Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
SINDROAME PARKINSONIENE
CORTEX
TALAMUS
Glutamat,
(NMDA)
STRIAT DORSAL
D2
Enkef.
GABA
D1 (D3)
Dinorf ,
Gaba, P
GP ext
GP intern
GABA
Glu
Glu
LOCUS NIGER
P.compacta P. reticul
Glu
NST
NPP
Trunchi
Mduv
Bradikinezia
Tremurul
Hipertonia
Teoria stresului oxidativ susine ipoteza conform creia ruperea balanei dintre
producerea i distrucia speciilor reactive de oxigen determin, la nivel celular,
un proces selectiv progresiv de stres oxidativ cuplat cu o acumulare excesiv de
fier, care conduce la disfuncia i moartea celulei.
Radicalii liberi sunt structuri chimice instabile, datorit lipsei unui electron i
n ateptarea nlocuirii acestuia, reacioneaz cu moleculele nvecinate (n
special metale) ncercnd capturarea unui electron, pentru a-i asigura
stabilitatea, n cadrul procesului denumit oxidare. n general radicalii liberi
atac cea mai apropiat molecul stabil, iar aceasta, pierznd un electron,
devine la rndul su un nou radical liber, proces ce se poate extinde
exponenial. Reacia cu lipidele membranare este aproape instantanee
producnd peroxidarea lipidelor, injurie cert membranar urmat de moartea
celulei. Oricare molecul poate deveni inta atacului oxidativ: proteine, lipide,
ADN, dar n unele situaii atacul poate fi extrem de selectiv, viznd o anumit
poriune a unei macromolecule (ex. -sinucleina). Substana neagr ntrunete,
din pcate, o serie de caracteristici ce o face deosebit de vulnerabila la atacul
oxidativ :
metabolizarea oxidativ a dopaminei, capabil de a produce radicali liberi;
coninut crescut n fier, element facilitator al oxidrii;
titruri sczute ale glutationului
Diagnostic pozitiv
Debutul
motorie
se nsoete de bradikinezie (ncetinirea execuiei micrii, msurat prin
alungirea duratei acesteia)
duce la reducerea tuturor formelor de micare: voluntare, spontane i asociate
bolnavul pare imobil, cu activitate gestual srac, cu dificultate n execuia
micrilor alternative, rapide
Facies inexpresiv, clipit rar, explorarea CV prin micarea ochilor, fr
ntoarcerea capului,
vorbirea lent, monoton, ntrerupt de accese de accelerare a debitului verbal
(tahifemie)
scris lent, micrografic
mersul demareaz cu ntrziere, lent, pai mici, trii, fr a desprinde
picioarele de pe sol
micrile de balans ale braelor n mers reduse/lipsesc
orice obstacol/distragere a ateniei ->akinezii paradoxale (oprirea brusc n
timpul mersului - ngheare pe loc
sub influena unei emoii puternice -> suspendare temporar a akineziei (fuge,
urca scrile = "kinezie paradoxal )
incapabili s rmn mult timp ntr-o anumit poziie = akatisie
Tulburrile intelectuale
Tulburrile vegetative
hipersialoree
hipersecreie sebacee
accese de hipersudoraie
edeme i cianoz ale extremitilor
hipotensiune ortostatic
Tulburri trofice - artroze ale pumnului, rectracii tendinoase (cazurile
vechi)
Tulburri de reflexe
ROT vii
reflex palmomentonier bilateral
reflex nasopalpebral exagerat
reflexul de postur exagerat
Perturbare a oculomotricitii cu limitarea convergenei i a
verticalitii
Tulburrile de sensibilitate obiective lipsesc, deseori dureri musculare,
senzaie de tensiune/crampe musculare
Stadiul I
Stadiul II
Stadiul III
ortostaiunii;
Stadiul IV
Stadiul V
Diagnostic diferenial
degenerescena hepato-lenticular
degenerescena hepato-cerebral
boala Hallervoden-Spatz
hipoparatiroidism
Tremorul esenial
caracter eredo-familial
bilateral
apare n meninerea unei posturi sau n aciune
transmitere AD
debut precoce (< 40 de ani) sau tardiv (> 60 de ani)
tremorul intereseaz predominent capul i membrele superioare
frecvena tremorului este mai mare (7-11 cicli/secund)
fr rigiditate i akinezie)
mersul nu este niciodat afectat;
vocea este tremurat;
scrisul este tremurat (micrografic n boala Parkinson);
nu rspunde la tratamentul cu L-Dopa.
Tremorul postural
stress, anxietate, oboseal, emoii
medicaie psihotrop: litium, antidepresive triciclice, amfetamine
betaagoniti
acid valproic
cicloserine
ageni dopaminergici
toxice: alcool, arsen, bismut, mercur, brom
cauze endocrine: hipoglicemii, tireotoxicoz, feocromocitom
Tremor psihogenic
caracter complex, modificabil n funcie de
statusul psihic
responsivitate la medicaia placebo i
psihoterapie
Atrofia multisistemic
Este o afeciune neurodegenerativ, sporadic, complex, de
etiologie necunoscut
sindrom parkinsonian
sindrom cerebelos
sindrom piramidal
manifestri disautonomice
tremorul n general, absent
semnele clinice simetrice
simptomatologi slab responsiv la L-Dopa /agoniti dopaminergici
evoluie mai rapid dect n boala Parkinson
n atrofia multisistemica sunt ncadrate:
sindromul Shy-Drager;
degenerescena striato-nigral;
atrofia olivo-ponto-cerebeloas.
Degenerescena hepato-lenticular
Afeciune AR, provocat de o perturbare a metabolismului
cuprului (prin deficit de ceruloplasmina), genetic
determinat i exprimat clinic prin manifestri cerebrale i
hepatice, se difereniaz prin:
tremor postural, cu aspect de btaie de aripi
afectare psihic precoce
semne cerebeloase
disfuncie hepatica
prezena inelului Kayser-Fleischer
teste biochimice specifice (ceruloplasmina, cupremia,
cupruria, puncia biopsie hepatic)
sindrom akineto-hiperton
tremor moderat i atipic
micri involuntare de tip coreic, atetozic
leziuni ale nervilor optic i acustic cu ambliopie - cecitate i
hipoacuzie
semne piramidale
tulburri psihice severe i constante.
DOPAMIN
MAO
COMT
DOPAC
3Metiltirozina
COMT
MAO
HVA
Tratament
Medicamente antiparkinsoniene activatoare ale transmisiei dopaminergice
decarboxilaza
depozitat n veziculele presinaptice, eliberat n fanta sinaptic n momentul
sosirii impulsului nervos
interaciune cu receptorii specifici
dopamina restant redepozitat n vezicule cu ajutorul unor transportori
transmembranari (DAT)/degradat de monoamin oxidaza tip B (MAO-B) i de
catecol-O-metil-transferaza (COMT)
Reacii adverse
digestive (50-80%): anorexie, disconfort gastric, greuri,
vom, poate accentua constipaia. Sunt favorizate de
adminstrarea pe stomacul gol sau cnd se crete prea
repede doza. Se contraindic n ulcer.
cardio-vasculare: hipotensiunea arterial ortostatic. Se
recomand diet bogat n sare, fludrocortizon, etilefrin,
metilfedinat. Rar aritmii prin stimularea receptorilor 1
adrenergici.
neuropsihice: insomnii la tineri, somnolen la vrstnici,
comaruri. Reacii hipomaniacale pasagere pn la
epuizarea dozei, agresivitate sexual. n tratamentul
prelungit pot apare, halucinaii i stri paranoide, ce dispar
n cteva sptmni de la reducerea dozelor.
micri involuntare;
diverse: rar, dureri musculare difuze, pierdere n greutate,
uscciunea gurii, retenie hidrosalin, anemie hemolitic.
Agoniti dopaminergici
Derivai de ergot:
bromcriptina,
cabergoline,
lisurid,
pergolid.
ropinirol,
pramipexol,
piribedil.
Avantaje
Acioneaz direct pe receptori i nu necesit conversie
metabolic ntr-un alt produs activ, fiind astfel
independeni de neuronii dopaminergici care degenereaz.
Sunt capabili s acioneze pe subseturi de receptori.
Nu sunt n competiie pentru absorbie i transport cu ali
aminoacizi din plasm.
Au o durat de aciune mai mare dect L-Dopa standard,
realiznd o stimulare mai apropiat de cea fiziologic.
Nu genereaz radicali liberi, deci nu induc stres oxidativ,
mecanism implicat n patogenia bolii.
Prezint afiniti diferite pentru subtipurile de receptori
dopaminergici (ex apomorfina stimuleaz intens receptorii
D1, n timp ce pramipexolul stimuleaz intens D3, vezi
Tabel).
Reduc efectele, necesarul i complicaiile tratamentului de
durat cu L-Dopa.
Efecte neuroprotectoare poteniale (n studiu).
Dezavantaje
Aciune antiparkinsonian limitat.
Efecte adverse specifice.
Nu previn n totalitate complicaiile L-Dopei.
Nu au efect pe ntreaga simptomatologie (ex.
tulburri disautonomice, demen, instabilitate
postural).
Nu opresc progresia bolii.
Eficiena lor scade n timp (1-2 ani).
Prezint totui un risc mic de a determina
diskinezii.
Agonist
D1
D2
D3
D4
D5
5-HT1/2
alpha1/2
Bromocriptina
++
++
++
++
Cabergolina
+++
Lisurid
++
Pergolid
+++
++++
++
++
Pramipexole
++
++++
++
Ropinirole
++
++++
Parametrii
Bromocriptin
Lisurid
Pergolid
Pramipexol
Ropinirol
Cabergolin
Doz
zilnic
15-60 mg
1-5 mg
1,5-5 mg
1,5-4,5 mg
3-24 mg
0,5-6 mg
Doz
iniiere
1,25 mg x 3/zi
Tmax(ore)
1,3 3
0,5-1
1-2
1-2
1-2
T (ore)
3-7
68
Inhibitori
de
Catecol-Orto-Metil-Transferaz
(COMT)
nitro-catecoli, cu aciune predominent periferic
(entacapone-Comtan, nitecapone).
compui atipici cu aciune predominent central
(CGP 28014).
cea mai mare parte a L-Dopei este metabolizat prin
COMT (ficat, rinichi, n tubul digestiv i ntr-o
msur nesemnificativ n creier).
Ambii inhibitori blocheaz aciunea COMT la nivel
periferic.
Agoniti dopaminergici
grup de substane, analogi sintetici ai dopaminei care
acioneaz direct pe receptorii dopaminergici.
- Bromocriptina, alcaloid de secar cornut, stimuleaz
receptorii dopaminergici pre i post sinaptici. Poate fi
utilizat ca monoterapie iniial, n doz progresiv de 5
mg pn la 50 mg/zi - nu apar fenomene diskinetice i
on-off dar rezultatele bune se epuizeaz n 1-2 ani. Ca
adjuvant al L-Dopei, n doz de 15-20 mg/zi permite
reducerea dozelor acesteia.
Inhibitori de monoaminoxidoz B
Selegilin - inhibitor specific de monoxidaza de tip
B (MAO-B), enzim care catabolizeaz dopamina
la nivel cerebral (provoac o cretere local a
concentraiei de DA)
- inhibnd monoaminoxidoza, se opune
formrii radicalilor oxidativi liberi, limitnd
procesul
oxidativ
la
nivelul
neuronilor
dopaminergici din substana neagr.
- introdus
n schema terapeutic nc din stadiile iniiale ale
bolii (doze de 10 mg/zi)
Rasagilina
Rotigotine
Amantadina
Aciunea benefic a amantadinei n parkinsonism s-ar
datora fie unei stimulri directe a receptorilor
dopaminergici, fie printr-o cretere a sintezei i eliberrii
dopaminei; un efect anticolinergic atribuit amantadinei
este deasemeni n discuie
200-300 mg/zi - efect asupra akineziei i rigiditii
Poate fi utilizat ca monoterapie n formele de debut ale
bolii sau asociat L-dopei n perioadele de declin a
eficacitii acesteia.
Strategii terapeutice
Boala Parkinson la debut
Boal cronic, cu evoluie ndelungat, cu numeroase
modificri ale tabloului clinic n timp, boala Parkinson este
protipul de maladie n care colaborarea strns dintre
medic i pacient reprezint cheia succesului terapeutic.
iniierea precoce a tratamentului pentru a oferi pacientului
maximum de beneficiu clinic;
ntrzierea nceperii tratamentului pentru a diminua riscul
apariiei complicaiilor motorii i a ntrzia posibila
agravare a bolii datorit stresului oxidativ rezultat din
metabolismul L-Dopei.
bromocriptina,
pergolidul,
cabergolina,
pramipexolul,
entacapone,
L-Dopa cu eliberare controlat,
sunt eficiente n boala Parkinson avansat ca terapie
adjuvant.
Exist deasemeni evidene clinice care sugereaz, dar
nu n mod suficient, efectul pozitiv al:
apomorfinei,
palidotomiei,
stimulrii cerebrale profunde palidale,
stimulrii cerebrale profunde a nucleului subtalamic.