Sunteți pe pagina 1din 61

BOALA PARKINSON

SINDROAME PARKINSONIENE

Anatomia i fiziologia ganglionilor bazali

Fig. nr. 1 - Anatomia ganglionilor bazali

FUNCTIILE NUCLEILOR STRIATI


Ganglioni bazali = structuri anatomice cerebrale interconectate, ce
constituie o unitate funcional (striatul, palidusul, unii nuclei talamici,
locus niger i nucleul subtalamic)

Striatul dorsal cu conexiunile sale particip alturi de cerebel la


reglarea funciei motorii, funcie complex ce necesit pentru
eficientizare o reajustare dinamic pe baza informaiilor primite
instantaneu din mediul nconjurtor.
Acest deziderat este realizat printr-o organizare strict, ierarhizat, a
structurilor cerebrale implicate n elaborarea i desfurarea actului
motor.
Impulsul iniial (ariile corticale premotorie i motorie suplimentar =
nivel I) -> identific obiectivul micrii
stabilete planul temporal i secvenial de desfurare
transmite ctre aria motorie primar (nivel II) -> trimite prin
calea piramidal comenzi ctre neuronii motori periferici (nivel IV).
Nuclei ai trunchiului cerebral (coliculii cvadrigemeni, nucleul ro,
vestibulari, nucleii formaiei reticulate) moduleaz activitatea
neuronilor motori periferici (nivel III).

Primele trei nivele sunt supuse aciunii


reglatoare a cerebelului i corpilor striai.
Dou mari circuite motorii:
circuitul putaminal - implicat n execuia
micrilor automate, semivoluntare
circuitul caudat implicat n programrile
temporo-spaiale ale micrilor iniiate de
cortex, stabilind durata, viteza, orientarea
micrii.

Nucleii striai - alctuii din nucleul caudat i nucleul


lenticular care la rndul su este alctuit din: putamen i
globus palidus.
Nucleul caudat (cap, corp, coad) - orientat sagital cu
concavitatea n jos n raport direct cu talamusul.
Nucleul lenticular = piramida triunghiulara cu baza mare
orientat lateral i vrful medial n raport direct cu
genunchiul capsulei interne. Prin intermediul celor dou
brae ale capsulei interne are raporturi cu capul nucleului
caudat (anterior) i talamusul (posterior).
Nucleul lenticular - dou poriuni: putamen (extern) i
globus palidus (intern).
Din punct de vedere al conexiunilor funcionale nucleul
caudat i putamenul formeaz striatul dorsal.
Globus palidus - poriune extern (pars externa) i una
intern (pars interna).

CORTEX

TALAMUS

Glutamat,
(NMDA)

STRIAT DORSAL
D2
Enkef.
GABA

D1 (D3)

Dinorf ,
Gaba, P

GP ext

GP intern

GABA

Glu

Glu

LOCUS NIGER
P.compacta P. reticul
Glu

NST

NPP

Trunchi
Mduv

Fig. nr. 2 - Circuitele funcionale ale ganglionilor bazali

Striatul primete impulsuri


excitatorii directe de la
scoar i le proiecteaz ctre
nucleii de ieire Gpi i SNr
prin intermediul a dou ci
majore de proiecie: direct i
indirect.
Activarea neuronilor striatali
ai cii directe scade efluxul
inhibitor
fiziologic
al
striatului (tinde s suprime
activitatea Gpi i SNr, nuclei
cu aciune inhibitorie asupra
talamusului) -> dezinhibarea
neuronilor
talamici
+
creterea activitii neuronilor
corticali
cu
facilitarea
micrii.
Activarea ci indirecte crete
activitatea Gpi i SNr (conine
o proiecie inhibitorie GABAergic de la striat la Gpe,
proiecie inhibitorie de la Gpe
la STN, proiecie excitatorie
glutamat-ergic de la STN la
Gpi i SNr) -> creterea
efluxului striatal inhibitor,
ctre neuronii talamo-corticali
i supresia micrii.
Cele dou ci = aciune opus
asupra nucleilor de ieire a
ganglionilor bazali +implicate
simultan
n
controlul
micrilor
voluntare.
Dezechilibrul lor = baza
manifestrilor
hipo
sau
hiperkinetice.

Striatul primete impulsuri excitatorii directe de la scoar i le


proiecteaz ctre nucleii de ieire Gpi i SNr prin intermediul a dou
ci majore de proiecie: direct i indirect.
Activarea neuronilor striatali ai cii directe scade efluxul inhibitor
fiziologic al striatului (tinde s suprime activitatea Gpi i SNr, nuclei cu
aciune inhibitorie asupra talamusului) -> dezinhibarea neuronilor
talamici + creterea activitii neuronilor corticali cu facilitarea
micrii.
Activarea ci indirecte crete activitatea Gpi i SNr (conine o proiecie
inhibitorie GABA-ergic de la striat la Gpe, proiecie inhibitorie de la
Gpe la STN, proiecie excitatorie glutamat-ergic de la STN la Gpi i
SNr) -> creterea efluxului striatal inhibitor, ctre neuronii talamocorticali i supresia micrii.
Cele dou ci = aciune opus asupra nucleilor de ieire a ganglionilor
bazali +nimplicate simultan n controlul micrilor voluntare.
Dezechilibrul lor = baza manifestrilor hipo sau hiperkinetice.

Fiziopatologia bolii Parkinson

Principalul neuromediator implicat n fiziopatologia bolii Parkinson


este dopamina. Eliberarea sa la nivelul striatului faciliteaz transmisia
n calea direct i inhib transmisia n calea indirect, efectul, n
ansamblu, conducnd la scderea efluxului nervos spre talamus i alte
inte. Scderea nivelului acesteia, n mod patologic, antreneaz o
multitudine de disfuncionaliti electrofiziologice a cror expresie
clinic este boala Parkinson. Depleia n dopamin determin scderea
activitii n calea direct (D1) i creterea a activitii neuronilor din
calea indirect (D2), avnd drept rezultat inhibiia globus palidus-pars
externa i dezinhibiia consecutiv a nucleului subtalamic, a globus
palidus-pars interna i a substanei negre-pars reticulata. n final corpii
striai exercit n mod patologic o influien inhibitorie crescut asupra
cortexului motor cu apariia bradikineziei i akineziei.

Bradikinezia

Definit ca o anomalie temporal a micrilor unui pacient,


bradikinezia, termen generic ntlnit n literatura de specialitate i unul
din semnele majore ale bolii Parkinson, nglobeaz dou aspecte
clinico-fiziopatologice: bradikinezia propriu-zis i akinezia.
Bradikinezia se manifest prin ncetinirea, lentoarea, desfurrii
micrilor simple i complexe ale pacienilor, n timp ce ntrzierea,
ezitarea, n nceperea unei micri definete akinezia
apariia bradikineziei se datoreaz: ncetinirii proceselor de programare
a micrii (elaborare i transmitere) sau / i ncetinirii executrii
acestor programe.
o parte din bradikinezie se datoreaz tulburrilor n producerea sau
selectarea comenzilor corespunztoare pentru urmtoarea micare
se datoreaz n principal deficitului funcionrii programelor corticale
motorii complexe, n timp ce deficitul de activare muscular i
subgradrea micrilor datorat unei percepii kinestezice incorecte
reprezint principala cauz, dar nu singura, a bradikineziei.

Tremurul

Micare involuntar ritmic, sincron, a unor grupe musculare, tremurul, ce apare


n cadrul bolii Parkinson, este determinat de o activare alternant a muchilor
agoniti i antagoniti ai membrelor.
apare frecvent n repaus, dar poate avea i un aspect postural sau dinamic.
Declanat de un pacemaker a crui topografie este nc controversat,
amplitudinea sa se afl sub controlul circuitelor cerebeloase, fiind invers
proporional cu contracia muscular sau intensitatea tonusului muscular.
Fiziopatologia tremorului parkinsonian de repaus este nc insuficient cunoscut.
Dac cauza principal a apariiei acestor micri involuntare este cortical,
predominent spinal sau i are originea n ganglionii bazali este nc o problem
controversat.
Depleia dopaminergic produce o cretere a tendinei neuronilor striatali la
cuplare funcional i amplific tendina natural a circuitelor cortico-striatale la a
dezvolta o activitate oscilatorie, producnd sincronizarea i recrutarea altor
circuite, determinnd se pare, n final, tremurul.
Pe lng tremurul de repaus, ce constituie una dintre manifestrile de baz (68100%) ale triadei diagnostice n boala Parkinson, putem ntlni la o serie de
pacieni i un tremur postural mult mai invalidant dect tremorul de repaus, care
contribuie efectiv la agravarea disabilitii motorii.
Tremorul parkinsonian este determinat de sisteme oscilatorii corticale multiple,
care sunt cuplate, opernd cu o frecven similar de 3-5 Hz i a cror activitate se
rsfrnge asupra mecanismelor motorii periferice.

Hipertonia

Definit ca o cretere a tonusului muscular n repaus i n micare, att


n musculatura agonist ct i n cea antagonist, hipertonia din boala
Parkinson este expresia depleiei dopaminergice centrale cu alterarea
paternurilor influxului transmis la nivel periferic.
Mecanismul periferic pare a consta ntr-o dereglare a sistemul
intrafusal static, datorat unei activri susinute a motoneuronilor gama
statici. Este posibil o hiperactivare iniial a motoneuronilor alfa
datorat unor paternuri supramedulare anormale.
Au mai fost incriminate n apariia hipertoniei parkinsoniene o cretere
a amplitudinii reflexelor de ntindere cu laten lung i o reducere a
inhibiiei reciproce a neuronilor ce comand muchii agoniti i
antagoniti pentru o micare dat

Patogenia bolii Parkinson

Se caracterizeaz clasic prin degenerarea corpilor


neuronilor productori de dopamin din substana
neagr-pars compacta, ct i a axonilor acestora,
ce se proiecteaz ctre ganglionii bazali,
concomitent cu apariia intracelular a unor
structuri proteice corpii Lewy. Ipoteze:
expunere excesiv la toxine exogene;
stres oxidativ;
aberaii genetice;
mutaii mitocondriale cu defecte genetice ale
detoxificrii.

Ipoteza factorilor de mediu

Au fost cercetai, prin studii epidemiologice o multitudine


de factori: viaa la ar, apa de fntn, fumatul, poluarea,
factori traumatici, infecioi, endocrinopatii etc, fr a se fi
obinut corelaii statistic semnificative, care s i
incrimineze.
toxine exogene sunt ntr-adevr factori de risc pentru
apariia bolii Parkinson, ele acionnd prin mecanisme
multiple:
generarea de radicali liberi;
alkilarea direct a grupurilor thiol reduse;
inhibarea complexului I al lanului respirator mitocondrial;
inducerea agregrii -synuclein;
activarea microgliei (Nelson K, 2002).

Ipoteza stressului oxidativ

Teoria stresului oxidativ susine ipoteza conform creia ruperea balanei dintre
producerea i distrucia speciilor reactive de oxigen determin, la nivel celular,
un proces selectiv progresiv de stres oxidativ cuplat cu o acumulare excesiv de
fier, care conduce la disfuncia i moartea celulei.
Radicalii liberi sunt structuri chimice instabile, datorit lipsei unui electron i
n ateptarea nlocuirii acestuia, reacioneaz cu moleculele nvecinate (n
special metale) ncercnd capturarea unui electron, pentru a-i asigura
stabilitatea, n cadrul procesului denumit oxidare. n general radicalii liberi
atac cea mai apropiat molecul stabil, iar aceasta, pierznd un electron,
devine la rndul su un nou radical liber, proces ce se poate extinde
exponenial. Reacia cu lipidele membranare este aproape instantanee
producnd peroxidarea lipidelor, injurie cert membranar urmat de moartea
celulei. Oricare molecul poate deveni inta atacului oxidativ: proteine, lipide,
ADN, dar n unele situaii atacul poate fi extrem de selectiv, viznd o anumit
poriune a unei macromolecule (ex. -sinucleina). Substana neagr ntrunete,
din pcate, o serie de caracteristici ce o face deosebit de vulnerabila la atacul
oxidativ :
metabolizarea oxidativ a dopaminei, capabil de a produce radicali liberi;
coninut crescut n fier, element facilitator al oxidrii;
titruri sczute ale glutationului

Ipoteza aberaiilor genetice

aproximativ 15-20 % dintre pacieni cu boal Parkinson


prezint o rud apropiat cu simptome parkinsoniene, dar
mai ales descoperirea unor familii cu agregare a bolii a
focalizat atenia cercettorilor asupra probabilitii unei
transmisii genetice a bolii.
Exist actualmente o serie de argumente tiinifice solide,
care pledeaz pentru implicarea factorilor genetici n
apariia bolii:
existena formelor monogenice ale bolii cu transmitere
autosomal dominant confirmate anatomo patologic;
rezultatele pozitive ale studiilor de asociere alelic;
concordana modificrilor PET la gemeni;
analiza segregrii pedigriurilor cazurilor spitalizate.

Ipoteza disfunciei mitocondriale

Rolul mitocondriei n boala Parkinson a fost intens studiat i controversat


pornind de la implicarea acesteia n energogeneza intracelular, n detoxifiere
i de la supoziia c apoptoza nu ar juca un rol major n degenerarea neuronilor
din substana neagr n aceast boal.
n boala Parkinson, cel puin la o parte din pacieni, disfuncia mitocondrial
pare a juca un rol primar, iar leziunea oxidativ ar putea fi secundar acesteia
Defectul pare a fi localizat la nivelul complexului I, avnd drept consecin
agregarea -synucleinei i moartea celulei prin mecanismele prezentate
anterior. Complexul I este alctuit din 26 de peptide dintre care 7 sunt codate
de ADN mitocondrial, care este n mod particular sensibil la stressul oxidativ
lipsindu-i histonele asociate ADN-ului nuclear
Scderea potenialului energetic intracelular, consecin a disfunciei lanului
respirator conduce la creterea calciului citozolic fenomen accentuat i de
compromiterea mecanismelor ATP-dependente de eliminare a acestuia.
Activarea enzimelor calciu-dependente (proteaze, lipaze, endonucleaze)
conduc la leziuni celulare i n mod secundar la producerea radicalilor liberi.
Capacitatea de aprare antioxidant scade prin reducerea sintezei de glutation.

Diagnostic pozitiv

Sindrom alctuit din triada tremor, rigiditate, akinezie, ce


respect urmtoarele criterii:
de cauz neidentificabil;
rspuns terapeutic la dopaminomimetice;
fr deficite cerebeloase;
semne piramidale limitate la o posibil hiperreflexie i
semn Babinski;
fr semne de afectare a neuronului motor periferic;
oculomotricitatea cu cel mult o limitare a verticalitii n
sus;
disautonomie de mic intensitate, ce nu cauzeaz sincope
repetate.

Boala Parkinson se manifest clinic prin trei semne cardinale: akinezie,

Debutul

rigiditate plastic i tremurtur de repaus.

insidios, n jurul vrstei de 50 ani


apariia unui tremor static, distal, uni sau bilateral
senzaia de nepenire - consecina rigiditii
imobilitatea feei, lentoare a vorbirii,
crampe musculare
stare depresiv.

Treptat se sumeaz n tabloul clinic cele trei semne eseniale:


Tremurtura repaus, 4-6 cicli/sec

debuteaz la extremitetea distal a unui membru superior (imitnd micarea


de numrare a banilor sau de rsucire a unei igri)
se extinde la ntreg membrul superior i membrul inferior homolateral
(aspect de pedalare), n evoluie se bilateralizeaz
la extremitatea cefalic tremurtura poate interesa brbia, mandibula, limba,
excepional capul
dispare n somn
declanat/agravat de oboseal, emoii/executarea unei micri active n alt
segment al corpului

Akinezia - ntrziere n iniierea micrii, alungire a timpului de reacie

motorie
se nsoete de bradikinezie (ncetinirea execuiei micrii, msurat prin
alungirea duratei acesteia)
duce la reducerea tuturor formelor de micare: voluntare, spontane i asociate
bolnavul pare imobil, cu activitate gestual srac, cu dificultate n execuia
micrilor alternative, rapide
Facies inexpresiv, clipit rar, explorarea CV prin micarea ochilor, fr
ntoarcerea capului,
vorbirea lent, monoton, ntrerupt de accese de accelerare a debitului verbal
(tahifemie)
scris lent, micrografic
mersul demareaz cu ntrziere, lent, pai mici, trii, fr a desprinde
picioarele de pe sol
micrile de balans ale braelor n mers reduse/lipsesc
orice obstacol/distragere a ateniei ->akinezii paradoxale (oprirea brusc n
timpul mersului - ngheare pe loc
sub influena unei emoii puternice -> suspendare temporar a akineziei (fuge,
urca scrile = "kinezie paradoxal )
incapabili s rmn mult timp ntr-o anumit poziie = akatisie

Rigiditatea muscular - hipertonie plastic

intereseaz toate grupele musculare, agoniste i antagoniste, predominnd la


rdcina membrelor i pe muchii statici
semnul roii dinate (alternan ritmic de rezisten i relaxare muscular n
cursul ntinderii pasive a muchiului)
semnul Froment (blocarea articulaiei pumnului cnd se cerceteaz hipertonia
prin micri pasive de flexie i extensie a acestuia cu ocazia efecturii unei
micri voluntare pe care o execut bolnavul cu membrul superior
controlateral)
semnul Noica
reflexul de postur exagerat (contracia care apare n muchii flexori fiziologici
supui unei scurtri pasive - flexia pasiv a antebraului, flexia dorsal a
piciorului, evideniaz o contracie susinut a bicepsului, respectiv
gambierului anterior, a cror tendoane se reliefeaz puternic sub tegumente)
modific atitudinea general a bolnavului (aspect sudat, capul i trunchiul
nclinate nainte, membrele superioare n uoar flexie i adducie, genunchii
uor flectai)
atitudinea sudat se pstreaz n decubit, ortostaiune sau mers (semn al
pernei psihice - capul bolnavului nu cade dect lent i dup o perioad de
timp dup ce i se ia perna)

Instabilitatea posturala - staiunea vertical instabil


o uoar mpingere - suficient pentru a-i dezechilibra,
declannd retropulsia
mersul lent, cu corpul anteflectat, n bloc, cu pai mici,
uneori accelerndu-se pn la fug, fr a se putea opri
dect atunci cnd se lovete de un obstacol

Tulburri psihice i cognitive


Depresia - gravitate variabil, poate fi inaugural
Halucinaii - n special vizuale i bufee
confuzionale pot apare n cursul bolii
Anxietatea - se exagereaz n bufee cu ocazia
fluctuiilor performantelor motorii

Tulburrile intelectuale

intereseaz funciile mnezice, funciile vizuo - spaiale i funciile


lobilor frontali
dificultile de evocare mnezic privesc memoria faptelor recente
Tulburrile vizuo-spaiale clasic (proba orientrii liniilor n spaiu, de
orientare a poziiei corpului n spaiu, de schem corporal, de
memorie spaial, etc.) sunt considerate astzi ca limitate, neinteresnd
ansamblul funciilor vizuo-spaiale
disfunciile lobilor frontali - dificiltate n nsuirea unor reguli, a
schimbrii unui program mental, diminuarea capacitii de evocare
lexical, pierderea autonomiei n raport cu mediul
diminuare global a funciilor intelectuale - 15% din cazuri (vrstnici)

Tulburrile vegetative
hipersialoree
hipersecreie sebacee
accese de hipersudoraie
edeme i cianoz ale extremitilor
hipotensiune ortostatic
Tulburri trofice - artroze ale pumnului, rectracii tendinoase (cazurile
vechi)
Tulburri de reflexe
ROT vii
reflex palmomentonier bilateral
reflex nasopalpebral exagerat
reflexul de postur exagerat
Perturbare a oculomotricitii cu limitarea convergenei i a
verticalitii
Tulburrile de sensibilitate obiective lipsesc, deseori dureri musculare,
senzaie de tensiune/crampe musculare

Criteriile de diagnostic ale bolii


Parkinson idiopatice

Boal Parkinson clinic posibil:


prezena unuia dintre simptomele cardinale: rigiditate, tremor,
bradikinezie;
tremorul, de repaus sau postural, trebuie s fie cu debut recent.
Boal Parkinson clinic probabil:
prezena unei combinaii din cel puin 2 semne cardinale: rigiditate,
tremor de repaus, bradikinezie sau instabilitate postural;
sunt suficiente prezena, asimetric, a unui singur simptom.
Boal Parkinson clinic definit:
prezena unei combinaii din cel puin 3 semne cardinale: rigiditate,
tremor de repaus, bradikinezie sau instabilitate postural;
sunt suficiente dou semne, dar cu asimetria unuia dintre ele.

Scala Hoehn i Yahr

Stadiul I
Stadiul II
Stadiul III
ortostaiunii;

Stadiul IV

Stadiul V

- simptomatologie unilateral, cu disfuncie minor.


- simptomatologie bilateral;
- disfuncie motorie minor;
- pstrarea echilibrului.
- afectarea echilibrului n timpul mersului sau
- disabilitate generalizat de intensitate medie;
- activitate cotidian uor restrns.
- simptomatologie sever;
- mers posibil fr ajutor, dar pe distane limitate;
- nu se poate deservi singur n activitile cotidiene.
- stadiul de caexie;
- imobilizat la pat;
- necesit ngrijire permanent.

Diagnostic diferenial

Diagnosticul bolii Parkinson este eminamente clinic,


diagnosticul diferenial are drept scop excluderea altor
afeciuni ce pot sugera tabloul clinic al bolii i
diferenierea de sindroamele parkinsoniene subsumate
altor entiti distincte.

Parkinsonism determinat de cauze identificabile

Virale (ex. encefalita letargic)


Toxice (monoxid de carbon, mangan, etc.)
Medicamente (fenotiazine, reserpin, metoclopramid, etc.)
Vasculare (infarcte multiple)
Tumori ale ganglionilor bazali
Hidrocefalia cu presiune normal
Hemiparkinsonism-hemiatrofie
Metabolice

degenerescena hepato-lenticular
degenerescena hepato-cerebral
boala Hallervoden-Spatz
hipoparatiroidism

Parkinsonism (plus) n alte boli neurodegenerative


Paralizia supranuclear progresiv
Degenerarea cortico-bazal
Afeciuni cu semne cerebeloase, piramidale i disautonomice:
- Atrofia multisistemic:
- Degenerescena striato-nigric
- Sindromul Shy-Drager
- Atrofia olivo-ponto-cerebeloas
- Boala Machado-Joseph
Afeciuni cu demen precoce i predominent:

Demena cu corpi Lewy


Boal Alzheimer cu parkinsonism

Complexul Parkinson-Demen-Scleroz lateral amiotrofic


Complexul Degenerescen palido-ponto-nigral-DemenParkinsonism-Amiotrofie

Tremorul esenial
caracter eredo-familial
bilateral
apare n meninerea unei posturi sau n aciune
transmitere AD
debut precoce (< 40 de ani) sau tardiv (> 60 de ani)
tremorul intereseaz predominent capul i membrele superioare
frecvena tremorului este mai mare (7-11 cicli/secund)
fr rigiditate i akinezie)
mersul nu este niciodat afectat;
vocea este tremurat;
scrisul este tremurat (micrografic n boala Parkinson);
nu rspunde la tratamentul cu L-Dopa.

Tremorul postural
stress, anxietate, oboseal, emoii
medicaie psihotrop: litium, antidepresive triciclice, amfetamine
betaagoniti
acid valproic
cicloserine
ageni dopaminergici
toxice: alcool, arsen, bismut, mercur, brom
cauze endocrine: hipoglicemii, tireotoxicoz, feocromocitom

Tremor psihogenic
caracter complex, modificabil n funcie de
statusul psihic
responsivitate la medicaia placebo i
psihoterapie

Diagnosticul diferenial cu sindroamele parkinsoniene


plus
Paralizia supranuclear progresiv (Steele- Richardson- Olszewski)
simptomatologie extrapiramidal simetric
rigiditate i akinezie predominent proximale
retrocolis;
sindrom pseudobulbar (disfagie, disartrie) precoce, cu evoluie rapid
progresiv;
sindrom Parinaud
tulburri de mers importante, cu cderi frecvente, nc din primul an de
evoluie;
tulburri cognitive precoce:
apatie, demen absena tremorului;
apraxia deschiderii i nchiderii pleoapelor, blefarospasm
IRM: atrofie ponto mezencefalic i periventricular
PET: hipometabolism al glucozei n cortexul frontal i n structurile
nigrostriatale
rspuns parial favorabil la L-Dopa;
evolui rapid cu supravieuire 5-6 ani de la diagnosticare

Atrofia multisistemic
Este o afeciune neurodegenerativ, sporadic, complex, de
etiologie necunoscut
sindrom parkinsonian
sindrom cerebelos
sindrom piramidal
manifestri disautonomice
tremorul n general, absent
semnele clinice simetrice
simptomatologi slab responsiv la L-Dopa /agoniti dopaminergici
evoluie mai rapid dect n boala Parkinson
n atrofia multisistemica sunt ncadrate:

sindromul Shy-Drager;
degenerescena striato-nigral;
atrofia olivo-ponto-cerebeloas.

Hidocefalia cu presiune normal

tulburri de mers, dar cu baz de susinere lrgit,


neregulat, cu dificultate n a ridica piciorul de pe sol
incontinen urinar
demen
absena tremorului
fr rspuns la L-Dopa
CT - hidrocefalia

Degenerescena hepato-lenticular
Afeciune AR, provocat de o perturbare a metabolismului
cuprului (prin deficit de ceruloplasmina), genetic
determinat i exprimat clinic prin manifestri cerebrale i
hepatice, se difereniaz prin:
tremor postural, cu aspect de btaie de aripi
afectare psihic precoce
semne cerebeloase
disfuncie hepatica
prezena inelului Kayser-Fleischer
teste biochimice specifice (ceruloplasmina, cupremia,
cupruria, puncia biopsie hepatic)

Sindromul parkinsonian postencefalic

pandemia de encefalit letargic Von Economo


simptomatologia clinic (care apare dup o perioad de
laten variabil, sptmni-ani):

Ssindrom parkinsonian predominent akineto-hiperton;


manifestri asimetrice;

asociaz crize oculogire, paralizia convergenei i a


micrilor conjugate de verticalitate
tulburri ale vigilenei: insomnie nocturn, somnolen
diurn, accese de narcolepsie
tulburri vegetative importante: sialoree, hipersecreie
sebacee, crize de sudoraie, polipnee;
tulburri diskinetice buco-linguale, ale cefei i trunchiului
tulburri psihice : bradipsihie, agresivitate, episoade
delirante

Sindromul parkinsonian oxicarbonic


dup intoxicaia acut cu CO, imediat/dup interval
liber de 1-3 sptmni (microhemoragii peteiale la
nivelul ganglionilor bazali)
Clinic :

sindrom akineto-hiperton
tremor moderat i atipic
micri involuntare de tip coreic, atetozic
leziuni ale nervilor optic i acustic cu ambliopie - cecitate i
hipoacuzie
semne piramidale
tulburri psihice severe i constante.

Sindromul parkinsonian manganic

determinat de intoxicaiile acute/cronice cu mangan/srurile acestuia.


Dup aproximativ un an de la expunerea la toxic apar:
sindrom akineto-hiperton;
tremor fin, rapid;
distonii;
dizartrie;
rigiditate;
retropulsii;
mers specific: n pas de coco;
tulburri vegetative: hipersudoraie, sialoree;
fenomene piramidale;
nevrite senzitive;
tulburri sexuale;
amiotrofii;
tulburri psihice, sindrom neurastenic.

Sindroame parkinsoniene la neuroleptice


Apar dup utilizarea neurolepticelor (prin blocarea
receptorilor D2 centrali), utilizate pentru
tratamentul unei stri psihotice, administrate ca
antiemetice, antivertiginoase, neuro-sedative.
apare
n
zilele/sptmnile
ce
urmeaz
introducerii
neurolepticului,
cedeaz
dup
ntreruperea drogului, nu este influenat de
medicaia
dopaminergic
ci
doar
de
medicamentaia anticolinergic.

Sindroame parkinsoniene posttraumatice


Determinate de:
traumatisme craniene repetate cu pierderi de
contien (boxeri)
traumatism cranian important
parkinsonismul n cadrul "encefalopatiei cronice a
vechilor boxeuri" (sindrom piramidal, cerebelos,
dizartrie i tulburri intelectuale)

DOPAMIN
MAO

COMT

DOPAC

3Metiltirozina

COMT

MAO
HVA

Tratament
Medicamente antiparkinsoniene activatoare ale transmisiei dopaminergice

L-Dopa - Scderea concetraiei de dopamin (DA) striatal nu poate fi


corectat prin administrarea ei deoarece aceasta nu trece bariera
hematoencefalic.
precursorul DA, L-Dopa strbate aceast barier sub influena unei
decarboxiloze (DC), este transformat n DA, att la periferie ct i la
nivelul creierului, mai ales n striat.
Prezena DC n creier este necesar i trebuie prezervat, n timp ce DC
periferic (pereii stomacului sunt deosebit de bogai n decarboxilaz)
favorizeaz transformarea unei mari cantiti (aprox. 80%) din L-Dopa n
DA care nu trece bariera, responsabil de efecte secundare digestive i
cardio-vasculare.
L-Dopa - convertit n dopamin sub aciunea enzimei aromatic-amino-acid

decarboxilaza
depozitat n veziculele presinaptice, eliberat n fanta sinaptic n momentul
sosirii impulsului nervos
interaciune cu receptorii specifici
dopamina restant redepozitat n vezicule cu ajutorul unor transportori
transmembranari (DAT)/degradat de monoamin oxidaza tip B (MAO-B) i de
catecol-O-metil-transferaza (COMT)

Tratamentul se ncepe cu 100 sau 125 mg pe zi i se crete


progresiv doza, cu cte 100-125 mg/zi la 3-4 zile, pn la o
doz convenabil de 600-800 mg L-Dopa/zi.
Dozele trebuiesc repartizate n trei prize, la sfritul celor
trei mese principale/pn la 6 prize pe zi.
L-Dopa este comercializat sub diferite denumiri n
combinaie
cu
inhibitorii
decarboxilazei:
- combinaia cu benzerazid Madopar 25/100 mg,
i 50/200 mg, forme cu eliberare prelungit (Madopar
HBS);
- combinaia cu carbidopa Sinemet -10/100 mg,
25/100 mg, i 25/250 mg, forme cu eliberare prelungit
(Sinemet CR).
Duodopa

Reacii adverse
digestive (50-80%): anorexie, disconfort gastric, greuri,
vom, poate accentua constipaia. Sunt favorizate de
adminstrarea pe stomacul gol sau cnd se crete prea
repede doza. Se contraindic n ulcer.
cardio-vasculare: hipotensiunea arterial ortostatic. Se
recomand diet bogat n sare, fludrocortizon, etilefrin,
metilfedinat. Rar aritmii prin stimularea receptorilor 1
adrenergici.
neuropsihice: insomnii la tineri, somnolen la vrstnici,
comaruri. Reacii hipomaniacale pasagere pn la
epuizarea dozei, agresivitate sexual. n tratamentul
prelungit pot apare, halucinaii i stri paranoide, ce dispar
n cteva sptmni de la reducerea dozelor.
micri involuntare;
diverse: rar, dureri musculare difuze, pierdere n greutate,
uscciunea gurii, retenie hidrosalin, anemie hemolitic.

Utilizarea cronic a L Dopei pe lng pierderea progresiv


a rezultatelor benefice obinute anterior, d natere la o
serie de complicaii:
diskinezii;
fluctuaii ale performanelor motorii;
tulburri neuropsihiatrice.
Odat cu progresia bolii apar i o serie de noi manifestri,
care nu rspund la terapia cu L-dopa:
cderi;
instabilitate postural;
blocri;
disfuncii autonome;
demen.

Agoniti dopaminergici
Derivai de ergot:

bromcriptina,
cabergoline,
lisurid,
pergolid.

Agoniti non ergot (sintetici):

ropinirol,
pramipexol,
piribedil.

Avantaje
Acioneaz direct pe receptori i nu necesit conversie
metabolic ntr-un alt produs activ, fiind astfel
independeni de neuronii dopaminergici care degenereaz.
Sunt capabili s acioneze pe subseturi de receptori.
Nu sunt n competiie pentru absorbie i transport cu ali
aminoacizi din plasm.
Au o durat de aciune mai mare dect L-Dopa standard,
realiznd o stimulare mai apropiat de cea fiziologic.
Nu genereaz radicali liberi, deci nu induc stres oxidativ,
mecanism implicat n patogenia bolii.
Prezint afiniti diferite pentru subtipurile de receptori
dopaminergici (ex apomorfina stimuleaz intens receptorii
D1, n timp ce pramipexolul stimuleaz intens D3, vezi
Tabel).
Reduc efectele, necesarul i complicaiile tratamentului de
durat cu L-Dopa.
Efecte neuroprotectoare poteniale (n studiu).

Dezavantaje
Aciune antiparkinsonian limitat.
Efecte adverse specifice.
Nu previn n totalitate complicaiile L-Dopei.
Nu au efect pe ntreaga simptomatologie (ex.
tulburri disautonomice, demen, instabilitate
postural).
Nu opresc progresia bolii.
Eficiena lor scade n timp (1-2 ani).
Prezint totui un risc mic de a determina
diskinezii.

Agonist

D1

D2

D3

D4

D5

5-HT1/2

alpha1/2

Bromocriptina

++

++

++

++

Cabergolina

+++

Lisurid

++

Pergolid

+++

++++

++

++

Pramipexole

++

++++

++

Ropinirole

++

++++

Parametrii

Bromocriptin

Lisurid

Pergolid

Pramipexol

Ropinirol

Cabergolin

Doz
zilnic

15-60 mg

1-5 mg

1,5-5 mg

1,5-4,5 mg

3-24 mg

0,5-6 mg

Doz
iniiere

1,25 mg x 3/zi

0,1 mg x 0,05 mg x 0,125 mg x 0,25 mg x 0, 5 mg /zi


3/zi
3/zi
3/zi
3/zi

Tmax(ore)

1,3 3

0,5-1

1-2

1-2

1-2

T (ore)

3-7

68

Inhibitori
de
Catecol-Orto-Metil-Transferaz
(COMT)
nitro-catecoli, cu aciune predominent periferic
(entacapone-Comtan, nitecapone).
compui atipici cu aciune predominent central
(CGP 28014).
cea mai mare parte a L-Dopei este metabolizat prin
COMT (ficat, rinichi, n tubul digestiv i ntr-o
msur nesemnificativ n creier).
Ambii inhibitori blocheaz aciunea COMT la nivel
periferic.

Agoniti dopaminergici
grup de substane, analogi sintetici ai dopaminei care
acioneaz direct pe receptorii dopaminergici.
- Bromocriptina, alcaloid de secar cornut, stimuleaz
receptorii dopaminergici pre i post sinaptici. Poate fi
utilizat ca monoterapie iniial, n doz progresiv de 5
mg pn la 50 mg/zi - nu apar fenomene diskinetice i
on-off dar rezultatele bune se epuizeaz n 1-2 ani. Ca
adjuvant al L-Dopei, n doz de 15-20 mg/zi permite
reducerea dozelor acesteia.

- Piribedil (100-300 mg/zi) poate fi utilizat ca medicament de


prim intenie n special n formele tremorigene. Asociat LDopei, poate controla tremurtura muli ani.
- Apomorfina - injectarea subcutanat a 1 mg de clorhidrat de
apomorfin duce n cteva minute la dispariia aproape n
totalitate a simptomatolgiei, pentru aproximativ 1/2 or. Durata
scurt de aciune, dificultile de administrare (injectabil) i
puternica sa aciune emetic i limiteaz utilizarea doar pentru
controlul fenomenelor de blocaj - (soluia 1% preparatul Apokinon n injecii subcutanate sau pe cale sublingual).

Inhibitori de monoaminoxidoz B
Selegilin - inhibitor specific de monoxidaza de tip
B (MAO-B), enzim care catabolizeaz dopamina
la nivel cerebral (provoac o cretere local a
concentraiei de DA)
- inhibnd monoaminoxidoza, se opune
formrii radicalilor oxidativi liberi, limitnd
procesul
oxidativ
la
nivelul
neuronilor
dopaminergici din substana neagr.
- introdus
n schema terapeutic nc din stadiile iniiale ale
bolii (doze de 10 mg/zi)
Rasagilina

Rotigotine

(Azilect) - un nou agonist


dopaminergic administrat pe cale transdermal
(plasture transdermic) determin reducerea cu 30
% a necesarului de L-Dopa
Monoterapie
Asociere la L-Dopa
Toate stadiile
Efect posibil favorabil pe evolutia bolii

Amantadina
Aciunea benefic a amantadinei n parkinsonism s-ar
datora fie unei stimulri directe a receptorilor
dopaminergici, fie printr-o cretere a sintezei i eliberrii
dopaminei; un efect anticolinergic atribuit amantadinei
este deasemeni n discuie
200-300 mg/zi - efect asupra akineziei i rigiditii
Poate fi utilizat ca monoterapie n formele de debut ale
bolii sau asociat L-dopei n perioadele de declin a
eficacitii acesteia.

Anticolinergicele - primele medicamente utilizate n boala


Parkinson.
aciune favorabil asupra tremurturii, indicate astzi fie n
debutul afeciunii, n asociere cu amantadina, fie ca
adjuvant al L-Dopei n formele tremorigene
Indicaia ca monoterapie = sindroamele parkinsoniene post
neuroleptice
Romparkin 4-8 mg/zi (trihexifenidile)
contraindicate n glaucom, tulburri micionale (n
hipertrofia de prostat) i n formele
cu tulburri
intelectuale i psihice importante

Strategii terapeutice
Boala Parkinson la debut
Boal cronic, cu evoluie ndelungat, cu numeroase
modificri ale tabloului clinic n timp, boala Parkinson este
protipul de maladie n care colaborarea strns dintre
medic i pacient reprezint cheia succesului terapeutic.
iniierea precoce a tratamentului pentru a oferi pacientului
maximum de beneficiu clinic;
ntrzierea nceperii tratamentului pentru a diminua riscul
apariiei complicaiilor motorii i a ntrzia posibila
agravare a bolii datorit stresului oxidativ rezultat din
metabolismul L-Dopei.

Boala Parkinson avansat


Avnd n vedere faptul c toi pacienii analizai au primit
L-Dopa, n doze variabile, rezultatele metaanalizei au
relevat c:

bromocriptina,
pergolidul,
cabergolina,
pramipexolul,
entacapone,
L-Dopa cu eliberare controlat,
sunt eficiente n boala Parkinson avansat ca terapie
adjuvant.
Exist deasemeni evidene clinice care sugereaz, dar
nu n mod suficient, efectul pozitiv al:

apomorfinei,
palidotomiei,
stimulrii cerebrale profunde palidale,
stimulrii cerebrale profunde a nucleului subtalamic.

STIMULAREA CEREBRALA PROFUNDA

Nucleul ventrointermediar al talamusului a constituit


prima int a noii terapii, fiind stimulat cu o
frecven de 100-180 Hz
evaluarea eficacitii stimulrii electrice cu
frecven nalt a neuronilor din nucleul
subtalamic i din globus palidus pars
interna.