Pharmacologie du système nerveux central

Les Opiacés
 Opiacee vs. opioizi
• Opiacee – compusi inruditi structural cu cei prezenti
in opiu (“suc”) – Papaver somniferum
• Alcaloizi naturali: morfina, codeina, thebaina…
• Opioid – orice agent cu functii si proprietati
farmacologice ale opiaceelor
• Opioizi endogeni – liganzi
naturali ai receptorilor
endogeni
• Narcotice (gr. narkotikos)
 Istoric
• Theophrastus (300 BC)
• Utilizat de doctorii arabi – dizenterie
• 1806 – Friedrich Serturner – morfina cristalina
• Mijlocul sec XIX – utilizare alkaloizi puri – seringa + ac
hipodermic
• SUA – razboi civil – “soldier’s joy” – “soldier’s disease”
• 1874 C.R. Alder Wright – heroina (sintetic) – sedativ, antitusiv
• 1970 – mecanism de actiune – receptori opioizi , ,  -
radioligand, farmacologic, clonare
• 1975 Kostelitz et al. – factor endogen opiaceu-like –
enkephalin
• 1984 Akil et al. – endorfine, dinorfine
 Sistemul opioid endogen
• Agent cu localizare cerebrala care actioneaza
asupra unui receptor opioid
– Enkefaline (- preproenkefalina)
– Endorfine (- POMC)
– Dinorfine (- preprodinorfina)
• Precursorii – clivati de enzime tripsin-like –
perechi a.a dibazici – modificari posttranslationale
• Majoritatea au secventa comuna NH2-terminala:
Tyr-Gly-Gly-Phe-(Met/Leu)
 POMC
• Clivaj proteolitic : ACTH, MSH, -lipotropina
• Distributie anatomica:
– CNS: nucleu arcuat hipotalamus, NTS – proiectii
catre sistem limbic, bulb, maduva
– CNS: lob anterior si intermediar hipofiza – sursa
majora circulanta
– Insule pancreatice
 Proenkefalina
• Multiple copii met-enkefaina, 1 copie leu-enkefalina
• Arii CNS
– legate de procesarea durerii - Laminae I si II maduva,
n.trigeminal, aria periapediuctala
– Modularea comportamentului afectiv – amigdala, hipocampus, l.
coeruleus, cortex frontal
– Control motor – n. caudat, globus pallidus
– SNA – bulb
– Neuroendocrin – eminenta mediana
• Mai ales in interneuroni cu axon scurt
• Celule cromafine adrenomedulare, plexuri nervoase
periferice, gl. exocrine stomac si intestin – surse circulatie
 Prodinorfina
• A, B, neodinorfina – secventa leu-enkefalina
• Neuroni, astrocite

Nociceptina (orfanina)
• Cortex, hipocampus, bulb
Endomorfine
• Structura atipica, selectivitate MOP
 Observatii
• Nu toate celulele care sintetizeaza si stocheaza
un anumit precursor elibereaza aceeasi
mixtura de peptide opioide – procesare
diferentiala in functie de peptidaze
• Procesarea – dependenta de necesitatile
fiziologice
• Plasma – surse periferice, nu neuraxiale
 Receptori opioizi
• , ,  - MOP, DOP, KOP – MOR, DOR, KOR
• GPCR, familia rhodopsina
• Distributie: IHC, hibridizare in situ, PET – creier,
maduva + vascular, cardiac, pulmonar, intestin,
sistem inflamator
• Subtipuri? – Heterodimerizare, splicing
alternativ mRNA
• Selectivitate datorata sitului transmembranar si
domeniilor extracelulare
• Ligand – mesaj (N protonat, inel fenolic,
domeniu hidrofobic) + adresa (specificitate
subtip receptor)
 Cascada intracelulara
• Gi/G0
•  AC
•  Ca++ VOC
•  curent K+ - GIRKs
• PKC, PLC
• Internalizare – beta arestina (MOR, DOR) – in
general dependenta de ligand
 Consecinte functionale ale activarii acute si
cronice a OR
• Desensibilizare (toleranta acuta)
– Minute-ore
– Receptor-specifica
– Dispare cu clearance agonist
– Fosforilare receptor (GRK) – decuplare prot. G
• Toleranta
– Zile – saptamani
– Scaderea eficacitatii aparente ( efect max, shift dreapta curba C-E)
– Surmontabila cu cresterea dozei
– Reversibila cu intreruperea administrarii
– Sistem specific – 0 – mioza, ~ constipatie, analgezie, emeza, sedare, 
euforogenic
– Cros-toleranta (morfina/ fentanyl)
 Consecinte functionale ale activarii acute si
cronice a OR – cont.
• Dependenta
– Adaptare (receptor/ clasa – specifica) la indepartarea
agonistului (abstinenta/antagonist)
– Activare celulara exagerata
– CNS:  AC, aa excitatori, citokine, activare microglie, apoptoza
– Somatomotor, autonomic – agitatie, hiperalgezie, hipertermie,
hipertensiune, diaree, midriaza, h. adenopituitari
– Disforie, anxietate, depresie
– Adictie/ dependent
– Mecanisme dependenta – Receptori/ cai transductie (AC)/
systemic (excitabilitate, PKC – receptori NMDA)
 Analgezia
• La pacienti cu durere – scadere intensitate, disparitie
• Euforie
• Fara pierderea cunostintei (somnolenta)
• La indivizi normali – efect neplacut – somnolenta,
mentatie dificila, apatie
• Efect selectiv – proprioceptie, atingere fina,
temperatura – neafectate
– Doze mici – durerea afectiva
– Doze clinice – perceptie + afectiva
Nociceptia acuta
 Neuropat: Traumatism nervos,
Nociceptiv: Arsura, post-incizie, compresie, chimioterapie, diabet,
leziune piele, inflamatie articulara herpes
 Mecanisme analgezie opioizi
• Supraspinal
– Substanta cenusie
periapeductala
mezencefalica
–  eliberare GABA
– NE, 5-HT – cornul
dorsal medular - 
excitabilitatea
– Icv la om
 Mecanisme analgezie opiozi
• Spinal
–  descarcarea
neuronilor cornului
dorsal evocata de
fibrele aferente
mici (prag mare
A/C)
– Actiune
presinaptica - 
subst P - Ca++
– Actiune
postsinaptica - K+
 Starea afectiva si mecanismele de
recompensa
• Euforie
• Sistem dopaminergic
mesocorticolimbic
 Respiratia
• Depresie respiratorie semnificativa clinic – apare rar la doze
analgezice standard
• Principala cauza de morbiditate secundara terapiei cu opiacee
• Cauza exclusiva de mortalitate in intoxicatii
• Frecventa, VC
• Respiratie aperiodica – 3-4/ min
• Apnee fara respiratie voluntara
• Atentie: astm, BPOC,
• Dispnee in BPOC, ventilatie artificiala
•  excitabilitatii pacemaker bulbar, sensibilitate la CO2,
chemoreceptori carotida-aorta (tardiv – terapie O2?)
• Exacerbare: efectul sedativ, somn, varsta, boli cardiorenale
(densibilizare CO2), BPOC (diminuare stimul hypoxic), eliminarea
durerii
 Efecte neuroendocrine
• Axa hipotalamo-hipofizo-suprarenala
– Hormoni sexuali - cortisol, testosteron, FSH, LH
• Efect hipofiza si hipotalamus (GnRH)
– Prolactina -  - X neuroni dopaminergici n. arcuat
– GH - , datorita inhibitiei Somatostatin
– ADH, oxitocina -  direct sau  (hTA - morfina)
• Mioza – X GABA – parasimpatic (asfixie – midriaza)
• Convulsii si crize epileptice
– Inhibitia interneuronilor inhibitori – nou nascut
• Tusea -  - inhibitia centrului bulbar
– Nelegata de inhibitia c. respiratori
 Alte efecte
• Greata si efect emetic – stimulare directa a
zonei trigger din AP (apomorfina)
– Efect vestibular
– Staza gastrica
• Cardiovascular
– Vasodilatatie, inhibitie baroreflex – hTA posturala
• Eliberare histamina mastocite
– Miocard – angina/ MI -  presarcina, crono-, ino-
 Alte efecte
• Tract GI
– Neuroni enterici interplexali
–  relaxarea sfincter esofagian inferior – reflex (loperamida – periferic
– fara efect)
–  timpul de golire gastrica
–  motilitatea si secretia intestinala
• Contractii fazice non-propulsive
• Creste tonus sfincter anal
• absorbtie apa - Constipatie
–Spasm sfincter Oddi – durerea colica biliara?
• Motor: rigiditate musculara (inhibitie interneuroni GABA)
• Inhibitie reflex mictiune – creste tonus sfincter extern
• Cutanat: vasodilatatie, prurit (histamina)
• Morfina
– Standard Morfina
– Extract opiu
• Derivati
Semisintetici
• Alte clase:
– Morfinani
– Benzomorfani
– Metadone
– Fenilpiperidine
– Propionanilide
 Opioizi - ADME
• Absorbtie
–  GI (supozitor: morfina, hidromorfona)
– Lipofilice – mucoasa nazala, orala, transdermic
– Epidural
– Efect de prim pasaj la admin. orala – morfina =25%
biodisponibilitate
– Conc. analgezice variabile: 16-364 ng/mL
– i.v., s.c. – efect rapid
 Opioizi - ADME
• Distributie, metabolism
– Morfina – 1/3 proteine plasmatice, nu persista in
tesuturi
– Conjugare acid glucuronic - -6, -3
– Morfin-6-glucuronid – actiune analgezica ,
afinitate MOR
• Excretie
– Filtrare glomerulara – 90% prima zi (Morfin-3-
Glucuronid)
 Opioizi - ADME
• Codeina – 60% activa oral fata de parenteral
• Analogi codeina (levorfanol, oxicodona,
metadona) – efect redus de prim pasaj
• Codeina – conversie la morfina CYP2D6 –
polimorfism (10% caucazieni – fara effect)
• Heroina (diacetil morfina) – 6-MAM – morfina
– Herona, 6 MAM – liposolubilitate crescuta
 Precautii
• Nou-nascuti – bariera H-E – morfina-hidrofila
• Boli hepatice – biodisponibilitate crescuta
• Boli renale
• Functia respiratorie – emfizem, cifoscolioza,
obezitate
• Hipovolemie
• Astm - histamina
 Levorfanol
• Seria morfinan
• Afinitate MOR, DOR, KOR
• Actiune farmacologica similara cu morfina –
efect emetic mai scazut
• T1/2 = 12-16 h
 Meperidina, difenoxilat, loperamida
• Fenilpiperidine
• Agonisti MOR
• Efecte CNS si neuroenterice
• Meperidina
– Puternic analgezic
– Uneori excitatie CNS
– Anestezie locala – epidurala
– Administrare toate caile (im – eratic)
– Conc. Plasmatica maxima – 1-2 h
– Constipatia 
• Difenoxilat – aprobat tratament diaree
– Doze mari – efecte opioide tipice – euforie
– Insolubil solutie apoasa – X abuz
• Loperamida (Imodium ®)
– Inhiba motilitatea si secretia GI – efect direct
– Efect central scazut – glicoproteina P endoteliala
(inhibata de chinidina, verapamil)
 Fentanyl
• Sintetic, ~fenilpiperidine
• Sufentanil, remifentanil, alfentanil
• Anestezie
– Timp scurt – efect analgezic maxim
– Efectul dispare rapid dupa bolus
– Minim efect deprimant miocardic
– Reduce necesarul de agenti volatili
– Iv, epidural, intratecal
– ~ 100X mai potent decat morfina (sufentanil ~1000X)
– Washout spinal - sistemic
 Metadona
• Agonist MOR – durata lunga
• L-stereoizomer
• Biodisponibilitate orala, t1/2 lung – acumulare la
administrare repetata (efect deprimant respirator
tardiv)
• Utilizare
– Analgezic
– Tratament sevraj
• EA: sindrom QT lung
 Propoxifen
• Structura ~ metadona
• D-izomer
• Selectivitate relativa MOR
• ½ - 2/3 analgezie ~ codeina oral
• Combinatii cu acetaminofen
• EMA, FDA – eliminare daorita riscurilor >
beneficii
 Tramadol
• Analog sintetic codeina
• Slab agonist MOR
• Efect analgezic – inhibitie reuptake NE, 5-HT
• Eficient pentru durere moderata
• BD 68% doza orala, 100% im
• Efecte nedorite – greata, voma, ameteala,
sedare, cefalee
•  depresie respiratorie, constipatie
 Agonisti/antagonisti si partial agonisti

• Scop: analgezie cu depresie respiratorie si

potential adictiv scazut
• Pentazocina
– MOR antagonist, KOR agonist
– Durere moderata-severa, perioperator, supliment
anestezie
– Creste TA si FC
– Efecte disforice
 Agonisti/antagonisti si partial agonisti
• Nalbufina
– KOR agonist, MOR antagonist
– Depresie respiratorie – efect platou
– Util pentru MI acut – durere, anxietate
• Butorfanol
– KOR agonist, MOR antagonist
– Durere acuta (postop)
• Buprenorfina
– Agonist partial MOR (25-50 X morfina) – incombinatie cu agonist,
devine antagonist
– Analgezic puternic parenteral
– Poate cauza abstinenta la pacienti cu agonist (~saptamani)
 Antagonisti OR
• Tratament supradozaj agonist
• Efecte minore in absenta opioizilor exogeni –
exceptii : soc
• Chimie : substitutie agonist MOR – grup N-metil
cu reziduu mai mare
– Morfina – nalorfina
– Levorfanol – levalorfan
– Oximorfona – naloxona
– Unii agenti non-peptidici – ciprodim, naltrindol
 Antagonisti OR - proprietati
• In absenta agonistilor exogeni
– Dependente de activitatea constitutiva a
sistemului opioid endogen
– 0-~ hiperalgezie
– CV – modest (experimental – revers soc)
– Cresc GnRH, CRH – LH, FSH, ACTH
– Experimental – cred metabolismul bazal, reduc
greutatea - ? obezitate
 Antagonisti OR - proprietati
• In prezenta agonistilor exogeni - acut
– Naloxona (0.4-0.8 mg) – preventie/ reversare
prompta a depresiei respiratorii (1-2 minute)
– X efect sedativ, PA
– X efect disforic pentazocina – doze mari (10-15mg)
– Overshoot – frecventa respiratorie, HTA, tachy –
aritmii ventriculare – eliberare catecolamine
 Antagonisti OR - proprietati
• In prezenta agonistilor exogeni – dependenti
– Sindrom abstinenta ~ 2h
– Overshoot – dependenta acuta
• ADME
– Metabolizare hepatica competa – administrare
parenterala
• Antagonisti periferici (naltrexona) – utilizare
tratament constipatie la utilizatori cronici de
agonisti pentru durere
 Antitusive cu actiune centrala
• Tusea – fara beneficiu fiziologic (ACE-antag)
• Codeina, hidrocodona, dihidrocodeina
• Doze mai mici decat cele analgezice (10-20 mg
codeina)
• Dextrometorfan
– D-izomer metorfan
– Creste pragul excitabilitatii zonei trigger tuse
– Efecte GI < codeina
– Disponibil OTC