, afectare vegetativă severă precoce, demenţa severă
precoce cu tulburări de limbaj, memorie şi de praxie, semn Babinski, CT: tumoră cerebrală / hidrocefalie
comunicantă, răspuns negativ la doze mari de levodopa ( dacă se exclude un sdr. de malabsorbţie ), expunere la
MPTP.

Societatea de Neurologie din România - Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson, 2009
MOTOR (distructie
a 80% neuroni
dopaminergici din
SN

NONMOTOR
Diagnosticul bolii Parkinson

❑ Boala Parkinson idiopatică este un diagnostic clinic, bazat pe prezenţa celor

4 simptome cardinale:
➢ Bradikinezie
➢ Rigiditate (hipertonie plastica – roata dintata, proba Noica)
➢ Tremor de repaus
➢ Instabilitatea posturală – considerată al 4-lea simptom cardial al tabloului
clinic – este non-specifică şi de obicei absentă la debutul bolii, în special la
pacienţii mai tineri.
❑ Simptomele motorii apar atunci când aprox. 80% din neuronii
dopaminergici din substanţa neagră sunt distruşi.
❑ Numeroase simptome nespecifice.
❑ Durata perioadei presimptomatice este necunoscută şi variază de la un
pacient la altul.

Samii A., et al, Lancet, 2004; 363:1783-94.

Olanow C.W. et al. NEUROLOGY 2009;72 (Suppl 4):S1–S136
 Simptome

➢ Simptomele tipice sunt asociate cu funcţia motorie.

– Bradikinezie, rigiditate, tremor, instabilitate posturală.

➢ Simptomele non-motorii (SNM) includ:

– Simptome gastrointestinale, cardiovasculare, urinare şi psihiatrice (depresie, psihoză şi
tulburări cognitive), dar şi tulburări de somn, tulburări senzoriale: olfactive, vizuale şi
durere.

➢ Anumite SNM este posibil să preceadă cu câţiva ani apariţia

simptomelor motorii.
– Depresie, constipaţie, anosmie, tulburări comportamentale de somn REM.
– Sunt acestea recunoscute?

Sursă: (1) Olanow and Prusiner, 2009. (2) Marion, Advances in Neurology, Vol. 86, 2001. (3) Antonini, European Neuro.
Review, 2009. (4) Kurtis, et al. “In-depth look at non-motor symptom scale” 2011.
Cele mai frecvente simptome pre-motorii

• durata medie anterior diagnosticului: 10,6 ani

Durata medie a prezenţei simptomului
înaintea diagnosticului de BP în ani (DS)
Tulburări ale percepţiei culorilor 22,3 (13,6) ani
Constipaţie 16,8 (5,7) ani
Anxietate 13,7 (7,5) ani
Simptome tipice RBD (coşmaruri, 11 (6,2) – 12,6 (7,5) ani
vise vii)
Hiposmie/anosmie 11,2 (11,1) ani
Depresie 10,2 (9,7) ani
Apatie 8,8 (7,1) ani
Sialoree 8,2 (6,4) ani
Hipotensiune ortostatică 8,1 (6,1) ani
RBD = REM-sleep behaviour disorder

Gaenslen et al. Mov Disord 2011;26:653

 Manifestări non-motorii & non-dopaminergice
ale bolii Parkinson
• Simptome neuropsihiatrice
• deteriorare cognitivă, demenţă
• Simptome gastrointestinale
• Hipersalivaţie, scurgerea salivei
• apatie, anxietate, atacuri de panică
• anhedonie, depresie • ageusie
• delirium • disfagie
• halucinaţii, iluzii, • constipaţie
• tulburări ale controlului impulsurilor & sindrom de dereglare dopaminergică • incontinenţă fecală
(induse de terapie)
• Simptome senzoriale
• Tulburări ale mersului, freezing, instabilitate posturală
• durere
• Tulburări ale somnului
• RBD
• tulburări olfactive
• Somnolenţă diurnă • deficite ale discriminării vizuale
• Vise vii • Altele
• Insomnie • fatigabilitate
• RLS & PLM în somn • diplopie
• Simptome autonome • tulburări de vedere
• Hipotensiune ortostatică
• scădere în greutate
• Tulburări urinare (ex. imperiozitate urinară)
• creştere în greutate (posibil indusă de terapie)
• Nicturie
• Disfuncţii sexuale
• Hipersexualitate (de obicei indusă de terapie)
RBD = REM-sleep behaviour disorder - tulburare comportamentală de somn REM
• Transpiraţii profuze
RLS = Restless-legs syndrome – sindromul picioarelor neliniştite
• Seboree PLM = periodic limb movements – mişcări periodice ale membrelor
• Xerostomie ( ochi uscaţi )

Olanow C.W. et al. NEUROLOGY 2009;72 (Suppl 4):S1–S136

Chaudhuri KR et al, Lancet Neurol 2006; 5: 235–45
The spectrum of the multimorbid Parkinson’s disease. GIT, gastrointestinal; NMF, non-
motor fluctuation; DM, diabetes mellitus; SIBO, small intestinal bacterial overgrowth;
ICD, impulse control disorders; DAWS, dopamine agonist withdrawal syndrome
(Todorova A, et al.Pract Neurol 2014)
 Opţiuni terapeutice în boala Parkinson
Opţiuni medicamentoase pentru tratamentul BP
Clase medicamentoase şi agenţi farmacologici pentru tratamentul bolii Parkinson

Clasa de medicamente Denumire generică (DCI) Mecanism de acţiune, observaţii

Dopaminergice Levodopa-carbidopa Levodopa, precursor al dopaminei

Levodopa-benserazidă Carbidopa, benserazida şi entacapona sunt inhibitori ai metabolizării
Levodopa-carbidopa-entacapone levodopa
Agonişti Bromocriptină Agonişti direcţi ai receptorilor de dopamină
dopaminergici Pergolid
Ropinirol
Pramipexol
Cabergolină
Rotigotină
Apomorfină
Lisurid
Inhibitori COMT Entacapone Inhibitori ai metabolizării levodopa; fără eficacitate dacă sunt
Tolcapone administraţi singuri
Inhibitori Selegilină Inhibitori ai metabolizării levodopa; oarecum eficace dacă sunt
MAO-B Rasagilină administraţi singuri
Anticolinergice Clorhidrat de trihexifenidil (benzhexol) Antagonişti ai receptorilor muscarinici; eficacitate redusă dacă sunt
Benztropină administraţi singuri
Clorhidrat de prociclidină
Clorhidrat de orfenandină
Amantadină Mecanisme multiple de acţiune
 Levodopa (L-Dopa)

✓ Levodopa = precursor al dopaminei

✓ Mai mult de 40 ani de utilizare în tratamentul BP (din anii 1960)
✓ ”Gold-standard” în terapia bolii Parkinson, levodopa rămâne cea
mai eficientă medicaţie pentru tratamentul simptomatic al bolii
Parkinson, cu care noile terapii sunt comparate.
✓ L-Dopa îmbunătăţeşte calitatea vieţii şi speranţa de viaţă a
pacienţilor cu BP.

Nutt JG, Wooten GF, N Engl J Med 2005; 353:1021-7

Olanow C.W. et al. NEUROLOGY 2009;72 (Suppl 4):S1–S136
 Farmacocinetica L-dopa

modified from Nutt and Fellman, 1984)

 Levodopa (L-Dopa)

• Trebuie metabolizată în dopamină.

• Necesită adăugarea de inhibitori ai dopa-decarboxilazei (benserazidă, carbidopa), pentru a
limita efectele adverse periferice ale dopaminei (piridoxina este co-factor al reactiei de conversie
a L-dopa in dopamina de care DDC).
• Absorbţia este întârziată sau diminuată de către aminoacizii alimentari mari sau de către agenţii
care încetinesc tranzitul intestinal.
• Timpul de înjumătăţire scurt (60-90 minute) determină stimulare pulsatilă a receptorilor
dopaminergici.
• Competitie cu aminoacizii (proteine) pentru transportul de-a lungul tractului gastrointestinal si
prin bariera hemato-encefalica

Olanow C.W. et al. NEUROLOGY 2009;72 (Suppl 4):S1–S136

 Levodopa (L-Dopa)

➢ Tratamentul cu levodopa asigură beneficii importante la majoritatea pacienţilor cu BP şi se

asociază cu îmbunătăţirea activităţilor vieţii zilnice, independenţei, menţinerea capacităţii lor de
muncă şi de încadrare profesională şi a supravieţuirii.

➢ Totuşi, tratamentul pe termen lung cu levodopa orală este complicat de dezvoltarea efectelor
adverse care includ:
• Fluctuatiile motorii
• Wearing off
• Delayed – on si no-on
• On-off
• Diskineziile (coreoatetoza, distonie): de varf de doza, de sfarsit de doza, bifazice
• complicaţiile neuropsihiatrice.
Olanow C.W. et al. NEUROLOGY 2009;72 (Suppl 4):S1–S136
 Levodopa (L-Dopa)

➢ Reacţiile adverse produse de levodopa sunt dependente de doză şi reversibile.

Cele mai frecvente sunt manifestările gastrointestinale:
✓ greaţă
✓ vărsături
✓ anorexie

➢ Levodopa poate produce de asemenea hipotensiune ortostatică, precum şi

reacţii adverse cardiovasculare mai puţin frecvente ca: palpitaţii, tahicardie,
disritmii şi creşteri ale valorilor tensiunii arteriale.

Societatea de Neurologie din România - Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson, 2009
Agoniştii dopaminergici

➢ Stimuleaza direct receptorii dopaminergici la nivelul striatului

➢ Ergolinici (derivati din secara cornuta) si non-ergolinici

➢ Studiile clinice cu agonişti dopaminergici, în special nonergolinici, arată că iniţierea

tratamentului cu agonişti dopaminergici, în special nonergolinici (pramipexol, ropinirol,
rotigotină) pe lângă efectul potenţial neuroprotector (nedemonstrat clinic, ci numai
experimental şi presupus datorită modificărilor imagistice radioizotopice din unele
studii clinice) permite amânarea cu luni/ani a introducerii levodopa.

➢ Pe parcursul evoluţiei bolii, asocierea agoniştilor dopaminergici cu preparatele de

levodopa ameliorează funcţia motorie şi permite reducerea dozelor de levodopa.

Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson, 2009 - Societatea de Neurologie din România
Agoniştii dopaminergici

➢ Decizia privind alegerea agentului medicamentos este

individuală şi trebuie să ţină seama de vârsta pacientului.
✓ vârsta indicată este sub 65-70 de ani, atât pentru utilizarea agoniştilor
dopaminergici ca terapie de primă intenţie cât şi în utilizarea lor ca terapie
adjuvantă.
✓ la vârstnici, agoniştii dopaminergici pot avea efecte nedorite asupra SNC
(îndeosebi fenomene halucinatorii şi somnolenţă diurnă).

➢ Iniţial, dozele de agonist dopaminergic trebuie să fie mici,

creşterea lor urmând să se facă progresiv. Dacă dozajul iniţial
al agonistului dopaminergic este extrem de agresiv, se pot
declanşa efecte adverse consecutive, intolerabile
➢ Agoniştii dopaminergici de ultimă generaţie, cu eliberare
controlată, au avantajul unei titrări mai rapide.

Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson, 2009 - Societatea de Neurologie din România
Agoniştii dopaminergici

➢ Cele mai frecvente efecte secundare ale agoniştilor dopaminergici sunt cele mediate de
stimularea receptorilor dopaminergici:
✓ greaţă,
✓ vărsături,
✓ hipotensiune ortostatică,
✓ vise strălucitoare, colorate,
✓ psihoză (cu halucinaţii şi iluzii),
✓ tendinţa la adormire bruscă în timpul zilei.
➢ Diskineziile pot să apară şi la tratamentul cu agonişti dopaminergici, dar majoritatea au un
potenţial redus de a induce mişcări coreice şi distonice, în comparaţie cu levodopa. Nu există
dovezi evidente că efectele adverse legate de stimularea dopaminergică diferă între diferiţii
agonişti dopaminergici când sunt utilizaţi în doze echipotente.

Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson, 2009 - Societatea de Neurologie din România
 Anticolinergicele

➢ Agenţii anticolinergici exercită efect mai ales asupra tremorului.

➢ Din acest motiv pot fi utilizaţi la pacienţii tineri cu BP (în general sub 60 de
ani), la care aspectul clinic este dominat de tremor şi funcţiile cognitive sunt
intacte.

➢ Medicamentele anticolinergice influenţează mai puţin rigiditatea, akinezia,

tulburările de mers sau modificările reflexelor posturale.

➢ Dozele zilnice obişnuite de trihexifenidil şi de biperiden sunt de 4-8 mg/zi.

Foarte rar, creşterea acestor doze este benefică.

Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson, 2009 - Societatea de Neurologie din România
 Anticolinergicele
➢ Efectele adverse cele mai importante sunt:
• tulburările de memorie,
• confuzia,
• halucinaţiile,
• sedarea,
• disforia.
➢ Deşi ele apar mai ales la persoanele vârstnice, o serie de studii atestă faptul că şi pacienţii
tineri fără tulburări cognitive evidente pot prezenta disfuncţii neuropsihiatrice în timpul
tratamentului cu medicamente anticolinergice. Din aceste motive, mai ales la pacienţii
vârstnici, la care este recomandabil să se evite pe cât posibil aceste medicamente, înainte
de începerea tratamentului sunt considerate utile evaluarea cognitivă, consemnarea
antecedentelor psihiatrice, determinarea presiunii arteriale în clino- şi ortostatism.
➢ Efectele adverse periferice ale anticolinergicelor sunt: uscăciunea gurii, tulburări de vedere,
constipaţie, greţuri, retenţie urinară, tulburări de deglutiţie, tahicardie, urticarie şi rash-uri
alergice, reacţii de fotosensibilitate, cauzând arsuri şi roşeaţă la expuneri la soare minime.
➢ Agenţii anticolinergici sunt contraindicaţi la pacienţii cu glaucom cu unghi închis.
Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson, 2009 - Societatea de Neurologie din România
 Inhibitori MAO-B

➢ Selegilina are efecte simptomatice antiparkinsoniene demonstrate, dar inferioare levodopei şi agoniştilor
dopaminergici.
• Selegilina este administrată în doză de 10 mg/zi (5 mg de 2 ori pe zi) şi este în general bine tolerată ca monoterapie.

• Pe parcursul evoluţiei bolii, când selegilina este combinată cu levodopa, mai ales la vârstnici, se pot dezvolta efecte
secundare dopaminergice (diskinezie şi tulburări psihice). Pentru a le evita, se indică utilizarea de doze reduse.

➢ Rasagilina este un inhibitor de MAO-B dezvoltat ulterior selegilinei care are efect simptomatic similar
selegilinei (Parkinson Study Group 2002), dar în plus conferă un declin funcţional mai lent, ceea ce
sugerează un efect neuroprotector (Olanow et al., 2009).

Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson, 2009 - Societatea de Neurologie din România
 Inhibitori COMT

➢ Inhibiţia COMT
• împiedică degradarea levodopei după absorbţia intestinală, ameliorând
penetrarea acesteia prin bariera hematoencefalică
• creşte timpul de înjumătăţire a levodopei şi prelungeşte efectul său clinic.
• datorită acestor proprietăţi ale inhibitorilor COMT, administrarea lor concomitentă
cu levodopa determină creşterea concentraţiilor de levodopa dintre doze.

➢ Efectele adverse asociate sunt în primul rând dopaminergice (diskinezie,

diaree, greţuri, vărsături, hipotensiune şi probleme neuropsihiatrice) şi
reflectă creşterea disponibilităţii de levodopa la nivel cerebral şi tind să
apară în primele zile ale tratamentului cu I-COMT, putând fi în general
controlate prin scăderea dozei de levodopa cu aproximativ 15-30%.

Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson, 2009 - Societatea de Neurologie din România
Antagoniştii NMDA
Amantadina

➢ Mecanismele de acţiune ale amantadinei, multă vreme incomplet cunoscute,

constau în:
• creşterea eliberării de dopamină din terminaţiile presinaptice,
efecte anticolinergice (deşi evidenţiate doar in vitro la doze mult
mai mari decât cele terapeutice) şi mai ales efect de antagonizare
a receptorilor pentru glutamat de tip NMDA.

➢ Amantadina - eficace în special în ceea ce priveşte reducerea rigidităţii şi

bradikineziei
➢ Utilizată în tratamentul pacienţilor cu boala Parkinson la debut, pentru a amâna
tratamentul cu levodopa
➢ Este demonstrat astăzi că amantadina este un medicament foarte util în
prevenţia şi tratamentul diskineziilor induse de levodopa.

Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson, 2009 - Societatea de Neurologie din România
 Antagoniştii NMDA
Amantadina

➢ Tratamentul se iniţiază cu doze de 100 mg zilnic timp de o săptămână, urmat de creşterea dozei.

➢ Doza medie la adult este de 100 mg de 2 ori pe zi.

➢ Dozele mai mari nu par să aducă beneficii suplimentare şi cresc posibilitatea efectelor adverse, mai
ales riscul disfuncţiilor cognitive.

➢ Întreruperea tratamentului cu amantadină se face treptat, pentru a evita agravarea simptomelor

parkinsoniene.

➢ Cele mai frecvente efecte adverse sunt:

• greaţă, anorexie, nervozitate, fatigabilitate, depresie, iritabilitate, insomnie, psihoze, anxietate, confuzie,
tulburări de memorie, halucinaţii.

• ele se manifestă mai frecvent la pacienţii vârstnici, dar pot apărea la orice vârstă.

Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson, 2009 - Societatea de Neurologie din România
 Progresia bolii Parkinson
Simptomatologia în timp
Intensificarea simptomatologiei bolii Parkinson în timp

Caracteristici biochimice şi
patologice (% vs normal)
Receptori
DA

Dizabilitate cauzată de
boala Parkinson (%)
DA (corp
striat)

Invaliditate

Ani înainte de Ani după

debutul simptomelor debutul simptomelor

Model teoretic
Progresia bolii Parkinson
“Fereastra” terapeutică în stadiile avansate

Diskinezie
Status ON funcţional
Parkinsonism

Concentraţia levodopa (μg/ml)

Sursă: Nyholm et al. Clin. Neuropharmacol. 2002; 25(2): 89-96. (Adapted).

Care sunt caracteristicile bolii Parkinson avansate?

➢ Intensificarea
complicaţiilor motorii.
– Fluctuaţii (zile “on” şi “off”).
– Pot exista variaţii la interval de
la o zi la alta sau de la o oră la
alta.

➢ Intensificarea simptomelor
non-motorii.
– Şi acestea pot prezenta
fluctuaţii.

Sursă(s): (1) Alves G. et al, Neurology 2005; (2) Chan PL, et all J. Pharma Pharm. 2005, (3)
van Laar 2003. (4) Bayulchem and Lopez 2010.
Manifestările bolii Parkinson avansate

➢ Care sunt semnele progresiei bolii Parkinson şi ale faptului că a venit

momentul să se aibă în vedere alte opţiuni terapeutice pentru un pacient?
• Fluctuaţii motorii.
• Diskinezii.
• Somnolenţă diurnă excesivă.
• Insomnii.
• Sialoree.
• Apatie.
• Probleme de concentrare/cognitive.
• Anxietate.
• Hiperhidroză.
• Tulburări urologice.
 Tratamente necesare o dată cu progresia simptomelor

Stadii precoce Stadii avansate

Simptomele
Medicaţiile Reducerea
Wearing-off Symptoms
Oralorale
medications Debutul devin extrem de
sunt răspunsului
medicationla Dyskinesia starts severely
sufficient diskineziilor imprevizibile
suficiente medicaţie
response unpredictable
(“wearing-off”)

(Primii 1-5 ani) Se poate utiliza Ar putea fi utile Sunt indicate opţiuni
Chiar mai mult timp administrare mai ajustări suplimentare terapeutice
la aproximativ 25% frecventă de L-dopa, ale medicaţiei avansate.
dintre pacienţi. inhibitori MAO-B, administrate oral. Se
inhibitori COMT, agonişti vor avea în vedere
ai dopaminei şi L-dopa la terapii mai avansate.
nevoie.
Progresia și prognosticul bolii

Scăderea dopaminei/povară crescută a simptomelor

Boala Parkinson are
o durată medie de

15 ANI1 VÂRSTA ÎNAINTATĂ

la debutul simptomelor și
rigiditatea inițială pot
Unii pacienți pot prezenta
anticipa un
dizabilitate ușoară după
RITM MAI RAPID AL
20 DE ANI1 PROGRESIEI
simptomelor motorii
și declinul cognitiv mai
Alții pot avea dizabilitate timpuriu sau apariția
severă după demenței3

10 ANI1
Grafic adaptat din referința 2.
1. https://patient.info/doctor/parkinsonism-and-parkinsons-disease.
2. Antonini A, Jenner P. Nat Rev Neurol. 2018;14(12):693-4.
3. http://emedicine.medscape.com/article/1831191-overview.
Terapii asistate de dispozitiv
Infuzie cu apomorfină
Stimulare cerebrală profundă
(APO-go®)

Terapiile asistate de
dispozitiv oferă stimulare
dopaminergică continuă

Infuzie cu gel intestinal

Infuzie cu gel intestinal
levodopa–carbidopa-entacaponă
levodopa–carbidopa (Duodopa®)
(LECIGON®)
Caz tratat cu LCGI
• Pacient T.A. de 67 ani, debutul bolii in 2000 cu tremor de repaus la nevelul membrelor
drepte si rigiditate instalata progresiv
• Patologii asociate: HTAE grad II, Fibrilatie atriala permanenta cu bloc variabil in tratament
cu dabigatran etexilat 150 mgx2/zi, Esofagita grad A, HTP usoara, disfunctie diastolica VS,
radiculopatie S1 stg, sd de constipatie cronica
• Tratament antiparkinsonian anterior: Levodopa/Carbidopa/Entacapone 150mgx4/zi,
Pramipexole 0,7 mgx3/zi, Rasagilina 1mg/zi
• EMG anterior Duodopa: fara polineuropatie, radiculopatie S1 stg probabil prin compresie
discogena
• UPDRS in “off” inainte de Duodopa=92 pct – particularitate hipertonie si episode de
distonie orbicular pleoape cu imposibilitatea deschiderii ochilor
• Stadiul IV Hoehn and Yahr
• No “on”, wearing off de aproximativ 2 ani
• Dozare vitamina B12 inainte de duodopa=185 pg/ml
• Studii : scoala primara
• Apartinatori: sotie si copil
Inainte de Duodopa (17 Nov 2017) la 2 ore de la L-Dopa
 Z2 si Z3 de titrare Duodopa
• Ameliorare semnificativa a simptomatologiei motorii, pacient independent in activitatile
(23 siameliorarea
vietii zilnice, 24 Nov 2017)
distoniei de sfarsit de doza orbicular pleoape
Dupa 3 luni
de Duodopa
Dupa 6 luni
de Duodopa
 Miscari involuntare
Activitate musculara Manifestare Localizare
spontana ce nu
produce miscare
Fibrilatia Contractii fazice ale fb.musc.individuale, Datorita contractiilor
invizibile cu ochiul liber, EMG fb.musc.individuale;
patologice in repaus sau la
EMG
Fasciculatii Contractii scurte, neregulate a grupuri de Datorita contractiilor
fbmusc, vizibile cu ochiul liber unitatilor motorii individuale;
lez cronice ale cel.gg din
cornul anterior al maduvei
Miokimia Valuri de contractie vizibile ce se propaga necunoscuta
de-a lungul diferitelor fb.musc. Sau
grupuri de mm.
Alte miscari
Spasme Contractii musc de frecv si intensitate Spasm hemifacial (PFP)
variabile, la intervale neregulate, uneori Blefarospasm
dureroase Sd extrapiramidale
psihogene
crampe Cotnractii tonice de durata mm si grupuri musculare
musc, fixarea artic in pozitii dureroase
Fenomene Manifestare Localizare
hiperkinetice ce
produc miscare
Mioritmia Spasm ritmic al unui grup musc (frecventa 1-3 SNC
Hz)
Mioclonii Spasm al unuia sau mai multor mm aritmic, Cortex cerebral, cerebel,
rapid, de amplitudine mare fiziologic miocl hipnagogic
Tremor Oscilatii ritmice la o frecv constanta, cu SNC (cerebel, sist.
localizare variabila, de repaus, postural, kinetic extrapiramidal
sau intentional
Coree Contractii musc bruste si rapide, predominant Nc bazali/striatum
distale, aritmice, neregulate, localizare variabila,
deplaseaza articulatiile in poz extreme
Atetoza Miscari ondulatorii distale, mai lente decat Nc bazali
corea
Balismul Contractii bruste ale musculaturii proximale Nc subtalamic
membre, deplasare ampla a mb
Distonia Contractii musc involuntare de durata ce produc Nc bazali
deplasarea segmentelor corpului in posturi
bizare
Ticurile Contractii musc neregulate, rapide, limitate la psihogene
anumite parti ale corpului
Mioclonii
Miscari involuntare
Hemibalism Hemicoree
Miscari involuntare
Miscari involuntare functionale Diskinezii si distonie
Manifestarile extrapiramidale medicamentoase
• Neurolepticele (fenotiazine, butirofenone, tioxantine)
• Antiemeticele (metoclopramidul si proclorperazina)

• Tipuri de manifestari:
• Coree
• Atetoza
• Balism
• Distonie
• Diskinezie
• Mioclonus
• Ticuri
• akatisie
Manifestari acute si subacute
• Primele zile-sapt
• Distono-diskinezie
• In special oculare, faciale, linguale, cervicale – crize oculogire, grimace
• Anxietatea
• Factori favorizanti: starile infectioase, febra, deshidratare
• Proportionalitate intre doza si intensitatea miscarii ninvoluntare
Trat: anticolinergice (trihexifenidil, biperiden, difenhidramina),
intreruperea administrarii medicatiei cauzatoare
Manifestarile cronice – sd parkinsonian
medicamentos
• Sd parkinsonian simetric
• Cauze:
• neurolepticele (clorpromazina, tioridazin, haloperidol)
• Antiemetiele (metoclopramide, proclorperaazina)
• Blocante de canale de calciu (cinarizina, flunarizine)
• Actioneaza prin blocarea receptorilor dopaminergici centrali – scad
activarea caii directe
Manifestarile tardive
• Distono-diskinezii, coreo-ateotza, ticuri – trat de durata cu blocanti
dopaminergici
• Musculatura craniana si cervicala
• Trat:
• Intreruperea medicatiei cauzatoare
• Inlocuirea cu neuroleptice atipice
• Anticolinergice
• Toxina botulinica
Sd neuroleptic malign
• 1% din cazurile tratate cu neuroleptice Tratament:
• Rigiditate severa, tremor si posture distonice Agonisti dopaminergici (bromocriptine)
• Alterarea starii de constienta L-dopa
Miorelaxant (dantrolene)
• Febra inalta
Scaderea temperaturii
• Deshidratare Rehidratare
• Leucocitoza Dializa
• Afectare autonoma cu instabilitate hemodinamica
• Acidoza metabolica severa
Dantrolenul de foloseste si pentru
• Cresterea enzimelor musculare – miocitoliza hipertermia maligna produsa de halotan
• Insuficienta renala prin mioglobinurie sau miorelaxante periferice
Mecanismul fiziopatologic: blocarea receptorilor
dopaminergici centrali si periferici prin medicatie
antigonisti D2 (polimorfismul genelor receptorului D2)
Tremorul
• Cea mai frecventa tulburare a • Tremorul patologic:
controlului motor • Boli generale (tireotoxicoza,
• Miscari involuntare ritmice, oscilante, feocromocitom, encefalopatii
stereotipe ale unui segment al metabolice
corpului • Boli neurologice (BP, leziunile
• Caracterizate prin amplitudine si cerebeloase, neuropatiile, distoniile,
frecventa si conditiile de aparitie: tremorul essential)
• Tremor de repaus
• Tremor intentional
• Tremor postural
Tremorul fiziologic accentuat de frica,
oboseala musculara, emotii, frig,
consum de stimulante
Tremorul esential
Afectiune neurochimica a gg bazali Tratament cu:
Agregare familiala – determinism genetic – tremor Propranolol 60-120 mg/zi
familial,ereditar
Pirimidona 150-250 mg/zi
Nu se insoteste de alte simptome neurologice
Sotalol, valproate de sodiu, topiramate
Prevalenta intre 1-5% in populatia cu varsta peste 60
ani Gabapentinul
Este postural si intentional, uneori poate fi present si Clonazepam
in repaus Stimulare cerebrala profunda nc ventral intermediar
Diferentiat de tremorul parkinsonian prin talamic
accentuarea in timpul mentinerii posturii decat in Medicatia antiparkinsoniana fara beneficiu
repaus
Frecventa 4-8Hz/sec < tremorul fiziologic (7-
12Hz/sec)
Cedeaza la ingestia de alcool
Poate devein invalidant si interfera cu miscarile
voluntare
Tremor esential
 Clasificare dupa distributie:
Focale ( o singura grupa
Distonia musculara)
Segmentare (doua grupe
musculare invecinate)
• O anomalie functionala de mentinere a tonusului muscular Multifocale (doua grupe
normal musculare neinvecinate_
• Miscare lenta si o postura anormala, bizara Generalizate (cel putin trei grupe
musculare)
• Grupele musculare agoniste si antagoniste se activeaza Hemidistoniile – ½ de corp
simultan
• Miscare repetitive, spasmodica sau de torsiune
• Uneori aceasta activare are loc alternativ – tremor distonic
• Episoadele distonice sunt declansate de miscarile voluntare –
crampa scriitorului
• Etiologia:
• Secundare (simptomatice) – lez ale SNC
• Primare (idiopatice) – afectarea semnalizarii dopaminergice la
nivelul gg bazali – anomalii genetice

C. Characteristic athetoid-dystonic deformities of the hand in a patient with tardive

dyskinesia.
Distonia deformanta (dystonia musculorum
deformans)
• Primara si generalizata
• Prototipul distoniei genetice – mutatia genei DYT1 de pe cz9 (torsina
A)
• 50% dintre distoniile cu debut precoce – mutatia DYT1
• Penetranta 50%’
• Debutul la 10-15 ani la MI-trunchi-generalizare
• Posturi patologice, torsiune, scolioza, cifoza, opistotonus care se
agraveaza in partea a doua a zilei si cedeaza uneori in repaus
• Agravata de stress si ameliorate de relaxare si somn
Figure 4-5. Top left Characteristic dystonic deformities
in a young boy with dystonia musculorum deformans. Bottom left Sporadic instance
of severe axial dystonia with onset in adult life. Right Incapacitating postural
deformity in a young man with dystonia. (Photos courtesy of Dr. I.S. Cooper and Dr.
Joseph M. Waltz.
Distoniile craniocervicale focale si majoritatea idiopatice
Blefarospasmul
• Clipit frecvent si inchidere
involuntara a fantelor palpebrale
• Bilateral, grad de asimetrie
• Declansat de stimuli (lumina,
oboseala, emotii)
• Se poate asocial cu distonie pro-
mandibulara (Sd Meige) –
deschiderea fortata a gurii,
protruzia limbii, miscari continue
ale maxilarului, grimace
• Contractii distonice la nivelul
musculaturii laringelui si faringelui
Distoniile cervicale
Distonii focale – posture anormale
ale capului si gatului
Torticolis
Laterocolis
Retrocolis
Anterocolis
Continue sau spasmodice
Produc durere si discomfort
Cedeaza la trucuri senzitive
Figure 6-2. Dystonic movement disorders. A. Young man with severe spasmodic
retrocollis. Note hypertrophy of sternocleidomastoid muscles. B. Meige
syndrome of severe blepharospasm and facial-cervical dystonia. (Photographs
courtesy of Dr. Joseph M. Waltz.)
Hemispasmul si
paraspasmul facial
• Distonie secundara
• tum unghi ponto-cerebelos,
intranevraxiale
• conflice vasculo-nervoase care afecteaza
nc sau traiectul n.facial
• Complicatii tardive ale parezei faciale
periferice
Tratamentul distoniilor - simptomatic
• Pentru distoniile secundare – tratament etiologic
• Injectare de toxina botulinica – blocarea presinaptica a transmiterii colinergice
impiedicand exocitoza veziculelor cu acetilcolina la nivelul placii neuro-musculare
• Tip A (botox, Dysport)
• Tip B (Myobloc)
• Injectarea in doze mici
• Efectul apare la 7-10 zile si dureaza 2-3 luni
• Anticolinergicele (trihexifenidilul Romparkin 2mg)
• Clonazepam Rivotril
• Kinetoterapie
• Tratamentul chirurgical – sectionarea selective a nervilor spinali care inerveaza
grupele musculare afectate