Canabinoidele actioneaza:

analgezic,

antiemetic,
stimuleaza apetitul,
influenteaza sistemul imunitar,
psihotrop (inhalare)

 astazi, THC (dronabinol/MARINOL 5 mg/cp.) se

utilizeaza in terapeutica:
- analgezic,

- antiemetic in chemoterapie,
- cresterea poftei de mancare/greutate la
pacientii AIDS sau neoplazici,

- antispastic muscular (/analgezic) in

scleroza multipla,
- scade presiunea intraoculara in glaucom

 cunoasterea receptorilor canabinoidici a permis

identificarea locurilor si modurilor de actiune a
canabinoidelor, precum si a proceselor de transductie a
semnalelor
receptorii canabinoidici CB1 si CB2 au un model de
exprimare (reactie/transmitere) diferit, in functie de
tesuturi in care se gasesc.

CB1 domina in SNC, mai ales in:

- ganglionii bazali,
- hipocamp,

- cerebel,
- neocortex,

dar si in tesuturi periferice:

- tesut adipos,

- ficat,

 CB2 se gasesc in:

- celulele sistemului imunitar,
- trunchiului cerebral,

- hipocamp.
ambele tipuri de receptori CB sunt:
- membranari,
- cuplati cu proteine G,

- intervin, printr-o proteina G inhibitoare intr-o

multitudine de mecanisme de transductie
celulara a semnalelor

Canabinoidele
scad nivelul intracelular
adenilatciclazei,

de

AMP-c, prin inhibarea

pot dirija canalele ionice pentru Ca2+ si K+

pot activa o serie de enzime ale transductiei semnalelor la
nivel celular
in 1992:
- s-a identificat primul ligand endogen pentru receptorii
canabinoidici,
- s-a descoperit mecanismul de control fiziologic a durerii si
a dispozitiei,
- s-a stabilit modul de reglare a metabolismului energetic si
a sistemului imunitar.

RC (receptorii canabinoidici) si liganzii endogeni constituie si

sistemul endocanabinoidic (Sist. EC)

Endocanabinoidele (EC)

anandamida si
2-arahidonilglicerol (2 AG)
sunt derivati ai acidului arahidonic; substante
lipofile, structural diferite de THC si canabinoide

Functiile fiziologice atribuite Sist. EC:

in SNC, influenteaza

- plasticitatea sinaptica -- functiile cognitive si

emotionale,
- coordonarea miscarilor, tinuta corporala,

- perceptia durerii,
- apetitul si metabolismul energetic,
- procese gastrointestinale, cardiovasculare,
- procese inflamatorii

EC
sunt eliberate din membrana postsinaptica in momentul
activarii sinapsei, printr-un impuls nervos,
se leaga pe receptorii CB1din membrana presinaptica,
inhiband eliberarea neurotransmitatori,
sunt inactivate prin preluarea lor la nivelul terminatiilor
nervoase, unde sunt degradate hidrolitic

EC pot
accentua/atenua
intensitatea transmisiei sinaptice in diverse regiuni ale
creierului, in functie de contextul fiziologic, ca rezultata al
tuturor impulsurilor excitatorii si inhibitorii,
dirijand astfel, plasticitatea proceselor sinaptice de
lunga si scurta durata.

La nivelul hipotalamusului , EC:

dezvolta un efect de stimulare a apetitului,

influenteaza mecanismele cerebrale de recompensare
pentru ceea ce mancam (in sensul preferarii alimentelor
grase, cu aport energetic mare),

 in adipozitate exista o hiperactivare a sistemului EC,

raspunsul fiind un consum exagerat de alimente cu aport
energetic mare,
la fumatorii inraiti exista de asemenea o hiperactivitate a
Sist. EC

Astazi:
agonisti selectivi
medicamente
antagonisti selectivi
antagonist selectiv CB1, RIMONABANT, in tratamentul obezitatii
agonisti CB2 utilizati in imunostimulare

Canabinoidele

influenteaza numeroase functii ale sistemului imunitar prin:

- secretia de citokine,
- influentarea migrarii leucocitelor

celulele imunitare au, in principal, receptorii CB2 membranari

keratinocitele au CB1 si sunt implicate in alergiile de contact,
aplicand local

- agonisti canabinoidici sau

- inhibitori ai hidrolazei amidelor acizilor grasi,
implicata in degradraea specifica a anandamidei, se
reduce reactia dermica fata de agentul alergen

la nivelul trunchiului cerebral 4 tipuri de receptori ptr.

morfin: , , ,
receptori = macromolecule membranare, cu
reactivitate specific fa de anumite semnale chimice
prin legarea moleculei semnal de receptor form
inteligibil pentru celula receptoare declanarea reaciei
ptr. morfina natural (levogir), afinitatea fa de receptor
(efectul analgezic) este dat de:
HO

structura terminal de tirozin

C15-C16 n forma scaun

O
N
HO

CH3

 morfina (de semisintez, din Sinomenium acutum)

analgezic mai slab
trans-morfina (sintetic) lipsit de aciune analgezic
(+)

n anii 70, Hughes (Aberdeen), Goldstein (SUA), Terenius

(Suedia), presupun c receptorii morfinanici au fost dezvoltai

pentru liganzi endogeni, morfina mimnd structura acestora
endorfine (naturale)
enkefaline (sintetice)
HO

HO

O
N
OH

O
oximorfon (agonist)

N
OH

CH3

O
naloxona (antagonist)

Efectul stupefiant al morfinei

legare specific pe receptorii trunchiului cerebral i talamus

inhibarea activitii adenilatciclazei

prin urmare, scade conc. intracelular de AMP-c
celula compenseaz lipsa prin suprabiosintez de adenilatciclaz,
ptr. normalizarea nivelului AMP-c
dac ntrerupem administrarea de morfin, celula funcioneaz cu
supraproducie de enzim
crete nivelul AMP-c celular dereglri serioase
sindrom de abstinen dispare abia la administrarea unei noi
doze de morfin

Receptorii celulelor olfactive

mirosul a fost perceput de vietuitoare inainte de a vedea sau auzi,

mirosul ne orienteaza intr-o lume a stimulilor chimici,

mirosul a dechis creierului o fereastra catre lume, pentru:
- a informa ce poate fi folosit ca hrana,
- care este partenerul sexual potrivit,
- a semnala pericolele,
- a motiva comportamentul

 receptorii specifici sunt plasati in membrana mucoasei nazale,

creierul a dezvoltat capacitatea de a:

- analiza stimulii generati de fixarea liganzilor pe receptor,
- identifica cele mai importante molecule dotate cu
aroma/miros,
- le recunoaste,
- le urmari de-a lungul gradientilor lor de concentratie,
- a ajunge la sursa care le-a generat

La vertebratele primitive, portiunea de creier responsabila de

perceptia mirosurilor:

- era cel mai bine dezvoltata,

- ocupa volumul cel mai mare,
- mecanismele neuronale de prelucrare a semnalelor au
servit ca model pentru dezvoltarea celorlalte simturi vederea si auzul,

creierul isi organizeaza perceptiile in jurul sistemului olfactiv

Mirosul poate:

- declansa simpatie sau antipatie,

- influenta dispozitia,
- comportamentul social sau sexual,

- functiona ca mijloc de comunicare chimica

percepem vederea si auzul ca simturi mai importante decat

mirosul,
sunt mai bine investigate,

contribuie la conturarea perceptiei noastre, a ceea ce suntem,

contribuie in conturarea proceselor de perceptie cognitiva,

Mirosul imprima:

- calitatea vietii,
- senzatia de bine,
- emotiile, dragostea,

- perpetuarea biologica,

sistemul olactiv a dezvoltat o linie directa cu sistemul limbic si

hipotalamusul, unde sunt plasate centrele care guverneaza:

- sentimentele, emotiile, instinctele,

- reglarea hormonala,

De acolo informatiile sunt conduse la neurocortex,

devenindu-ne accesibile prin constientizare

Mirosurile, aromele, parfumurile,

- nu actionaza doar asupra subconstientului,

- pot influenta direct o serie de functii organice:
tensiunea,
frecventa cardiaca,
starea pielii,
la nivelul nasului, exista trei planuri suprapuse, acoperite cu mucoasa
nazala;
pe nivelul superior, se afla epiteliul de percepere a mirosului,
constituit din:
- celule olfactive,
- celule de sustinere,
- celule bazale

Celulele olfactive:
- dotate cu cili fini, care penetreaza mucoasa nazala,
- intrand in contact cu mediul inconjurator, adsorbind substantele
dotate cu miros;

- la capatul celalalt, - axonul,

- trece prin pori existenti in osul cranian bulbul olfactor catre care
sunt transmise informatii cu privire la stimulii perceputi de celulele
olfactive
Cum functioneaza celula olfactiva?
- in baza presiunii de vapori, cantitati infime de molecule
specifice emana prin atmosfera,
- sunt inspirate,
- ajung in epiteliul olfactiv, unde sunt transportate, dupa fixare
pe proteine de transport, prin mucusul nazal, da catre cilii celulelor
olfactive.

- in membrana cililor se gasesc receptori (proteine specifice),

- la contact cu molecule dotate cu miros

care prezinta domenii cu conformatie spatiala convenabila si
superpozabila receptorului,

a
-

interactioneaza, prin realizarea, pe langa potrivirea mecanica,

unor legaturi electrochimice slabe

Receptorul olfactiv activat de ligand:

- declanseaza o cascada de semnale biochimice, la capat se
elibereaza AMPc (mesager secund MS),

- MS deschide canalele membranare, prin care din mucoasa

nazala are loc un influx de Na+ si Ca2+ in celula,
- ca urmare, potentialul membranar aflat in repaus, este
modificat,
- incepand de la un anumit prag in sus, aceasta modificare
este transpusa in potential de actiune (PA),
- PA este transmis, de-a lungul axonului, pana la creier

Molecula aromata

Legare de receptor

Transmisibilitate membranara crescuta

(deschiderea canalelor ionice)

cili

Influx ionic

Potential de receptor

Corp celular

Potential de actiune

axon

La nivelul membranei celulei olfactive:

- o molecula volatila (aromata) activeaza o cascada de semnale
biochimice, la capatul careia se elibereaza AMPc,
- mediatorul chimic modifica potentialul de membrana a celulei
olfactive, aflata in repaus,
- acest mecanism de potentare in cascada sta la baza perceptiei
unor concentratii reduse de substanta volatila,

- se apreciaza ca genele pentru receptorii de miros (350),

reprezinta cea mai mare familie de gene ale genomului uman,

- de unde rezulta importanta lor,
- receptorul recunoaste selectiv si specific structura (spatiala)
partiala a unei molecule, pentru care a fost setat
- genele pentru diversii receptori olfactivi se regasesc la
aproape toti cromozomii, dar
- fiecare celula olfactiva activeaza o singura gena, motiv pentru
care sintetizeaza un singur tip de proteina receptor
specificitate deosebita

Cu alte cuvinte:

- avem aproximativ 30 milioane de celule olfactive,

- cu 350 receptori diferiti,

Urmare:
in mucoasa nazala cate 100.000 de celule olfactive pentru
fiecare tip de celule, repartitia lor fiind simetrica pe cele doua fose
nazale
- nu doar la nivelul mucoasei nazale exista receptori,
- la nivelul traiectului gastro-intestinal, unde sunt responsabili de :
buna digestie,
dirijeaza corespunzator secretiile sucurilor gastrointestinale

cu ajutorul metodelor de biologie moleculara si electrofiziologice s-a

putut demonstra ca spermatozopzii umani sunt dotati:
- cu canale activate de AMPc,
- cu repeptori pentru miros,
Inseamna ca spermatozoizii poseda toate strcturile moleculare necesare
pentru recunoastrea unui anumit miros, la fel ca si in cazul celulelor
olfactive din mucoasa nazala
- probabil ovulul emite un feromon (molecula atractant),
- receptorul de pe spermatozoid se regaseste si la nivelul mucoasei
nazale, unde indentifica mirosul de lacramioare,

- probabil au aceeasi secventa moleculara care constituie ligandul

pentru receptorul respectiv

Recunosterea si deosebirea mirosurilor

Mirosurile

date rareori de substante pure,

- amestecuri de numeroase componente (flori,

condimente, parfumuri, alimente)
Cum diferentiem
parfumul trandafirului,
- aroma portocalei,

- mirosul de peste,

-avem 350 tipuri de receptori, fiecare specializat in recunoasterea

unui grup restrans de substante, chimic inrudite;
- toate celulele olfactive care contin acelasi tip de receptor isi
trimit axonii catre un anumit glomerul;
- mirosim vanilina pura sunt activate celulele care au proteina
receptor pentru care aceasta reprezinta ligandul,
- celula vanilinica transmite informatia prin axon, catre
glomerulul vanilinic
In cazul unui miros complex
- vor fi activate celulele olfactive cu receptor pentru toata
componentele din complex,
- vor fi activati mai multi glomeruli din bulbul olfactor,
- percepem mirosul complex,

 fiecare miros activeaza anumiti glomeruli,

daca ne-am obisnuit cu un miros, ne putem dispensa de anumite

informatii si totusi, il recunoastem,
am invatat care este parfumul unui trandafir,

miros de fenil etil-metiletil-carbonatrecunosc mirosul de

trandafir, chiar daca substantei ii lipsesc multe pentru a fi parfum

Receptorii celulelor olfactive

mirosul a fost perceput de vietuitoare inainte de a vedea sau
auzi,

mirosul ne orienteaza intr-o lume a stimulilor chimici,

mirosul a dechis creierului o fereastra catre lume, pentru:

- a-l informa ce poate fi folosit ca hrana,
- care este partenerul sexual potrivit,

- a-i semnala pericolele,

- a-i motiva comportamentul

 receptorii specifici sunt plasati in membrana mucoasei

nazale,
creierul a dezvoltat capacitatea de a:

- analiza stimulii generati de fixarea moleculelor

ligand pe receptor,
- identifica cele mai importante molecule dotate cu
aroma/miros,

- recunoaste compusii,
- identifica gradientul de concentratie,
- a recunoaste sursa generatoare

La vertebratele primitive, portiunea

responsabila de perceptia mirosurilor:

de

creier

- era cel mai bine dezvoltata,

- ocupa volumul cel mai mare,

- mecanismele neuronale de prelucrare a

semnalelor au servit ca model pentru
dezvoltarea celorlalte simturi - vederea si auzul,
La om, percepem vederea si auzul ca simturi mai
importante decat mirosul,
sunt mai bine investigate,
contribuie la conturarea perceptiei noastre, a ceea
ce suntem,
contribuie in conturarea proceselor de perceptie
cognitiva,

Creierul nostru isi organizeaza toate perceptiile

in jurul sistemului olfactiv
Mirosul poate:
- declansa simpatie sau antipatie,
- influenta dispozitia,
- comportamentul social sau sexual,

- functiona ca mijloc de comunicare chimica

imprimand:
- calitatea vietii, senzatia de bine sau discomfortul,
- emotiile, dragostea, perpetuarea biologica,

 sistemul olfactiv a dezvoltat o linie directa cu

sistemul limbic si hipotalamusul, unde sunt plasate
centrele care guverneaza:
- sentimentele, emotiile, instinctele,
- reglarea hormonala,
De acolo informatiile sunt conduse la
neurocortex, devenindu-ne accesibile prin
constientizare

Mirosurile, aromele, parfumurile,

- nu actionaza doar asupra subconstientului,

- pot influenta direct o serie de functii organice:
tensiunea,

frecventa cardiaca,
starea pielii,
la nivelul nasului, exista trei planuri suprapuse, acoperite cu
mucoasa nazala;
pe nivelul superior, se afla epiteliul de percepere a mirosului,
constituit din:
- celule olfactive,
- celule de sustinere,
- celule bazale.

Celulele olfactive:

- sunt dotate cu cili fini, care penetreaza mucoasa nazala,

- intrand in contact cu mediul inconjurator, adsorbind
substantele dotate cu miros;
- la capatul celalalt, - axonul,
- trece prin pori existenti in osul cranian bulbul olfactor
catre care sunt transmise informatii cu privire la stimulii
perceputi de celulele olfactive
Cum functioneaza celula olfactiva?
- in baza presiunii de vapori, cantitati infime de
molecule specifice emana prin atmosfera,

- sunt inspirate,
- ajung in epiteliul olfactiv, unde sunt transportate,
dupa fixare pe proteine de transport, prin mucusul
nazal, de catre cilii celulelor olfactive.

- in membrana
specifice),

cililor

se

gasesc

receptori

(proteine

- la contact cu molecule dotate cu miros

care prezinta domenii cu conformatie spatiala
convenabila si superpozabila receptorului,
interactioneaza cu acesta, prin realizarea, pe
langa potrivirea mecanica, a celor doua componente
(receptor-ligand) si a unor legaturi electrochimice slabe

Receptorul olfactiv activat de ligand:

- declanseaza o cascada de semnale biochimice, la
capatul carora se elibereaza AMPc (mesager secund
MS),

- MS deschide canalele membranare, prin care din

mucoasa nazala are loc un influx de Na+ si Ca2+ in
celula,
- ca urmare, potentialul membranar aflat in repaus,
este modificat,
- incepand de la un anumit prag in sus, aceasta
modificare este transpusa in potential de actiune
(PA),
- PA este transmis, de-a lungul axonului, pana la
creier


Legare de receptor

Transmisibilitate membranara crescuta

(deschiderea canalelor ionice)

Cili

Influx ionic

Potential de receptor

Corp celular

Potential de actiune

Axon

- se apreciaza ca genele pentru receptorii de miros (350),

reprezinta cea mai mare familie de gene ale genomului
uman,
- in mucoasa nazala se gasesc aprox.30 milioane celule
olfactive, fiecare cu intregul echipament de gene,

-fiecare celula olfactiva activeaza o singura gena, motiv

pentru care sintetizeaza un singur tip de proteina
receptor
-mucoasa nazala cate 100.000 de celule olfactive
pentru fiecare tip de gena, repartitia lor fiind simetrica
pe cele doua fose nazale

- receptorul recunoaste selectiv si specific structura

spatiala a unei molecule, pentru care a fost setat
- genele pentru diversii receptori olfactivi se regasesc la
aproape toti cromozomii, dar

- nu doar la nivelul mucoasei nazale exista receptori olfactivi,

- la nivelul traiectului gastro-intestinal, unde sunt responsabili de:
buna digestie,
dirijeaza corespunzator secretiile sucurilor
gastro- intestinale

-toate celulele olfactive care contin acelasi tip de receptor

isi trimit axonii catre un anumit glomerul;
- daca mirosim vanilina pura sunt activate doar celulele
care au proteina receptor pentru care aceasta reprezinta
ligandul,
- celula vanilinica transmite informatia prin axon, catre
glomerulul vanilinic
In cazul unui miros complex

- vor fi activate celulele olfactive cu receptori

pentru toate componentele din complex,
- vor fi activati mai multi glomeruli din bulbul
olfactor,
- percepem mirosul complex,

 fiecare miros activeaza anumiti glomeruli,

cand am mirosit pentru prima oara parfumul unui

trandafir l-am invatat si il vom recunoaste de cate ori ne
vom intalni din nou cu el, deoarece pentru identificarea
lui e suficient ca in creier sa fie activati un numar mai
mic de glomeruli, dar caracteristici;
compusul care da trandafirului parfumul special este
fenil etil-metiletil-carbonatul, dar odata separat din
uleiul volatil de trandafir compusul nu vine cu intregul
buchet al acestui parfum.

 In mod analog, in bulbul olfactiv din creier, fiecare glomerul

este specializat pe perceptia unei anume componente din
spectrul aromelor.
Nu se stie inca, cum este decodificata la nivelul cortexului
olfactiv, informatia transmisa de fiecare aroma in parte si
asamblata la o imagine (potocala, trandafir, lacramioare).
Perceptia parfumului de trandafir activeaza un set de
glomerului caracteristici, in timp ce mirosul unei portocale
determina o alta combinatie glomerulara; partial insa, pot fi
activati unii glomerului in ambele cazuri

De asemeni, nu se stie inca, cum sunt declansate, ca raspuns la

perceptia unui miros anume, o serie de reactii fiziologice cum ar
fi: modificarea frecventei cardiace si respiratorii, sedarea,
anxioliza etc.
Raspunsurile de acest fel nu se datoresc numai perceptiei
olfactive, prin inhalare, moleculele aromate, ajung la nivelul
plamanului unde se resorb fiind vehiculate prin circulatia
sanguina in intreg organismul.
Acumularea moleculelor la nivelul unor tesuturi sau organe este
selectiva, in functie de aceasta putand aparea o anumita actiune
farmacologica
Daca inhalam ulei de musetel, actiunea va fi complexa,
nelimitandu-se doar la trectul respirator

Actiunea in plan organic dar si psihic (cel putin partial

datorat inhalarii) depinde de compozitia chimica a produsului
aromat, fiecare subgrupa mare de componente dezvoltand
anumite proprietati farmacologice.
Acestea depind si de raportul componentelor intre ele,
compusul majoritar fiind responsabil de intensitatea de
actiune
Uleiul de lavanda (Lavandulae aetheroleum) este constituit
in proportie de 40-50% din monoterpenesteri (maj. acetat de
linalil) si monoterpenoli 30-40% (preponderent linalool)
Acetatul de linalil are
in plan psihic o actiune: relaxanta, echilibranta,
anxiolitica, antidepresiva si stimulant revigoranta
in plan organic efectele sunt: antiseptic, antiviral,
antimicotic, febrifug, imunostimulant, cicatrizant,
antiinflamator, spasmolitic, tensioreglator si sedativ.

 Omul distinge ntre 2000 si 4000 de substane odorante

diferite din cele 60.000 de mirosuri identificate n natur.

Pragul olfactiv variaz n funcie de diferii factori:

- de la un individ la altul;
- n raport de vrst (maximum de sensibilitate olfactiv se
ntlnete la 6 ani pentru ca apoi s scad, crescnd nsa
capacitatea discriminativ;
- temperatura (olfacia optim este ntre 37 si 38 C) creterea temperaturii diminu mirosul;
- umiditatea aerului - n aerul uscat concentraia
substanelor odorante este mai mare;
- lumina stimuleaz olfacia;

- puritatea aerului- aerul pur scade pragul olfactiv pna

la 25%;
- medicamentele - unele cresc olfacia, cum sunt stricnina,
cofeina, efedrina, altele, o scad, cum sunt cocaina, eterul;
- gradul de satietate - foamea crete pragul olfactiv, iar
satietatea l micoreaza;
- fumatul scade olfacia;
- sexul - barbaii au o sensibilitate olfactiv mai mica
dect femeile.
Acuitatea olfactiv a femeilor crete foarte mult n timpul
ovulaiei i n cursul sarcinei. nca nu s-a gsit nici o
explicaie a problemei anihilarii unui miros de ctre altul,
contopirii mirosurilor, compensarea acestora, existenei
unui control olfactiv concomitent.